Näin hoidan Seppo Kaakkola Botulismi on hengenvaarallinen ruokamyrkytys, jonka aiheuttaa maaperän Clostridium botulinum -bakteerin tuottama hermomyrkky botuliini eli botulinumtoksiini. Tämä toksiini estää asetyylikoliinin vapautumista perifeerisistä hermopäätteistä. Ruoansulatuskanavan epäspesifisten oireiden jälkeen potilaalla alkaa ilmetä kasvojen lihasten heikkoutta, näön hämärtymistä, kaksoiskuvia, puheen epäselvyyttä ja nielemisvaikeutta. Pahimmillaan myrkytys aiheuttaa täydellisen velttohalvauksen ja hengityslaman. Autonomisen hermoston oireina esiintyy suun kuivumista, ummetusta, virtsaretentiota, hypotensiota ja rytmihäiriötaipumusta. Diagnoosi perustuu anamneesiin, kliiniseen kuvaan, ENMG-tutkimukseen sekä toksiinin tai bakteerin osoittamiseen seerumi-, uloste-, mahanhuuhtelu- ja ruokanäytteistä. Hoidossa on turvattava ennen kaikkea hengityksen riittävyys. Spesifistä antitoksiinia tulisi antaa mahdollisimman varhain. Kuolleisuus botulismiin on nykyään noin 10 %. Toipuminen on yleensä täydellistä, mutta se voi kestää kuukausia. Väärän säilytyksen pilaamasta mädistä neliraajahalvaus. Näin otsikoi Helsingin Sanomat 28. joulukuuta 1999. Kyseessä oli botulismi eli botuliinin aiheuttama hengenvaarallinen ruokamyrkytys kokkolalaismiehellä. Botulismi on ollut Suomessa erittäin harvinainen, sillä edellisen kerran sitä tavattiin v. 1981, mutta esimerkiksi Ruotsissa tapauksia on ollut seitsemän viimeisten kymmenen vuoden aikana ja Norjassa oli vuonna 1997 kahdeksan myrkytystapausta (Kuusi ym. 1999, Therre 1999). Muualla Euroopassa ja Yhdysvalloissa tapauksia on lähes sata vuosittain (Shapiro ym. 1998, Jahkola ja Lindström 1999). Suomessa toimivalla lääkärillä ei ole rutiinia tämän myrkytyksen diagnosoimisessa ja hoitamisessa tapausten harvinaisuuden takia. Botulismin hengenvaarallisuuden vuoksi on kuitenkin aina aihetta valppauteen, jotta myrkytys tulisi selvitettyä mahdollisimman varhain ja hoidettua oikein ja laajempi epidemia saataisiin estetyksi. Botuliini Clostridium botulinum on maaperässä, vesistöjen pohjassa ja niiden eläimistössä yleisesti esiintyvä grampositiivinen itiöllinen sauvabakteeri (Vaara 1997). Myrkytyksen aiheuttaa anaerobisissa olosuhteissa bakteerin itiöiden tuottama hermomyrkky botuliini eli botulinumtoksiini. Se lienee luomakunnan myrkyllisin aine, sillä on arvioitu, että jo muutama nanogramma aiheuttaa ihmiselle myrkytyksen ja että yksi gramma aerosolina levitettynä tappaisi puolitoista miljoonaa ihmistä. Botuliini on rakenteeltaan proteiini, ja siitä tunnetaan seitsemän eri alatyyppiä (A, B, C, D, E, F ja G) (Sotaniemi 1992). Kaikki tyypit estävät irreversiibelisti asetyylikoliinin vapautumista kolinergisista hermopäätteistä, mutta vaikutuskohdassa on eroja eri alatyyppien välillä. Ihmiselle myrkytyksen aiheuttaa yleensä tyyppi A, B tai E. Botuliini salpaa hermon ja poikkijuovaisen lihaksen välisen lii- Duodecim 2001;117:421 5 421
toksen, kolinergiset parasympaattiset rauhasiin, silmiin, sydämeen, keuhkoputkiin, suolistoon ja virtsarakkoon menevät säikeet, autonomisten ganglioiden kolinergiset synapsit sekä sympaattiset hikirauhasiin menevät säikeet. Länsimaissa tavallisimmat myrkytyksen lähteet ovat tyhjiöpakatut tuotteet, kuten kala, lihatuotteet tai vihannekset, mutta myös äyriäiset, mäti, sienet ja jopa peruna. Myös etnisissä kalaruoissa, kuten faseikhissa ja kapchunkassa, voi piillä myrkytyksen vaara (Hyytiä-Trees 1999). Yleensä myrkytyksen aiheuttaneet tuotteet on valmistettu kotioloissa ja niitä on säilytetty huoneenlämmössä, jolloin bakteerin itiöt alkavat tuottaa toksiinia. Myös kaupalliset kalatuotteet muodostavat riskin Suomessakin, sillä tuoreen väitöskirjan mukaan noin 20 %:ssa täällä pyydetyistä kaloista, 8 %:ssa mädistä ja 5 %:ssa tyhjiöpakatuista kaloista tavataan botulinumbakteereita (Hyytiä-Trees 1999). Cl. botulinumin itiöt kestävät kuivuutta ja tuntienkin keittämistä mutta tuhoutuvat puolessa tunnissa 120 C:ssa (painekattila- tai autoklaavikäsittely), eivätkä ne juuri lisäänny kylmässä (alle 3 C) taikka hyvin happamissa (ph alle 4.5) tai suolaisissa (yli 3 %) olosuhteissa. Botuliini sen sijaan tuhoutuu jo 100 C:ssa ja myös hypokloriittiliuoksella. Tautimuodot Tavanomainen botulismi johtuu botuliinia sisältävän pilaantuneen ruoan nauttimisesta (Hatheway 1995, CDC 1998, Cherington 1998). Toksiini imeytyy suolistosta ja leviää verenkierron välityksellä elimistöön. Imeväisiän botulismissa Cl. botulinum valtaa suoliston bakteerikannan ja tuottaa siellä toksiinia. Bakteeri on peräisin esimerkiksi hunajasta, vihanneksista tai hedelmistä. Tämä on tavallisin tautimuoto Yhdysvalloissa. Haavabotulismissa bakteereita pääsee haavaan mullasta tai esimerkiksi likaisesta neulasta. Huumeiden käyttäjät ovat uusi haavabotulismin riskiryhmä. Oireet Taulukko 1. Botulismin oireita. Varhaisoireet pahoinvointi, oksentelu, vatsakivut, yleinen heikotus, ripuli Lihasheikkousoireet kaksoiskuvat, näön hämärtyminen, luomien riippuminen, nielemisvaikeus, puheen epäselvyys, äänen hiljaisuus, kasvoja purentalihasten heikkous tai halvaus, raajojen ja vartalon lihasten heikkous tai halvaus, pallean ja muiden hengityslihasten heikkous, hengenahdistus Autonomisen hermoston oireet suun kuivuminen, ummetus, virtsaretentio, hikoilun ja kyynelerityksen vähentyminen, silmäterien laajentuminen Muut huimaus, puutumistuntemukset (harvoin) Tavanomaisessa muodossa oireet alkavat 12 48 tunnin kuluttua botuliinin pilaaman ruoan nauttimisesta (CDC 1998, Cherington 1998). Joskus oireet voivat alkaa jo kahden tunnin kuluttua tai vasta viikon päästä. Varhaisoireet ovat epäspesifisiä, usein lieviä ja samankaltaisia kuin muissakin ruokamyrkytyksissä (taulukko 1). Varsinaiset botulismin oireet johtuvat myrkyn aiheuttamasta kolinergisesta salpauksesta. Heikkousoireet alkavat yleensä melko symmetrisesti kasvojen ja nielun alueelta ja laskeutuvat alaspäin alaraajoihin saakka. Myrkytyksen voimakkuuden mukaan potilaalle kehittyy yhden tai muutaman päivän aikana luurankolihasten halvaus eikä hän pysty pahimmassa tapauksessa enää liikkumaan itsenäisesti. Nielun ja hengityslihasten halvaantuminen aiheuttaa huomattavat hengitysvaikeudet ja hoitamattomana kuoleman. Lihasheikkouden ohella esiintyy autonomisen hermoston häiriöstä johtuvia oireita. Koska botuliini ei läpäise helposti veri-aivoestettä, myrkytyspotilaan aivojen toiminta säilyy normaalina ellei kehity sekundaarista anoksista vauriota. Potilas on tajuissaan, muistaa tapahtumat ja ymmärtää puheen, mutta hengityksen vaikeutumisen vuoksi hän voi olla levoton tai jopa sekava. Kuume ei kuulu tämän myrkytyksen oireisiin. Imeväisiän botulismin oireita ovat ummetus, huono painonnousu, yleinen heikkous ja vähentynyt aktiivisuus. Haavabotulismissa oireet alkavat hitaammin kuin klassisessa muodossa, noin 4 14 päivän kuluttua haavan synnystä. Tästä muodosta puuttuvat varhaisvaiheen gastrointestinaaliset oireet. 422 S. Kaakkola
Diagnoosi Botulismin diagnoosi perustuu kliiniseen kuvaan, neurologiseen ja neurofysiologiseen tutkimukseen sekä toksiinin tai bakteerin osoittamiseen näytteistä (taulukko 2) (CDC 1998, Cherington 1998, Shapiro ym. 1998). Botulismia tulee ensisijaisesti epäillä, kun kuumeettomalle potilaalle on kehittynyt nopeasti kasvoista raajoihin leviävä velttohalvaus ja autonomisen hermoston oireita ilman selviä keskushermoston muutoksia ja potilas on syönyt mahdollisesti pilaantunutta ruokaa tai hänellä on infektoitunut haava. Neurologisessa tutkimuksessa havaitaan alemman liikehermon vaurion kuva eli heijasteet ovat vaimeat tai poissa, Babinskin merkki on negatiivinen ja tuntoratojen toiminta on normaalia. Lisäksi rauhasten eritys on vähentynyt, silmäterät voivat olla normaalia laajemmat, silmissä saattaa esiintyä nystagmusta, suolen ja virtsarakon toiminta on heikentynyt ja potilaalla voi olla taipumusta hypotensioon sekä rytmihäiriöihin. Diagnoosin vahvistamista varten tulee ottaa näytteet verestä, ulosteesta, mahanhuuhtelunesteestä, haavasta ja epäillystä ruoasta. Näistä kaikista voidaan etsiä toksiinia ja lisäksi uloste-, ruoka- ja haavanäytteistä voidaan eristää Cl. botulinum -bakteeri tai sen DNA:ta. Bakteeria tai toksiinia esiintyy ulostenäytteissä 60 70 %:lla myrkytyspotilaista; seeruminäytteistä löydetään toksiinia vain noin kolmannekselta. Haavabotulismissa ulostenäytteet ovat puhtaat, kun taas imeväisen botulismissa ainoastaan ulostenäytteistä löydetään bakteeria ja toksiinia. Botulisminäytteiden tutkimuksia koordinoi Kansanterveyslaitos. Sinne on syytä ottaa yhteyttä heti, jos epäileekin botulismia, sillä poikkeuksellisesti jo yksi epäily aiheuttaa epidemiahälytyksen. Botuliinin esiintyminen näytteissä osoitetaan edelleen hiiritestillä, Suomessa Helsingin yliopiston eläinlääketieteellisen tiedekunnan elintarvike- ja ympäristöhygienian osastossa. Testi vie aikaa pari päivää ja viljely 5 7 päivää. Elektroneuromyografialla (ENMG) voidaan selvittää hermo-lihasliitoksen häiriötä tarkemmin, ennen kaikkea pyrkiä erottamaan botulismissa tavattava presynaptinen vaurio muista Taulukko 2. Botulismin diagnostiset tutkimukset. Anamneesi ja kliininen neurologinen tutkimus Elektroneuromyografia Näytteet seerumista (150 ml), ulosteesta, mahanhuuhtelunesteestä ja haavasta (yhteys infektiolääkäriin ja Kansanterveyslaitokseen) Näyte pilaantuneesta ruoasta (yhteys terveydensuojeluviranomaiseen) Taulukko 3. Botulismin erotusdiagnoosi. Guillain Barrén polyradikuliitti Myasthenia gravis (myasteeninen kriisi) Eaton Lambertin myasteeninen syndrooma Polio Hypokalsemia Hypermagnesemia Muut myrkytykset (organofosfaatit, antikolinergit, hermo-lihasliitosta salpaavat lääkkeet, eräiden äyriäisten ja sienten hermomyrkyt, häkä) Aivorungon verenkiertohäiriöt Periodinen paralyysi Kurkkumätä Trikinoosi Punkkihalvaus (tick paralysis) vaurioista. Tyypillisin löydös ENMG:ssä on aktiopotentiaalin pienentynyt amplitudi kertastimulaatiossa ja toistostimulaatiossa esiin tuleva potentiaalin kasvu. Löydös on samantapainen kuin Eaton Lambertin myasteenisessa syndroomassa. Kaikki myrkytyksen aiheuttanutta ruokaa nauttineet henkilöt, on syytä ottaa sairaalaan tarkkailuun, vaikka he olisivat oireettomia, ja myös heistä otetaan edellä mainitut näytteet. Erotusdiagnostiikassa (taulukko 3) tulevat kysymykseen ensisijaisesti muut sairaudet tai tekijät, jotka heikentävät ääreishermoston, hermolihasliitoksen tai lihaksiston toimintaa (Bella ja Chad 1998). Tärkein on Guillain Barrén polyradikuliitti. Sen lihasheikkousoireet alkavat yleensä alaraajoista ja nousevat ylöspäin ja potilaalla esiintyy tuntohäiriöitä, toisin kuin botulismissa. Lisäksi se aiheuttaa likvorin proteiinipitoisuuden suurenemista, kun taas botulismis- 423
sa pitoisuus on normaali tai lähes normaali. Myasteenisessa kriisissä ei esiinny autonomisen hermoston oireita ja jänneheijasteet säilyvät normaaleina. Laskimonsisäinen edrofoni poistaa tilapäisesti lihasheikkouden myasteniassa mutta ei yleensä botulismissa. Myasteeninen syndrooma on harvinainen paraneoplastinen ilmiö, jonka oireisto kehittyy tavallisesti botulismia hitaammin. Polio alkaa useimmiten epäsymmetrisesti yhden raajan halvaantumisena ja potilaalla on kuumetta. Hypokalsemiassa ja hypermagnesemiassa laboratoriomääritykset selventävät oikeaa diagnoosia. Hermo-lihasliitosta salpaavien muiden toksiinien ja lääkkeiden aiheuttamaa myrkytystä on vaikea erottaa botulismista. Näissä tapauksissa hyvä anamneesi voi johtaa oikeaan diagnoosiin. Aivorungon verenkiertohäiriöissä neurologinen tutkimus osoittaa keskushermoston vaurioon viittaavia löydöksiä ja kuvantamistutkimukset auttavat niiden diagnoosissa. Hoito Koska botulismi on hengenvaarallinen, potilas kuuluu aina sairaalahoitoon ja aluksi tehohoitoon (CDC 1998, Cherington 1998, Shapiro ym. 1998). Tärkeintä hoidossa on riittävän hengityksen takaaminen sekä sydämen ja verenkierron toimintojen varmistaminen. Vitaalikapasiteettia on seurattava alusta alkaen, ja useimmiten potilas on kytkettävä respiraattoriin, ainakin jos vitaalikapasiteetti pienenee yhteen litraan. Respiraattorihoitoa tarvitaan tavallisesti 2 8 viikkoa. Varhaisvaiheessa voidaan yrittää poistaa toksiinia mahanhuuhtelulla ja suoliston tyhjennyksellä (ellei ileusta). Suoliston ja virtsarakon lamautumisen vuoksi nenä-mahaletku ja virtsakatetri ovat tarpeen ja potilasta on ravittava aluksi suonensisäisesti ja neste- ja suolatasapainosta on huolehdittava. Autonomisen labiiliuden vuoksi myös sydämen rytmin ja verenpaineen seuranta on tarpeen. Haavabotulismia epäiltäessä on suoritettava haavan tai paiseen revisio. Botuliinin antitoksiinin antaminen on botulismin ainoa spesifinen farmakologinen hoito (CDC 1998, Cherington 1998). Ainetta on saatavissa Kansanterveyslaitoksesta. Se sisältää hevosen seerumia, jossa on vasta-aineita tyyppejä A, B ja E kohtaan. Sitä annetaan yksi lääkepullollinen laskimoon mahdollisimman varhaisessa myrkytyksen vaiheessa jo ennen laboratoriotutkimusten vastauksia, mikäli diagnoosi vaikuttaa kliinisesti varmalta. Ei ole tarkkaa tietoa siitä, kuinka pitkän ajan kuluttua oireiden alusta antitoksiinia kannattaa vielä antaa, mutta ainakaan tilanteissa, joissa oireet eivät etene, sitä ei suositella enää annettavaksi. Antitoksiinin käyttöön liittyy nimittäin anafylaktisen sokin ja viivästyneiden allergisten reaktioiden riski. Tämän vuoksi potilaalle pitäisi ensin tehdä ihotesti hevosenseerumiherkkyyden selvittämiseksi. Tämä tehdään antamalla laimennettua antitoksiinia (1:10) 0.1 ml käsivarren ihon sisään. Mikäli potilaalle ei kehity noin 20 minuutin kuluessa yli 0.5 cm:n läpimittaista ihoreaktiota tai allergisia yleisoireita, hänelle voidaan antaa antitoksiinia. Imeväisiän botulismissa ei antitoksiinia suositella annettavaksi. Penisilliinin hyödystä ei ole selvää näyttöä. On huomattava, että potilaan eritteet sisältävät alkuvaiheessa toksiinia, ja niitä on käsiteltävä asianmukaisesti suojautuen ja inaktivoitava eritteiden myrkky esimerkiksi hypokloriitilla. Ennuste Parantuneen respiraattorihoidon myötä botulismin aiheuttama kuolleisuus on vähentynyt noin 10 %:iin. Kuolinsyynä on tavallisimmin hengityshalvaus tai sekundaarinen infektio. Botulismista toipuminen on hidasta, viikkoja tai kuukausia kestävää, mutta yleensä täydellistä. Botuliinihan ei tuhoa lopullisesti kolinergisia hermopäätteitä, vaan ne pystyvät kasvamaan vähitellen uudelleen (»versominen») ja syntetisoimaan asetyylikoliinia. Kuitenkin osalle potilaista voi jäädä vuosiksi lihasheikkoutta ja hengenahdistusta. Myrkytys ei aiheuta pysyvää immuniteettia. Botuliini lääkkeenä Niin kummalliselta kuin se kuulostaakin, botuliinia voidaan käyttää turvallisesti lääkkeenä 424 S. Kaakkola
(Sotaniemi 1992). Suomessa on käytössä A-tyypin toksiini, jota annetaan lihaksensisäisesti esimerkiksi dystonioiden hoitoon. Hoidossa käytettävät annokset ovat niin pieniä, etteivät ne aiheuta yleistynyttä lihasheikkoutta. Botulismin vaara kasvaa todelliseksi, jos valmistajan suosittama suurin kerta-annos ylitetään 10 20-kertaisesti. Kirjallisuutta Bella I, Chad DA. Neuromuscular disorders and acute respiratory failure. Neurol Clin N Am 1998;16:391 417. CDC. Botulism in the United States, 1899 1996. Handbook for epidemiologists, clinicians, and laboratory workers. Centers for Disease Control and Prevention, 1998, USA, http://www.cdc.gov/ ncidod/dbmd/diseaseinfo/botulism.pdf. Cherington M. Clinical spectrum of botulism. Muscle Nerve 1998;21:701 10. Hatheway CL. Botulism: the present status of the disease. Curr Top Microbiol Immunol 1995;195:55 75. Hyytiä-Trees E. Prevalance, molecular epidemiology and growth of Clostridium botulinum type E in fish and fishery products. Väitöskirja, Helsingin yliopisto, 1999. Jahkola M, Lindström M. Botulismi EU-maissa. Kansanterveyslehti 1999; 6:7 8. Kuusi M, Hasseltvedt V, Aavitsland P. Botulism in Norway. Eurosurveillance 1999;4:11 12. Shapiro R, Hatheway C, Swerdlow DL. Botulism in the United States: a clinical and epidemiologic review. Ann Intern Med 1998;129: 221 8. Sotaniemi K. Botulinumtoksiinin käyttö neurologiassa. Duodecim 1992; 108:467 72. Therre H. Botulism in the European Union. Eurosurveillance 1999;4:2 7. Vaara M. Grampositiivisia itiöllisiä sauvoja: basillukset ja klostridit. Kirjassa: Tiilikainen AS, Vaara M, Vaheri A, toim. Lääketieteellinen mikrobiologia. Helsinki: Kustannus Oy Duodecim, 1997, s. 429 37. SEPPO KAAKKOLA, dosentti, erikoislääkäri seppo.kaakkola@helsinki.fi HYKS:n neurologian klinikka PL 300, 00029 HUS Mitä opin 1. Epäilet, että ruokasi sisältää botuliinia. Keität ruokaa kymmenen minuuttia niin, että se kiehuu. Voitko sen 1. jälkeen syödä sen turvallisesti? a) Kyllä b) Ei 2. Botuliini estää a) asetyylikoliinin b) noradrenaliinin c) dopamiinin vapautumisen hermopäätteestä 3. Botulismin oireisiin ei kuulu a) lihasvelttous b) kaksoiskuvat c) epileptiset kohtaukset d) ummetus 4. Potilas tulee terveyskeskukseen vastaanotollesi ja kertoo, että hän söi savustamaansa kalaa, joka oli savus- 1. tuksen jälkeen seissyt huoneenlämmössä vajaat pari vuorokautta. Hänellä on ollut vähän vatsavaivoja, ja nyt 1. näköä tuntuu hämärtävän, suu tuntuu kuivalta ja puhekin kankeammalta. Mitä teet? a) Lähetät potilaan heti keskussairaalaan b) Jätät potilaan seurantaan terveyskeskukseen c) Päästät potilaan kotiin, mutta pyydät ottamaan yhteyttä, jos oireet pahentuvat 5. Botulismi a) on hoidosta huolimatta lähes aina tappava b) on nykyhoitojen ansiosta melko harvoin tappava c) aiheuttaa nykyhoidollakin 50 %:n kuolleisuuden Oikeat vastaukset sivulla 441 425