Kohdunkaulasyöpä: seulonta ja esiasteet Dos. Pekka Nieminen Osastonylilääkäri Naistentaudit ja synnytykset HYKS
Kuolleisuus kohdunkaulan syöpään Euroopassa
Nordic countries 80% reduction
Cervical cancer incidence trends by age in Finland seulonta alkoi Pap-screening has reached its performance limits in Finland Is not effective among younger women Ca incidence increasing among younger women, <40 years of age
Cervical cancer incidence in Finland by age in 2007, 2009 and 2011
Kohdunkaulan syöpää ei synny ilman HPV:tä Harald zur Hausen, Nobel 2008 Noin 13-14 HPV-tyypin on osoitettu aiheuttavan kohdunkaulan syöpää onkogeeniset eli korkean riskin ( high-risk ) HPVtyypit Yleisimmästä harvinaisimpaan: HPV 16, 18, 33, 45, 31, 58, 52, 35, 59, 56, 51, 39, 73, 68, 82 Muita riskitekijöitä mm. tupakointi, muut gynekologiset infektiot kuten klamydia HPV-testillä voidaan tunnistaa tärkeimpien onkogeenisten virustyyppien läsnäolo tutkittavissa soluissa/kudoksissa Joku näistä läsnä lähes kaikissa kohdunkaulan syöpänäytteissä tai vahvoissa esiasteissa
HPV-infektio eri ikäisillä naisilla Kohdunkaulan HPV-infektio: Hyvin yleinen: jopa 30%+ prevalenssi pian sukupuolielämän aloittamisen jälkeen Suurin osa paranee Osa pitkittyy Vänskä et al. Impact of Vaccination on 14 High-Risk HPV Type Infections: A Mathematical Modelling Approach (2013, PlosOne) DATA: Joukkotarkastusrekisteri, Patricia/Suomi Kohdunkaulan syövän seulontojen merkitys
HPV ja sen aiheuttamat taudit Kohdunkaulan syöpä ja sen esiasteet Emättimen syöpä ja sen esiasteet Ulkosynnyttimien syöpä ja sen esiasteet Peräaukon syöpä Penissyöpä Osa suusyövistä (tonsilla) Kondyloomat
HPV tautitaakka: syöpä HPV Today Feb 2010; no.20
HPV-tautitaakan syntyprosessi SEURANTA ja HOIDOT CIN0 CIN1 CIN2 CIN3 Syöpä- löydös löydös löydös löydös löydös testaus testaus testaus testaus testaus / oire HPVinfektio HPV+ Infektio kehittyy SYÖPÄ CIN0 CIN1 CIN2 CIN3 SYÖPÄ Paranee Paranee Paranee Paranee HPV-infektio leviää väestössä ja kehittyy infektoituneissa Osa paranee Väestöä seulotaan (testaus) jolloin tehdään löydöksiä (CIN0 = infektion tila alle CIN1) ja näitä seurataan ja hoidetaan HPV-infektion kehittymisen diskretoitu malli Kohdunkaulan syövän seulontojen merkitys
HPV-tautien tautitaakka ja sen vuosittaiset kustannukset 500 000 Papa-testiä 16 300 kolposkopiaa 6 400 kondyloomapotilasta 2 800 kohdunkaulasyövän esiastetta 150 kohdunkaulasyöpää kokonaiskustannukset n. 42 miljoonaa
HPV-tautien vuosittaiset hoitokustannukset 17,8 M 9 8 7 6.4 7.7 6 MEUR 5 4 3 2 1 2.9 0.8 2.0 0 Kohdunkaulan syöpä Kohdunkaulan syövän esiasteet Diagnostiset tutkimukset Kondylooma, naiset Rokotusohjelma (Ruotsin tarjoushinnalla)
Seulontamielessä otettujen papanäytteiden kustannukset vuodessa n. 23 M
Organised cervical cancer screening programme in Finland -conventional Pap as the screening test Target population 1.3 million women ~ 260,000 women invited (98%) >180,000 screened (72%) Follow-up cytology (intensive screening) recommended: 5.4% Referral to colposcopy: 1.1% CIN2+ cases treated: 0.4% of screened women ~3000 CIN treatments per year
Kohdunkaulan syövän seulonta IDEA: Löytää ja hoitaa esiasteet (kirurgisesti) ennen kuin kehittyvät syöviksi Etsitään toistaiseksi papatesteillä Seulonta-asetus (seulontaohjelma): 30-60v naiset 5v välein seulontaan Osa kunnista: 25v- / -65v Lisäksi paljon seulontaohjelman ulkopuolista testausta! Kohdunkaulan syövän seulontojen merkitys
Seulontaluonteisen papa-testin 5v-peittävyys a) Testien LKM / hlö / 5v b) Organisoitujen ja opportunististen testien osuus KUVA: Salo et al. Divergent coverage, frequency and costs of organised and opportunistic Pap testing in Finland, 2014 IJC. (PKS-aineisto 2004-08) Kohdunkaulan syövän seulontojen merkitys 16
Opportunistiset papa-testit 5v-peittävyyden jakautuminen julkiseen ja yksityiseen terveydenhuoltoon Korkein peittävyys (75%) 24-29- vuotiailla Julkisen terveydenhuollon testit keskittyvät nuoriin Yksityisen terveydenhuollon testit tasaisemmin seulontaikäisiin + ali/yli KUVA: Salo et al. Divergent coverage, frequency and costs of organised and opportunistic Pap testing in Finland, 2014 IJC. (PKS-aineisto 2004-08) Kohdunkaulan syövän seulontojen merkitys 17
Syöpä-/Esiastelöydösten ilmaantuvuus Esiastelöydösten huippu nuorilla naisilla Vaikka seulonnan peittävyys seulontaikäisillä aika tasainen Syöpälöydöksissä kaksi huippua Data: Syöpärekisteri, HILMO Kohdunkaulan syövän seulontojen merkitys
Pap-screening is not without problems! Sasieni & Cuzick, BMJ 2009
HPV-testi Testaa HPV kantajuutta Mahdollinen tyypitys Ei suoraan kerro syövän kehittymisestä Parantaa papa-näytteen subjektiivista lukua ~30%/50% enemmän CIN3/CIN2 löydöksiä (sis. seurannan) Suomessa (Leinonen etal. 2012/BMJ) HPV-testi ei sellaisenaan sovellu seulontatestiksi <30 v Suuri määrä positiivisia Vaatii toisen testin pariksi/jatkoksi HPV-testin käyttöön perustuva seulonta Kohdunkaulan syövän seulontojen merkitys
Mathematical modelling of HPV disease burden in Finland Data collected from every registries available Cancer registry Screening registry Diagnosis and procedures registry Other registries in health care Modelling with dynamic methods (National Institute of Health and Welfare 2011): screening vaccination To find cost-effective methods for prevention
Skenaario: Asetus vs Nykykäytäntö 30:5:60 C53 187 1510 QALY EH 1600 14,4 MEUR ICER = 150 000 EUR/QALY NNT = 14,1 EH/estetty syöpä Nykykäytäntö C53 135 1380 QALY EH 2300 34,0 MEUR 30:5:60 vs EI seulontaa: NNT ~ 3 EH/estetty syöpä ICER < 1000 EUR/QALY Syöpiä ~50 vähemmän Esiastehoitoja ~700 enemmän QALY ei juuri muutu Lisähyöty kallista NNT = number needed to treat, esiastehoitojen lkm per estetty syöpä ICER = Inkrementaalinen kustannusvaikuttavuussuhde (incremental cost-effectiveness ratio) Kohdunkaulan syövän seulontojen merkitys
Aloittamisen varhentaminen organisoidusti? Aloitus 25-vuotiaana 25:5:60 Tihennetty ja varhennettu aloitus 22,26,30:5:60 Nykykäytäntö C53 135 1380 QALY EH 2300 34,0 MEUR 150 000 EUR/QALY NNT14,1 30:5:60 C53 187 1510 QALY EH 1600 14,4 MEUR 52 000 EUR/QALY NNT 17,4 25:5:60 C53 157 1370 QALY EH 1900 15,8 MEUR 10 000 EUR/QALY NNT 10,5 QALY nykytasolla 22,26,30:5:60 C53 146 1340 QALY EH 2100 17,4 MEUR Kustannusvaikuttava lisäys, vaikka korkea NNT Kohdunkaulan syövän seulontojen merkitys
Seulonnan jatkaminen 60v+ Testien lkm vähentämiseksi seulonnan jatkaminen vain HPV+ riskiryhmässä (aina jatkuen) HPV-testi Vain vähän uusia infektioita Kohdunkaulan syövän seulontojen merkitys
Seulonnan jatkaminen HPV+ riskiryhmässä Nykykäytäntö C53 135 1380 QALY EH 2300 34,0 MEUR 25:5:60 C53 157 1370 QALY EH 1900 15,8 MEUR 150 000 EUR/QALY NNT14,1 30:5:60 C53 187 1510 QALY EH 1600 14,4 MEUR 10 000 EUR/QALY NNT 10,5 30:5:65E QALY alittaa nykytason Kustannusvaikuttava NNT pieni 6 600 EUR/QALY NNT 3,7 30:5:65E C53 143 1250 QALY EH 1700 16,1 MEUR Kohdunkaulan syövän seulontojen merkitys
Nuorten ja vanhojen kustannusvaikuttavat skenaariot yhdessä Nykykäytäntö C53 135 1380 QALY EH 2300 34,0 MEUR 25:5:60 C53 157 1370 QALY EH 1900 15,8 MEUR 150 000 EUR/QALY NNT14,1 7 000 EUR/QALY NNT 6,4 25:5:65E C53 112 1110 QALY EH 2000 17,2 MEUR Syövät alle nykytason EH alle nykytason 30:5:60 C53 187 1510 QALY EH 1600 14,4 MEUR Kohdunkaulan syövän seulontojen merkitys 10 000 EUR/QALY NNT 10,5 6 600 EUR/QALY NNT 3,7 30:5:65E C53 143 1250 QALY EH 1700 16,1 MEUR QALY-menetys alle nykytason Kustannukset alle nykytason Kustannusvaikuttava lisä
DRR of CIN2+ and CIN3+ identified by hrhpv testing versus cytology in the first screening round. Marc Arbyn, Guglielmo Ronco, Ahti Anttila, Chris J.L.M. Meijer, Mario Poljak, Gina Ogilvie, George Koliopou... Vaccine Volume 30, Supplement 5 2012 F88 - F99
Relative detection rate of CIN3+ and cervical cancer, observed in the second screening round Less cancer with HPV screening! Marc Arbyn, Guglielmo Ronco, Ahti Anttila, Chris J.L.M. Meijer, Mario Poljak, Gina Ogilvie, George Koliopou... Vaccine Volume 30, Supplement 5 2012 F88 - F99
Lisäksi HPV-primääritestaus 35v+ Nykykäytäntö C53 135 1380 QALY EH 2300 34,0 MEUR 150 000 EUR/QALY NNT14,1 7 000 EUR/QALY NNT 6,4 5 700 EUR/QALY NNT 9,1 25:5:65E C53 112 1110 QALY EH 2000 17,2 MEUR 25:5:35HPV:5:65E C53 98 990 QALY EH 2200 17,9 MEUR 30:5:60 C53 187 1510 QALY EH 1600 14,4 MEUR Kohdunkaulan syövän seulontojen merkitys 25:5:60 C53 157 1370 QALY EH 1900 15,8 MEUR 10 000 EUR/QALY NNT 10,5 6 600 EUR/QALY NNT 3,7 30:5:65E C53 143 1250 QALY EH 1700 16,1 MEUR Syöpää ja QALY-menetystä edelleen vähemmän Kustannusvaikuttava
Syöpäinsidenssi skenaariolla 25:5:35HPV:5:65E Nuorten huippu säilyy Insidenssin lasku 35+ nopeampaa (HPV-testi) Toinen nousu jää pois Mitä tehdään ensimmäiselle nousulle? Kohdunkaulan syövän seulontojen merkitys
Screening alone is not effective enough! Difficult to implement it effectively, as seen during the last 50 years! Is not very good among younger women! Additional help, HPV vaccines!
HPV vaccines Are very effective They can protect from cervical cancer and precancer Total protection? Significant decrease of HPV disease burden
Decrease of HPV disease burden TVC-naive TVC=Total vaccinated cohort; Lehtinen M, et al: Lancet Oncology 2012;13:89
When implementing vaccination programmes Vaccine coverage important (like scr) School based programmes have succeeded best so far (e.g. UK, Australia) Population based organized vaccination programmes perform significantly better than opportunistic programmes (like scr) Vaccination and screening registries are necessary to evaluate the programmes Herd effect is important Vaccination of boys
However, It takes quite a long time to see a significant decrease of cervical cancer on population level after implementation of vaccine programmes Youngest age cohorts benefit sooner (where screening is not very effective) Older will never get the full benefits if any (herd effect) Part of the precancers and cancers are not prevented with the present vaccines The HPV disease burden will start to decrease sooner Less the milder abnormalities
Also When vaccinated age cohorts reach screening age (25-30 years of age), Pap-screening will not anymore be a good choice PPV of the Pap-test will decrease significantly and probably also the sensitivity HPV test will then (latest) replace Pap in screening The present problem with HPV test, low specificity in younger age groups (need for triage) will also improve, when HPV prevalence drops
Optimizing the synergy of vaccination and screening Mathematical models to simulate different options of screening and vaccination to decrease the HPV disease burden Each country or region need their own HPV disease data (incidence, prevalence, type distribution, management, costs etc.) to set the correct parameters An example from Finland
Rokoteohjelmaan 2013 Rokottaminen alkoi kaksi vuotta sitten 12-15 -vuotiaat tytöt Cervarix 3 jatkossa 2 pistosta Kattavuus ollut n. 70% Myöhemmin pojat?
Seulonta & HPV-rokotus kalliimpaa Nykyinen tilanne Nykyinen seulonta Nyk. seul. + rokotus Suositeltu seulonta Suos. Seul. + rokotus Enemmän terveyttä
Conclusions Vaccination and screening are completing each other To decrease efficiently the HPV disease buden: The most important factor in vaccination programmes and screening programmes is High coverage and attendance rates to both programmes Mathematical models using the best possible local data produce the most cost-effective ways to decrease HPV disease burden
Tapahtuuko mitään? THL antoi suosituksen STM:lle lähes 4 vuotta sitten STM:n seulontatyöryhmä ei ole ottanut asiaan kantaa, mutta lupasi lausunnon v. 2014. Ei ole tullut Hollanti, Ruotsi, Tanska yms siirtymässä primaari HPV seulontaan