Allogeenisten kantasolujensiirtojen kehityssuunnat ja niiden heijastuminen Turun siirtokeskuksen toimintaan ja tuloksiin

Katsaus KARI REMES, SINI LUOMA, TOIVO T. SALMI, TARJA-TERTTU PELLINIEMI, MAIJA ITÄLÄ, MARJUT KAUPPILA, JUKKA NIKOSKELAINEN, MERVI PUTKONEN, VELI KAIRISTO, ALLAN RAJAMÄKI, ANRI TIENHAARA, SEPPO PYRHÖNEN JA AUVO RAUHALA Allogeenisten kantasolujensiirtojen kehityssuunnat ja niiden heijastuminen Turun siirtokeskuksen toimintaan ja tuloksiin Allogeeniset kantasolujensiirrot ovat kolmen vuosikymmenen aikana vakiinnuttaneet asemansa monen huonoennusteisen veritaudin parhaana hoitovaihtoehtona. Allogeeninen siirtohoito on vuosien varrella monella tavoin muuntunut ja siirtotulokset ovat parantuneet toimenpiteeseen menehtymisen riski on vähentynyt ja pysyvästi paranevien osuus on lisääntynyt. Syitä suotuisaan kehitykseen on monia: kudostyypitystekniikat ovat parantuneet ja siirteet tulleet aiempaa sopivammiksi, veren kantasolut ovat paljolti syrjäyttäneet luuytimen siirteenä ja infektioiden diagnostiikka ja hoito ovat kehittyneet. Allogeenisten siirtojen määrän kasvua lisäävät vapaaehtoisten rekisteriluovuttajien avulla tehtyjen siirtojen ja kevytesihoitoisten siirtojen yleistyminen. Turun siirtokeskuksessa allogeeniset siirrot aloitettiin vuonna 1981, ja siirtotoiminnan edistysaskeleet näkyvät myös siellä. Hoitotulokset ovat vuosien saatossa parantuneet Turussa muun maailman tyyliin ja ovat hyvää kansainvälistä tasoa niin aikuisten kuin lasten siirroissa. A llogeeniset luuytimensiirrot aloitettiin jo 1960-luvulla, mutta vasta 1980-luvulla niiden käyttö laajeni pahanlaatuisten veritautien ja eräiden muiden veritautien (aplastinen anemia, talassemiat, synnynnäiset immuunivajavuustilat) hoidossa. Vuosien saatossa allogeenisten kantasolujensiirtojen tulokset ovat parantuneet. Alkuvuosien suuri toimenpidekuolleisuus on huomattavasti pienentynyt, ja parantuneiden osuus on kasvanut. Allogeeninen kantasolujensiirto voidaankin tehdä entistä vanhemmille potilaille: ohjeellinen yläikäraja sisarussiirroissa on noin 60 vuotta, rekisteriluovuttajasiirroissa 55 60 vuotta ja kevytesihoitoisissa siirroissa jopa 70 vuotta. Lapset ja nuoret ovat aina olleet allogeenisten siirtojen paras kohderyhmä. Aineisto ja menetelmät Potilaat. TYKS:n kantasolujensiirtoyksikkö on yhteinen aikuis- ja lapsipotilaille, joskin aikuiset ja lapset hoidetaan omilla osastoillaan. TYKS:ssa tehtiin vuosina 1981 2004 allogeeninen kantasolujensiirto 192 potilaalle. Tämän analyysin kohteena ovat 30.9.2003 mennessä hoidetut 173 potilasta, ja analyysi on tehty 31.12.2003 vallinneen tilanteen mukaan. Analyysin ulkopuolelle on aineiston yhtenäistämiseksi jätetty kaksi potilasryhmää, jotka eivät ole vertailukelpoisia muiden kanssa: 13 ensimmäistä potilasta (1981 84), jotka myöhempään käytäntöön nähden saivat poikkeuksellisen suuriannoksisen ja toksisen esihoidon (parantuneita 31 %), sekä 1999 2003 kevyt esihoitoisen allogeenisen siirron saaneet 14 potilasta ja yksi napaverensiirron saanut. Siirtotulosten analyysiin jäi näin 145 potilasta (kuva 1). Elossa olevien potilaiden keskimääräinen seuranta-aika on 72 kuukautta. Lasten siirroiksi on katsottu siirrot, jotka on tehty enintään 16-vuotiaille lastenklinikassa (20 potilasta, joista tässä analyysissa 15). Duodecim 2005;121:2085 97 2085

Potilaita 40 30 20 10 0 1 10 11 15 16 20 21 25 26 30 31 35 36 40 41 45 46 50 51 55 56 60 Ikä (v) KUVA 1. Ikäjakauma TYKS:n 145 siirtopotilaan aineistossa. Sisarusluovuttajien HLA-testaukset tehtiin 1980-luvulla Turun yliopistossa, mutta 1990-luvulta lähtien SPR:n Veripalvelussa, jonka luuytimenluovuttajarekisterin kanssa on tehty tiivistä yhteistyötä. Hoidon toteutus. Luuydintä on kerätty sisarusluovuttajilta spinaalianestesiassa (lapsipotilailla yleisanestesiassa) aspiroimalla suoliluun harjun takayläosasta molemmin puolin 3 5 ml:n erissä luuydinnestettä haluttuun solumäärään asti. Kerätty tilavuus on ollut yleensä 800 1 200 ml aikuisella ja määrään 20 ml/kg asti lapsella. Veren kantasolujen keräämiseksi luuytimen kantasolut on aikuisluovuttajilla mobilisoitu verenkiertoon 4 5 vuorokauden granulosyyttikasvutekijähoidolla (tavallisimmin filgrastiimi). Kantasolut on kerätty leukafereesein 1 3 päivänä ja infusoitu heti esihoidon päätyttyä potilaalle. Rekisteriluovuttajien siirteet on haettu keruun tekevästä keskuksesta. Taulukossa 1 on tiivistelmä potilaiden ominaisuuksista ja hoitojen yksityiskohdista. Akuutin ja kroonisen käänteishyljinnän (graft-versus-host disease, GvHD) vaikeusasteen määrittämisessä on käytetty standardikriteereitä (Przepiorka ym. 1995, Ratanatharathorn ym. 2001). GvHD:n estohoidon perusta on ollut syklosporiini A (CyA) -lääkityksen ja ns. lyhyen metotreksaattihoidon (MTX, neljä annosta, vuodesta 1997 kolme annosta) yhdistelmä. Vuodesta 1995 CyA:n ja MTX:n oheen on lisätty metyyliprednisoloni (MP) kolmen siirronjälkeisen kuukauden ajaksi (Ruutu ym. 2000). Rekisteriluovuttajasiirroissa GvHD:n estohoitoa on viime vuosina tehostettu MP:n sijasta antitymosyyttiglobuliinihoidolla (ATG). Mahdollisuuksien mukaan GvHD:n estohoito on lopetettu 6 12 kuukauden kuluttua siirrosta. Akuutti GvHD on hoidettu suoneen annetulla MP:llä, lievemmät tapaukset annoksella 2 mg/kg/vrk. Vaikeimmissa aloitusannos on ollut 10 mg/kg/vrk ja määrä on puolitettu aina neljän annoksen jälkeen. Kortikosteroidihoitoon vastaamattomille potilaille on tapauskohtaisesti annettu ATG:tä, takrolimuusia, mykofenolaattimofetiilia, T-soluvasta-ainehoitoa (OKT3) ja monoklonaalisia vastaainehoitoja (infliksimabi, alemtutsumabi, daklitsumabi). Kroonisen GvHD:n peruslääkkeitä ovat olleet MP, CyA, atsatiopriini ja mykofenolaattimofetiili. Infektioiden estohoidoksi potilaat ovat neutropeniavaiheen aikana saaneet asykloviiria ja 1990-luvulta lähtien flukonatsolia. Pneumocystis carinii -infektion estohoitoa (sulfa-trimetopriimi, sulfa-allergisille pentamidiini) on yleensä annettu vuoden ajan. Noin vuoden kuluttua siirrosta potilaille on aloitettu uusintarokotusohjelma. Jäännöstautidiagnostiikka (virtaussytometria, molekyyli- ja sytogenetiikka) on menetelmien kehityksen myötä tullut tärkeäksi jälkiseurannassa. Seurantaan ovat vuosittain kuuluneet sydämen- ja keuhkojen toiminnan tutkiminen, kaihitarkastukset kokokehon sädetyksen (TBI) saaneilla sekä luuston tiheysmittaus ja endokriininen selvitys mukaan luettuna lapsipotilaiden kasvun ja kehityksen seuranta. Tilastolliset menetelmät. Aineiston retrospektiivinen analyysi pohjautui Access-relaatiotietokantaan, johon on sairauskertomuksista otettu olennaiset tiedot siirtoa edeltäneestä tautihistoriasta, itse siirrosta ja seurannasta. Aineistosta analysoitiin SPSS-tilasto-ohjelmalla muuttujien jakaumat ja tärkeimmät tunnusluvut. Verrattaessa luu ytimen ja veren kantasolujen siirtoja käytettiin Mann Whitneyn testiä soluarvojen palautumisaikojen vertailuun ja χ 2 -testiä käänteishyljinnän esiintyvyyden ja kuolinsyiden vertailuun. Eloonjäämisosuudet eri aikoina analysoitiin elinaikatauluja käyttäen ja tuotettiin Kaplan Meierin elinaikakäyrät. Elinaikojen erot analysoitiin log rank -testillä. Coxin suhteellisten vaarojen regressiomallin avulla etsittiin monimuuttuja-analyysissä sellaisia muuttujia, joilla olisi itsenäistä ennustearvoa allogeenisen kantasolujensiirron saaneiden elinajan suhteen. Coxin regressioanalyysi tehtiin taaksepäin askeltavaa tekniikkaa käyttäen (Uhari ja Nieminen 2001, Armitage ym. 2002). Allogeenisten siirtojen määrät ja siirtotyypit Siirtomäärien kehitys. Vuonna 1973 perustettiin Euroopan luuytimensiirtoryhmä (European Group for Blood and Marrow Transplantation, EBMT). Se on vuodesta 1990 kerännyt hyvin kattavasti tietoa siirtojen määristä ja tuloksista Euroopassa. Vastaavaa maailmanlaajuista tiedonkeruuta tekee kansainvälinen luuytimensiirtorekisteri Yhdysvalloissa (Center for International Blood & Marrow Transplant Research, CIBMTR). Euroopassa tehtiin vuonna 1973 vain 18 hematopoieettisten kantasolujen allogeenista siirtoa, vuonna 1990 jo yli 4 000 ja vuosina 2000 2002 yli 20 000 siirtoa (allogeenista ja autologista) vuodessa (Gratwohl ym. 2002b ja 2004). Vuonna 2002 siirroista 34 % oli allogeenisia ja 66 % autologisia. Kaikkiaan 619 siirtokeskusta 35 Euroopan maasta rapor- 2086 K. Remes ym.

TAULUKKO 1. Potilasaineistomme kuvaus. Ikää lukuun ottamatta luvut ovat potilasmääriä. Naisia/miehiä 65 / 80 (44,5 % / 55,5 %) Ikä, v (vaihteluväli) 42 (4 58) sisarussiirto 43 (7 58) rekisteriluovuttajasiirto 35 (4 55) Taudin luonne siirtoon tullessa CR1 tai stabiili krooninen vaihe 81 CR2 tai myöhempi krooninen vaihe 11 osittainen hoitovaste 20 refraktaarinen tauti 20 etenevä tauti 4 hoitamaton tauti 9 Taudin ennuste diagnoositietojen perusteella AML: hyvä ennuste / kohtalainen riski / suuri riski / ei tietoa 4 / 18 / 21 / 6 ALL: tavanomainen riski / suuri riski / ei tietoa 5 / 17 / 6 Ph / Ph + / ei tietoa 19 / 7 / 2 KML: krooninen vaihe 16 Multippeli myelooma β 2 -mikroglobuliini < 4 mg/l / 4 mg/l / ei tietoa 4 / 8 / 10 NHL: IPI-pisteet 0 2 / > 2 / ei tietoa 6 / 4 / 1 Luovuttaja HLA-identtinen sisarus 103 HLA-sopiva rekisteriluovuttaja 42 Kantasolujen lähde luuydin veri sisarusluovuttaja 59 (57 %) 44 (43 %) rekisteriluovuttaja 33 (79 %) 9 (21 %) Esihoito suuriannoksinen solunsalpaajahoito + kokokehon sädetys 125 suuriannoksinen solunsalpaajahoito 20 CR1/CR2 = 1. tai 2. täydellinen hoitovaste, AML = akuutti myelooinen leukemia, ALL = akuutti lymfaattinen leukemia, KML = krooninen myelooinen leukemia, NHL = non-hodgkin-lymfooma, Ph = Philadelphiakromo somi, IPI = kansainvälinen ennusteindeksi toi vuosina 1990 2000 tiedot yhteensä noin 133 000 potilaasta EBMT:n rekisteriin (Gratwohl ym. 2002a). Lähes puolet allogeenisista kantasolujensiirroista tehdään maailmalla alle 20-vuotiaille (Loberiza 2003), mikä on syytä pitää mielessä vertailtaessa eri aineistoja. Turun siirtokeskuksessa allogeenisten siirtojen määrä kasvoi hitaasti, kunnes vuodesta 1998 lähtien on tehty yli kymmenen (13 18) siirtoa vuosittain. Riittävän laadukkaan toiminnan minimimääränä pidetään kymmentä siirtoa vuosittain. Siirtoyksiköllämme onkin vuodesta 1999 lähtien ollut EBMT:n akkreditointi aikuisten ja lasten allogeenisiin autologisiin siirtoihin. Luovuttaja. Merkittävä syy allogeenisten siirtojen lisääntymiseen on rekisteröityjen vapaaehtoisten kantasolujenluovuttajien (matched unrelated donor, MUD) määrän kasvu. Nykyisin sopivaa luovuttajaehdokasta voidaan etsiä lähes kymmenen miljoonan vapaaehtoisen joukosta. MUD-siirtojen osuus oli vuonna 1990 Euroopassa alle 10 % mutta kymmenen vuotta myöhemmin jo yli 30 % (Gratwohl ym. 2002a). HLA-identtinen sisarus on edelleen yleisin kantasolujen luovuttaja (62 %). Pieni määrä luovuttajista on muita perheenjäseniä (7 %) tai identtisiä kaksosia (1 %). MUD-siirtoon on liittynyt enemmän komplikaatioita (erityisesti GvHD) ja siirtojen pitkäaikaistulokset ovat olleet huonommat kuin sisarussiirroissa, mutta HLA-tyypityksen tultua aiempaa tarkemmaksi ero sisarus- ja MUD-siirtojen välillä on pienentynyt tai jopa Allogeenisten kantasolusiirtojen kehityssuunnat ja niiden heijastuminen Turun siirtokeskuksen toimintaan ja tuloksiin 2087

hävinnyt. Omissa siirroissamme MUD-siirtojen osuus on myös lisääntynyt: vuosina 2000 2003 se oli 44 % (kuva 2). Veren vai luuytimen kantasoluja? Vielä vuonna 1990 jokseenkin kaikki allogeeniset kantasolujensiirrot olivat luuytimensiirtoja, mutta kymmenen viime vuoden kuluessa veren kantasolujen käyttö siirteenä on yleistynyt. Vuonna 2002 Euroopan allogeenisista siirroista 38 % tehtiin luuytimen ja 62 % veren kantasolujen avulla (Gratwohl ym. 2004). Veren kantasolujen siirto johtaa nopeammin luuytimen toipumiseen ja veriarvojen korjautumiseen kuin luuytimensiirto, millä on suotuisa vaikutus välittömään siirronjälkeiseen toksisuuteen. Verisiirteessä on runsaasti T-lymsoyyttejä, mutta akuutin GvHD:n ilmaantumisessa ei ole merkitsevää eroa luuytimen ja veren kantasolujen siirtojen välillä. Kroonista GvHD:tä esiintyy sen sijaan enemmän veren kantasolujen siirron jälkeen (Ringden ym. 2002). Koska krooninen GvHD ja allogeenisen siirron antituumorivaikutus (graft-versus-tumor) liittyvät toisiinsa, saattaa erityisesti suuren uusimisriskin taudeissa olla hyödyllistä käyttää veren kantasoluja luuytimen asemesta (Bensinger ym. 2001, Ringden ym. 2002). Lasten siirroissa siirtyminen luuytimestä veren kantasoluihin on ollut selvästi vähäisempää ja hitaampaa. Mobilisaatiohoitona käytettävää kasvutekijähoitoa on toistaiseksi pidetty vasta-aiheisena terveelle lapselle. Rekisteriluovuttajasiirrot ovat viime aikoihin asti olleet pääasiassa luuytimensiirtoja, mutta niissäkin kehitys on johtamassa yhä enemmän veren kantasolujen käyttöön. Vuoden 1996 alussa tehtiin omassa keskuksessamme ensimmäinen allogeeninen sisarussiirto veren kantasoluilla, ja siitä lähtien kaikki aikuisten sisarussiirrot on tehty näin. Eri siirtotyyppien jakauma aineistossamme on esitetty kuvassa 2. Siirtojen aiheet Allogeenisen siirron onnistumisen perusedellytys on, että tauti vastaa lääkehoitoon. Allogeenisten siirtojen varhaisvuosina akuutissa myelooisessa leukemiassa (AML) siirto tehtiin aikuiselle aina, kun se oli mahdollista, mutta nykyisin tavanomaisen lääkehoidon tulokset ovat hyvän ennusteen taudeissa niin hyvät, että allogeeninen siirto tehdään vasta taudin uusimisen jälkeen (Popplewell ja Forman 1999, Burnett 2001). Suuren ja kohtalaisen riskin potilailla pyritään allogeeniseen siirtoon jo ensi remissiossa, koska siirtotu- A Potilaita 20 15 Siirre Veri Luuydin B Potilaita 20 15 Luovuttaja MUD Sisarus 10 10 5 5 0 0 1984 1989 1994 1999 1984 1989 1994 1999 KUVA 2. Allogeenisten kantasolujensiirtojen määrät vuosittain A) siirteen mukaan ja B) luovuttajan mukaan (MUD = rekisteriluovuttaja). Lukuihin eivät sisälly 14 kevyt esihoitoista siirtoa (1999 2003) eikä yksi napaverisiirto (2003). 2088 K. Remes ym.

lokset ovat selvästi huonommat taudin myöhemmissä vaiheissa (Burnett 2001). Sekundaaristen AML:ien ja blastiylimääräisten myelodysplastisten syndroomien (MDS) ennuste on huono, ja näissä taudeissa allogeeninen kantasolujensiirto on selkeästi aiheellinen. Aikuisten akuutti lymfaattinen leukemia (ALL) on huonoennusteinen tauti verrattuna lasten ALL:ään, joka paranee 70 80 %:ssa ta pauksista lääkityksellä lukuun ottamatta suurimman riskin potilaita. Aikuisten tavanomaisen riskin ALL:ssä allogeeninen siirto ei ensi remissiossa kuitenkaan paranna merkitsevästi hoitotuloksia lääkehoitoon nähden toisin kuin huonoennusteisessa (Thomas ym. 2004) ja uusineessa taudissa (Popplewell ja Forman 1999). Lapsilla allogeeninen kantasolujensiirto tulee kyseeseen ensilinjan hoitona akuuteissa leukemioissa vain kaikkein huonoimman ennusteen potilaille. Krooninen myelooinen leukemia (KML) oli 1990-luvun loppuun asti tuloksiltaan paras aikuisten allogeenisen siirron aihe, mutta uuden täsmälääkkeen imatinibin osoitettua tehonsa allogeeninen siirto menetti ensilinjan hoidon asemansa KML:ssä. Myeloomassa allogeeninen kantasolujensiirto on ollut ainoa parantava hoito. Vuosikymmenten kuluessa allogeenisten siirtojen tulokset ovat parantuneet ja tämä hoito on vakavasti harkittava vaihtoehto nuorehkolle suuren riskin myeloomapotilaalle (Gahrton ym. 2001). Sama koskee myös kroonista lymfaattista leukemiaa (KLL) (Dreger ja Montserrat 2002) ja non- Hodgkin-lymfoomia (NHL) (Mollee ym. 2003). Nykyisten suositusten mukaan vaikean aplastisen anemian ensisijainen hoito lapsilla ja nuorilla aikuisilla on allogeeninen kantasolujensiirto, jos HLA-identtinen sisarusluovuttaja on käytettävissä. Muissa tilanteissa ryhdytään immunosuppressiiviseen hoitoon ja vasta sen osoittauduttua tehottomaksi edetään allogeeniseen sisarus- tai MUD-siirtoon. Eri veritautien osuudet allogeenisissa siirroissa EBMT:n laajassa rekisteriaineistossa ja omassa aineistossamme on esitetty taulukossa 2. Esihoito Totunnainen myeloablatiivinen esihoito eli suuriannoksinen syklofosfamidi ja TBI on yli kahden TAULUKKO 2. Allogeenisten kantasolujensiirtojen jakauma aiheen mukaan (%). Aihe Eurooppa Turku 1990 2000 1 1981 2003 2 vuosikymmenen ajan säilyttänyt asemansa standardiesihoitona. Sädehoidon annosteluun liittyy monenlaisia käytäntöjä: annos voidaan antaa yhdellä kertaa tai useampana fraktiona vaihtelevan ajan kuluessa. Omassa keskuksessamme TBI (12 Gy) annetaan viidelle päivälle fraktioituna ja keuhkot suojataan pienempään sädeannokseen (10 Gy). Silloin kun TBI:tä ei voida käyttää, se korvataan solunsalpaajalla, tavallisimmin suuriannoksisella busulfaanilla. Kantasolujen määrä siirteessä (N = 44 165) (N = 177) Leukemiat 76 71,5 AML 25 31 ALL 20 19 KML 24 11 MDS 6 7 KLL 1 4 muu 0,5 3 Myelooma 3 12 Non-Hodgkin-lymfooma 5 9 Hodgkinin tauti 0,7 0,5 Kiinteät kasvaimet 0,6 Ei-malignit taudit 13 6 Aplastinen ja Fanconin anemia 6 5 Talassemia 3 Immuunipuutostilat 1,6 0,6 Aineenvaihduntasairaudet 2,5 Autoimmuunitaudit 0,1 Muut 1,7 1 4 1 Gratwohl ym. 2002a 2 Sisältävät 14 kevytesihoitoista siirtoa 3 NK-soluleukemia 4 Myelofibroosi AML = akuutti myelooinen leukemia, ALL = akuutti lymfaattinen leukemia, KML = krooninen myelooinen leukemia, MDS = myelodysplastinen syndrooma, KLL = krooninen lymfaattinen leukemia, NK = luonnollinen tappajasolu Luuytimensiirtojen alkuvuosina ei ollut käytettävissä menetelmää siirteen primitiivisten solujen määrän mittaamiseen. Niinpä 1980-luvulla laskettiin luuydinsiirteen tumallisia soluja ja yleinen ohje oli kerätä vähintään 2 x 10 8 solua saajan painokiloa kohden. Sittemmin rajaksi on Allogeenisten kantasolusiirtojen kehityssuunnat ja niiden heijastuminen Turun siirtokeskuksen toimintaan ja tuloksiin 2089

otettu 3 4 x 10 8 /kg (Rocha ym. 2002). 1990- luvulla tuli saataville CD34-antigeenin virtaussytometrinen määritys, ja sen jälkeen voitiin verestä kerättävän kantasolusaaliin riittävyyttä ohjailla CD34+-solujen (kantasolut ja muut varhaisen hematopoieesin solut) määrän mukaan. Luuytimen nopean toipumisen takaa yleensä 2 4 x 10 6 CD34+-solua siirteessä saajan painokiloa kohden. Heinäkuusta 1993 lähtien olemme käyttäneet CD34+-solujen määritystä ja olemme infusoineet CD34+-soluja keskimäärin 5,1 (0,7 16,7) x 10 6 /kg. Omassa aineistossamme ei solumäärällä (yli tai ali keskiarvon) ole ollut vaikutusta käänteishyljinnän esiintymiseen tai potilaiden elossa pysymiseen. Luuytimen toipuminen Veren kantasolujen siirroilla on merkittävänä etuna luuytimensiirtoihin nähden luuytimen nopeampi toipuminen myeloablatiivisen esihoidon aiheuttamasta lamasta, mikä näkyy veriarvojen nopeampana korjaantumisena. Aiemmat tutkimukset ovat osoittaneet, että veren neutrofiilipitoisuus saavuttaa määrän 0,5 1,0 x 10 9 /l noin viisi vuorokautta nopeammin ja trombosyyttipitoisuus määrän 50 x 10 9 /l 10 14 vuorokautta nopeammin veren kantasolujen siirron jälkeen (Ringden ym. 2002). Ilmeinen syy verisiirteellä saavutettavaan luuytimen nopeampaan toipumiseen on, että verisiirre sisältää enemmän varhaisen hematopoieesin soluja kuin luuydin. Neutrofiilien nopea toipuminen vaikuttaa mukosiitin ja infektioiden paranemisnopeuteen ja voi varhaistaa kotiutumista sairaalasta. Omilla potilaillamme neutrofiilipitoisuus 1,0 x 10 9 /l saavutettiin keskimäärin 15 vuorokaudessa veren kantasolujen siirron jälkeen ja 19 25 vuorokaudessa luuytimen siirron jälkeen. Trombosyyttipitoisuus 50 x 10 9 /l saavutettiin vastaavasti 14 18 ja 26 vuorokaudessa. Nämä aikaerot ovat tilastollisesti merkitseviä. Käänteishyljintä (GvHD) Akuutti käänteishyljintä. Huolimatta viime aikojen parantuneista HLA-testaustekniikoista GvHD on edelleen allogeenisten siirtojen yleinen ongelma. Jo varhain oli selvää, että T-lymfosyyttien poistaminen luuydinsiirteestä on tehokas keino GvHD:n estämiseksi, mutta samalla siirteen hyljinnän ja taudin uusimisen riski lisääntyivät selvästi, eikä tämä GvHD:n estotapa tästä syystä ole saavuttanut kovin suurta suo siota. Luovuttajan T-solut tunnistavat potilaassa vieraita anti geeneja ja käynnistävät immunologisen reaktion, jonka vaikutukset johtavat akuutin GvHD:n ilmenemiseen eri vaikeusasteissaan useimmiten 100 vuorokauden kuluessa 40 70 %:lla potilaista (Flowers ym. 1999). Akuutti GvHD vaurioittaa tyypillisesti triadia iho-maksa-suoli, ja se jaetaan näiden elinten vaurioiden perusteella vaikeusasteisiin 0 4 (Przepiorka ym. 1995). Akuutin GvHD:n yleisyys lisääntyy iän myötä; merkittävää asteen 3 tai 4 tautia esiintyy vähiten lapsilla ja eniten yli 50-vuotiailla. Vaikeinta ja usein kuolemaan johtavaa akuuttia GvHD:tä esiintyy kuitenkin vain 10 15 %:lla potilaista. Akuutin GvHD:n yleisyys lisääntyy, kun luovuttaja on muu kuin HLA-identtinen sisarus. Kolmen viime vuosikymmenen kehitys on vähentänyt akuutin GvHD:n riskiä, mutta vaikean akuutin GvHD:n hoidossa ei ole edistytty. Kortikosteroidilääkitys on hoidon kulmakivi, mutta jos GvHD ei siihen reagoi, on epätodennäköistä, että hoito toisen linjan lääkkeillä onnistuisi (Bacigalupo ja Palandri 2004). Lasten GvHD:n esto ja hoito ovat hyvin samanlaisia kuin aikuisilla (Peters ym. 2000). Krooninen käänteishyljintä ilmaantuu 100 vuorokauden jälkeen akuutin tilan jatkoksi tai ilman edeltävää akuuttia GvHD:tä. Krooninen GvHD diagnosoidaan keskimäärin 4 5 kuukauden kuluttua siirrosta, ja sen tautikirjo muistuttaa erilaisia autoimmuunitauteja, ja usein kyseessä on monielintauti (Ratanatharathron ym. 2001, Vogelsang 2001, Higman ja Vogelsang 2004). Krooninen GvHD jaetaan rajoittuneeseen (vain ihomuutos tai maksaentsyymiarvojen suurentuminen) tai laajaan muotoon. Allo- ja autoreaktiivisuudella, kateenkorvan heikentyneellä toiminnalla ja sytokiineilla katsotaan olevan osaa patogeneesissä (Flowers ym. 1999, Higman ja Vogelsang 2004). Kroonista GvHD:tä on esiintynyt eri sarjoissa 30 80 %:lla. Se voi olla 2090 K. Remes ym.

hyvin hankala krooninen sairaus ja suurin syy siirtoon liittyvään myöhäiseen (yli kaksi vuotta siirrosta) kuolleisuuteen (Higman ja Vogelsang 2004). Kroonisen GvHD:n hillintäkeinot eivät ole vuosien myötä parantuneet. Ainoastaan T- soluttomat siirteet ja napaveren käyttö lähes poistavat kroonisen GvHD:n vaaran. Sen sijaan MUD-siirtoihin ja veren kantasolujen siirtoihin liittyy suurentunut kroonisen GvHD:n riski. Onkin ilmeistä, että lähivuosina krooninen GvHD pysyy edelleen allogeenisten siirtojen kiperänä ongelmana. Pitkittynyt krooninen GvHD altistaa myöhäisille infektiokomplikaatioille ja on usein elämänlaadun kannalta haitallinen sairaus. Etuna voi olla siihen liittyvä immunologinen graft-versus-tumor-vaikutus. Omassa aineistossamme akuuttia GvHD:tä esiintyi 96 potilaalla (66 %). Se alkoi keskimäärin 18,5 vuorokauden kuluttua siirrosta ja oli yhtä yleinen sisarus- ja MUD-siirroissa. Luuytimensiirron jälkeen akuuttia GvHD:tä esiintyi 73 %:lla veren kantasolujen siirron jälkeen 54 %:lla. Akuutin GvHD:n vaikeusasteessa ei tullut esiin merkitsevää eroa luuytimen ja veren kantasolujen siirtojen välillä, tarkasteltiinpa sisarus- tai MUD-siirtoja. Sisarussiirtoihin akuuttia GvHD:tä ei liittynyt lainkaan 20 %:lla luuydinsiirteen saaneista ja 52 %:lla veren kantasoluja saaneista, ja vaikeinta akuutin GvHD:n muotoa (asteet 3 ja 4) esiintyi näissä ryhmissä 29 %:lla ja 20 %:lla. Päinvastainen suuntaus oli MUD-siirroissa: luuytimensiirroissa 40 % ja veren kantasolujen siirroissa 13 % (yksi potilas kahdeksasta) selvisi ilman akuuttia GvHD:tä ja vaikeusasteiden 3 ja 4 tapauksia oli 18 % ja 37 % (kolme potilasta kahdeksasta). Näihin lukuihin sisältyy siirtotyypin lisäksi ero myös siirtoajankohdassa: luuytimensiirrot tehtiin pääosin ennen vuotta 1996 ja veren kantasolujen siirrot vuodesta 1996 lähtien. Tarkasteltaessa akuutin A 10 % 19 % 14 % 19 % 38 % Asteet 0 I II III IV 13 % 7 % 13 % 13 % 54 % B 18 % 19 % 26 % 56 % Ei käänteishyljintää Rajoittunut Laaja 30 % 51 % KUVA 3. Akuutin (A) ja kroonisen (B) käänteishyljinnän esiintyvyys allogeenisissa siirroissa, jotka on tehty vuosina 1984 1995 (vasemmanpuoleiset kuviot) ja 1996 2003 (oikeanpuoleiset kuviot). Allogeenisten kantasolusiirtojen kehityssuunnat ja niiden heijastuminen Turun siirtokeskuksen toimintaan ja tuloksiin 2091

TAULUKKO 3. Kuolinsyyt allogeenisen kantasolujensiirron jälkeen (kuolleita 73/145). Potilaita Kuolinsyy n % Perustauti 25 34 Akuutti käänteishyljintä 11 15 Sieni-infektio 9 12 Bakteremia 5 7 Verenvuoto 5 7 Pneumoniitti 4 5,5 Virusinfektio 2 3 Sekundaarinen syöpä 1 1,4 Krooninen käänteishyljintä 1 1,4 Muu (mm. PTLD) 10 14 PTLD = siirronjälkeinen lymfoproliferatiivinen tauti GvHD:n vaikeusastetta ennen vuotta 1995 ja siitä eteenpäin havaittiin myöhempänä ajanjaksona esiintyneen merkitsevästi vähemmän akuuttia GvHD:tä, niin tautiasteita 0 ja 1 kuin vaikeinta muotoa (p = 0,002) (kuva 3). Kroonista GvHD:tä esiintyi 51 %:lla potilaistamme. Merkitsevää eroa ei ollut luuytimen ja veren kantasolujen siirtojen välillä sisarussiirroissa (45 % ja 49 %) tai MUD-siirroissa (54 % ja 86 %). Sisarussiirroissa laajaa kroonista GvHD:tä esiintyi 17 %:lla luuydinsiirteen ja 18 %:lla verisiirteen saaneista. Vastaavat luvut olivat MUD-siirroissa 16 % ja 29 %. Kroonisen GvHD:n eri asteiden ilmenemisessä ennen vuotta 1995 ja sen jälkeen ei todettu merkitsevää eroa (kuva 3). Toimenpidekuolleisuus ja kuolinsyyt Allogeenisen kantasolujensiirron merkittävin ja hoitomuodon laajempaa käyttöä rajoittava tekijä on siihen liittyvä kuolleisuus. Siirronjälkeinen varhainen kuolleisuus on pienentynyt alkuvuo sien 40 50 %:sta 20 30 %:iin. Se on sisarussiirroissa pienempi kuin MUD-siirroissa. CIBMTR:n aineistossa 100 vuorokauden kuolleisuus vaihteli vuosina 2001 2002 sisarussiirroissa välillä 10 30 % ja MUD-siirroissa 20 %:sta 40 %:iin siten, että kuoleman riski oli sitä pienempi, mitä varhaisemmassa taudin vaiheessa siirto tehtiin (Loberiza 2003). Vaikea akuutti GvHD ja vaikeat infektiot ovat merkit- TAULUKKO 4. Elossa olevien osuudet viisi vuotta allogeenisen kantasolujensiirron jälkeen kansainvälisessä siirtorekisterissä (CIBMTR, Loberiza 2003) ja Turun siirtoyksikössä (Turun luvut esitetty niistä ryhmistä, joissa potilasmäärä on vähintään viisi ja joissa ennuste on ollut mahdollista laskea viiden vuoden kuluttua.) Diagnoosi CIBMTR Turku % % n AML CR1 sisarusluov. 55 71 34 MUD 40 69 7 alle 20-vuot. sisarusluov. tai MUD 65 87 8 ALL CR1 sisarusluov. 50 51 13 MUD 40 82 6 alle 20-vuot. sisarusluov. 60 MUD 45 MDS 1 sisarusluov. 40 50 20 5 MUD 40 60 67 6 KML, krooninen vaihe sisarusluov. 70 78 10 MUD 55 64 6 KLL 40 2 Myelooma 40 25 22 NHL 1 40 50 10 Aplastinen anemia aikuiset sisarusluov. 70 60 (4 sisarus-, MUD 35 1 MUDsiirto) alle 20-vuot. sisarusluov. 80 MUD 55 1 Lääkehoitoon vastaava, EBMT:n rekisteritiedoista 2 Kaksi siirtoa, molemmat elossa MUD = rekisteriluovuttaja, muut lyhenteet kuten taulukoissa 1 ja 2 tävimmät toimenpiteeseen liittyvät kuolinsyyt, ja niiden parempi hallinta on tärkeimpiä syitä allogeenisten siirtojen parantuneisiin tuloksiin. Tarkasteltaessa kaikkia kuolinsyitä allogeenisen kantasolujensiirron jälkeen CIBMTR:n aineisto vuosilta 1996 2000 osoittaa, että yleisin kuolinsyy on ollut perustaudin uusiminen. Uusiminen on sitä todennäköisempää, mitä myöhemmässä taudin vaiheessa siirto tehdään. Perustaudin uusiminen oli IBMTR:n aineistossa 2092 K. Remes ym.

kuolinsyy 34 %:lla sisarussiirron saaneista ja 23 %:lla MUD-siirron jälkeen (Loberiza 2003). Infektiot ovat kuolinsyynä noin 20 %:lla, GVHD 15 %:lla ja toksiset elinvaikutukset 15 %:lla. Aiemmin yleisten pneumoniittien osuus kuolinsyynä on pienentynyt nykyiseen alle 10 %:iin. Pienissä lapsipotilaiden aineistoissa on todettu samanlaisia kuolinsyiden suhteellisia osuuksia. Omassa aineistossamme toimenpidekuolleisuus kuuden kuukauden kuluessa siirrosta on vähentynyt 27 %:sta (1984 1995) 15 %:iin (1996 2003). Toimenpidekuolleisuuden syistä yleisin on ollut akuutti GvHD (34 %) ja seuraavina sieni-infektiot (21 %), muut infektiot (14 %), verenvuodot (14 %) ja pneumoniitti (10 %). Merkittävä havainto aineistossamme on, että vaikka lasten siirtojen määrä on ollut pieni, toimenpidekuolleisuus kuuden kuukauden ku lues sa siirrosta on ollut vähäistä: sisarussiirroissa 0 % (kuusi potilasta) ja MUD-siirroissa 11 % (yhdeksän potilasta). Kaikki kuolinsyyt allogeenisen siirron jälkeen on esitetty taulukossa 3. Kuolinsyissä ei ole merkitsevää eroa siirtotyypin (luuydin vs veri) tai -ajankohdan (vuoteen 1995 asti tai sen jälkeen) mukaan. Eloon jääminen Allogeenisen siirron tavallisimmissa käyttöaiheissa (akuutit leukemiat, huonoennusteinen 1,0 1,0 0,8 0,8 0,6 Kaikki 0,6 Sisarus 0,4 0,4 MUD 0,2 0,2 0,0 0 24 48 72 96 120 1,0 0,0 0 24 48 72 96 120 1,0 0,8 0,8 1996 2003 0,6 0,4 Luuydin Veri 0,6 0,4 1991 95 1984 90 0,2 0,2 0,0 0 24 48 72 96 120 Aika (kk) 0,0 0 24 48 72 96 120 Aika (kk) KUVA 4. Elossa pysyminen allogeenisen kantasolujensiirron jälkeen kaikilla aineistomme 145 potilaalla vasemmalla ylhäällä), sisarus- ja rekisteriluovuttajasiirron saaneilla (oikealla ylhäällä), luuydin- ja verisiirteen saaneilla (vasemmalla alhaalla) ja eri ajanjaksoina (oikealla alhaalla). Allogeenisten kantasolusiirtojen kehityssuunnat ja niiden heijastuminen Turun siirtokeskuksen toimintaan ja tuloksiin 2093

TAULUKKO 5. Itsenäiset elinajan ennustekijät allogeenisissa kanta-solujensiirroissa Coxin regressioanalyysin mukaan viiden suurimman diagnoosiryhmän potilailla (yhteensä 126 potilasta). Muuttuja Kuolemanvaarasuhde p-arvo (95 %:n luottamusväli) Sukupuoli mies vs nainen 2,9 (1,3 6,3) 0,006 Akuutti käänteishyljintä 0,010 lievä vs muut 2,8 (1,1 7,2) vaikea vs muut 5,7 (1,8 18,5) Krooninen käänteishyljintä 0,059 1 lievä vs muut 0,4 (0,1 0,9) vaikea vs muut 0,8 (0,3 2,1) Ikä yli 35-vuotiaat vs nuoremmat 2,7 (1,2 6,4) 0,015 Karnofskyn luokitus: alle 70 vs enemmän 4,5 (1,2 16,1) 0,050 1 Ei merkitsevä MDS, KML, aplastinen anemia) parantuneiden osuus on ollut yleensä 40 70 % mm. taudin vaiheen, potilaan iän ja siirtotyypin mukaan. Parantuneita on nykyisin 10 20 % enemmän kuin 1980-luvulla. Pitkäaikaistulokset ovat sitä paremmat mitä varhaisemmassa taudin vaiheessa siirto tehdään. Kun allogeeninen siirto on tehty AML:n ensi remissiossa, viisi vuotta ilman taudin uusimista eläneiden osuus on ollut 46 62 %. Kun siirto on tehty toisessa remissiossa tai refraktaarissa taudissa, osuudet ovat olleet 22 % ja 10 % (Popplewell ja Forman 1999). KML:n osalta parhaat tulokset saavutetaan kroonisen vaiheen taudissa alle 30-vuotiailla potilailla ja kun siirto tehdään vuoden kuluessa diagnoosista, jolloin parantuneiden osuus on lähes 80 %. Sisarus- ja MUD-siirtojen välillä ei ole merkitsevää eroa (Popplewell ja Forman 1999). Pediatriset syyt ja KML ovat MUD-siirtojen suotuisimmat aiheet. Muiden diagnoosien yhteydessä MUD-siirtojen tulokset ovat yleensä huonompia. Viisi vuotta elossa olleiden osuus kaikista siirtopotilaista kuvaa varsin hyvin taudistaan parantuneiden potilaiden osuutta. Taulukkoon 4 on koottu viisi vuotta eläneiden osuudet eri tautiryhmissä ulkomaisista allogeenisten siirtojen rekistereistä ja omasta aineistostamme. Koko aineistomme keskimääräinen elinaika siirrosta lukien on 83 kuukautta ja viisi vuotta eläneiden osuus 52 % (kuva 4). Eloon jäämisessä ei ole merkitsevää eroa sisarus- ja MUDsiirtojen välillä (kuva 4) eikä luuytimensiirtojen ja veren kantasolusiirtojen välillä sisarus- tai MUD-siirroissa, joskin sisarussiirroissa on nähtävissä suuntaus vähäisempään kuolleisuuteen ensimmäisten viiden vuoden kuluessa verrattuna MUD-siirtoihin (kuva 4). Suuntaus parempaan elinaikaennusteeseen on nähtävissä 1980- luvun jälkeisissä siirroissa (kuva 4). Lapsuus- ja nuoruusvuodet näyttävät parhailta ajankohdilta siirtojen pitkäaikaistulosten kannalta tosin erot eri ikäryhmien eloonjäämisosuuksissa eivät ole merkitseviä (kuva 5). Eloonjäämisosuudet eri diagnoosiryhmissä poikkeavat toisistaan lähes merkitsevästi (p = 0,060): pitkäaikaistu- Y D I N A S I A T Allogeeninen kantasolujensiirto on edelleen monen hematologisen taudin ainoa parantava hoito. Siirtomäärät kasvavat mm. rekisteriluovuttajasiirtojen ja kevytesihoitoisten siirtojen lisääntymisen vuoksi. Luuytimensiirtoon verrattuna veren kantasolujensiirtoon liittyy veriarvojen nopeampi korjautuminen ja mahdollisesti suurempi immunologinen antituumorivaikutus (graft-versus-tumor). Tarkentunut kudostyypitys ja edistysaskeleet tukihoidoissa mm. infektioiden diagnostiikassa ja hoidossa ovat osaltaan parantaneet siirtotuloksia. Turun siirtokeskuksen toiminta on kehittynyt ja hoitotulokset parantuneet samoin kuin muualla maailmassa. 2094 K. Remes ym.

lokset ovat parhaat AML:ssä ja KML:ssä, ja niiden jälkeen seuraavat NHL, ALL ja myelooma (kuva 5). Coxin regressiomallia käyttäen etsimme viiden suurimman diagnoosiryhmän 126 potilaan joukossa sellaisia muuttujia, joilla olisi merkitystä elinaikaennusteen kannalta. Analyysissa itsenäisiksi ennustekijöiksi osoittautuneet muuttujat on esitetty taulukossa 5. Parantuneet siirtotulokset Allogeenisten siirtojen tulokset ovat kolmen vuosikymmenen ajan parantuneet; varhainen toimenpidekuolleisuus on vähentynyt ja pysyvästi parantuneiden osuus on lisääntynyt. Tämä johtuu osittain siitä, että on opittu valikoimaan siirtoon soveltuvat potilaat paremmin (Urbano- Ispizua ym. 2002), erityisesti jättämällä pitkälle edennyttä tautia potevat ja aiempaan hoitoon vastaamattomat siirtohoidon ulkopuolelle. Oleellisen tärkeä syy parantuneisiin siirtotuloksiin on huomattavasti tarkentunut HLAtyypitystekniikka serologisista menetelmistä DNA-tekniikoihin. Tämän ansiosta löydetään aiempaa sopivampia luovuttajia, mikä on johtanut GvHD:n vähäisempään esiintymiseen ja elinajan pidentymiseen (Petersdorf ym. 1998, Sasazuki ym. 1998). DNA-menetelmät ovat paljastaneet HLA-lokusten alleelien moninaisuuden ja sen, että serologisesti määritetty HLAidenttisyys ei DNA-menetelmällä tarkistettuna olekaan välttämättä identtisyyttä. Parantunut HLA-diagnostiikka johtaa väistämättä parempaan GvHD:n estoon ja hallintaan, koska HLAepäsopivuus on GvHD:n vahvin riskitekijä (Flowers ym. 1999). Tärkeä syy parantuneisiin siirtotuloksiin on myös tehostunut infektioiden diagnostiikka ja hoito. Erityisesti tämä koskee sytomegaloviruseli CMV-infektioita. Piilevä CMV aktivoituu yli puolella allogeenisen siirron saavista potilaista, ja huomattavassa osassa näistä tapauksista kehittyi CMV-tauti luuytimensiirtojen varhaisvuosina ja joka kolmannessa yleensä fataali CMVpneumoniitti (Zaia 1990). Nyttemmin CMVtaudit ovat merkittävästi harvinaistuneet, kun CMV-viremiaa on ryhdytty järjestelmällisesti etsimään veren CMV-antigeenin osoituksella ja PCR-testein ja hoitamaan ennen kuin viremia kehittyy varsinaiseksi taudiksi (van Burik ja A 1,0 B 1,0 0,8 1 16 v 0,8 KML AML 0,6 17 40 v 0,6 0,4 > 40 v 0,4 NHL ALL MM 0,2 0,2 0,0 0 24 48 72 96 120 Elinaika (kk) 0,0 0 24 48 72 96 120 Elinaika (kk) KUVA 5. Potilaiden elossa pysyminen allogeenisen kantasolujensiirron jälkeen A) eri ikäryhmissä ja B) diagnoosiryhmissä. ALL = akuutti lymfaattinen leukemia, AML = akuutti myelooinen leukemia, KML = krooninen myelooinen leukemia, MM = multippeli mye looma, NHL = non-hodgkin-lymfooma. Allogeenisten kantasolusiirtojen kehityssuunnat ja niiden heijastuminen Turun siirtokeskuksen toimintaan ja tuloksiin 2095

Weisdorf 1999). Myös Epstein Barrin viruksen (EBV) osalta on viime vuosina ryhdytty vastaaviin toimiin (PCR-osoitus verestä ja varhainen hoito). EBV:n aktivoituminen saattaa johtaa siirronjälkeiseen lymfoproliferatiiviseen tautiin, joka voi olla salakavalasti etenevä, diffuusin suurisoluisen lymfooman kaltainen hengenvaarallinen tila (Remes ja Paavonen 2000). Respiratoriset virukset ovat myös hengenvaarallisia allogeenisen kantasolujensiirron saaneelle potilaalle, eivätkä hoitomahdollisuudet ole hyvät. Aspergilloosi on edelleen vaikeasti diagnosoitava ja hoidettava sieni-infektio, mutta sen esiintyvyys allogeenisen siirron jälkeen on vain 4 12 % (van Burik ja Weisdorf 1999). Lopuksi Allogeenisen kantasolujensiirron tulokset voivat edelleen parantua. GvHD:n patofysiologia opittaneen ymmärtämään entistä paremmin ja valitsemaan parhaat hoitotavat, ja saattaa tulla mahdolliseksi vähentää erilaisin siirteeseen kohdistuvin solumanipulaatioin GvHD:n riskiä ja lisätä graft-versus-tumor-vaikutusta. Vuosien mittaan on varmistunut, että allogeeninen kantasolujensiirto on enemmänkin immunologinen kuin suuriannoksiseen lääkitykseen perustuva hoitomuoto. Immunologiseen vaikutukseen nojautuva kevytesihoitoinen siirto voikin tulevaisuudessa suurelta osin korvata tavanomaisen ja toksisen myeloablatiivisen siirron, ja siirtoaiheet saattavat ulottua myös totunnaisten hematologisten aiheiden ulkopuolelle. Turun siirtokeskuksessakin tulokset ovat parantuneet yleismaailmallisen kehityksen mukaisesti ja ovat hyvää kansainvälistä tasoa. Seuraava tavoitteemme on akkreditoituminen kansainvälisten laatuvaatimusten mukaiseksi korkeatasoiseksi siirtoyksiköksi. * * * Kiitämme erikoissairaanhoitaja Helena Järviötä, joka on tehnyt suuren työn potilastietojen keruussa ja tallentamisessa. Lounais-Suomen Syöpäyhdistys ja Vaasan Lääketieteen Säätiö ovat tukeneet tutkimusta. Kirjallisuutta Armitage P, Berry G, Matthews J. Statistical methods in medical Research. Oxford: Blackwell Science, 2002. Bacigalupo A, Palandri F. Management of acute graft versus host disease (GvHD). Hematol J 2004;5:189 96. Bensinger W, Martin PJ, Storer B, ym. Transplantation of bone marrow as compared with peripheral-blood cells from HLA-identical relatives in patients with hematologic cancers. N Engl J Med 2001;344:175 81. Burnett AK. Treatment of acute myeloid leukaemia in younger patients. Best Prac Res Clin Haematol 2001;14:95 118. Dreger P, Montserrat E. Autologous and allogeneic stem cell transplantation for chronic lymphocytic leukaemia. Leukemia 2002;16:985 92. Flowers MED, Kansu E, Sullivan KM. Pathophysiology and treatment of graft-versus-host disease. Hematol Oncol Clin North Am 1999;13:1091 112. Gahrton G, Svensson H, Cavo M, ym. Progress in allogeneic bone marrow and peripheral blood stem cell transplantation for multiple myeloma: a comparison between transplants performed 1983-93 and 1994-98 at European Group for Blood and Marrow Transplantation centres. Br J Haematol 2001;113:209 16. Gratwohl A, Baldomero H, Horisberger B, ym. Current trends in hematopoietic stem cell transplantation in Europe. Blood 2002(a);100:2374 86. Gratwohl A, Passweg J, Baldomero H, ym. Economics, health care systems and utilization of haematopoietic stem cell transplants in Europe. Brit J Haematol 2002(b):117:451 68. Gratwohl A, Schmid O, Baldomero H, ym. Hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) in Europe 2002. Changes in indication and impact of team density. A report of the EBMT activity survey. Bone Marrow Transplant 2004;34:855 75. Higman MA, Vogelsang GB. Chronic graft versus host disease. Br J Haematol 2004;125:435 54. Loberiza F Jr. Report on state of the art in blood and marrow transplantation part I of the IBMTR/ABMTR summary slides with guide. IBMTR/ABMTR Newsletter 2003;10:7 10. Mollee P, Lazarus HM, Lipton J. Why aren t we performing more allografts for aggressive non-hodgkin s lymphoma? Bone Marrow Transplant 2003;31:953 60. Peters C, Minkov M, Gadner H, ym. Statement of current majority practices in graft-versus-host disease prophylaxis and treatment in children. Bone Marrow Transplant 2000;26:405 11. Petersdorf EW, Gooley T, Anasetti C, ym. Optimizing outcome after unrelated marrow transplantation by comprehensive matching of HLA class I and II alleles in the donor and recipient. Blood 1998;92:3515 20. Popplewell L, Forman SJ. Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for acute leukaemia, chronic leukaemia, and myelodysplasia. Hematol Oncol Clin North Am 1999;13:987 1015. Przepiorka D, Weisdorf D, Martin P, ym. 1994 Consensus Conference on acute GVHD grading. Bone Marrow Transplant 1995;15:825 8. Ratanatharathorn V, Ayash L, Lazarus HM, ym. Chronic graft-versus-host disease: clinical manifestation and therapy. Bone Marrow Transplant 2001;28:121 9. Remes K, Paavonen T. Kuumeilu ja seerumin suuri laktaattidehydrogenaasipitoisuus luuytimensiirron jälkeen. Duodecim 2000;116:1386 93. Ringden O, Labopin M, Bacigalup A, ym. Transplantation of peripheral blood stem cells as compared with bone marrow from HLA-identical siblings in adult patients with acute myeloid leukaemia and acute lymphoblastic leukaemia. J Clin Oncol 2002;20:4655 64. Rocha V, Labopin M, Gluckman E, ym. Relevance of bone marrow cell dose on allogeneic transplantation outcomes for patients with acute myeloid leukaemia in first complete remission: results of a European survey. J Clin Oncol 2002;20:4324 30. Ruutu T, Volin L, Parkkali T, ym. Cyclosporine, methotrexate, and meth- 2096

ylprednisolone compared with cyclosporine and methotrexate for the prevention of graft-versus-host disease in bone marrow transplantation from HLA-identical sibling donor: a prospective randomized study. Blood 2000;96:2391 8. Sasazuki T, Juji T, Morishima Y, ym. Effect of matching of class I HLA alleles on clinical outcome after transplantation of hematopoietic stem cells from an unrelated donor. N Engl J Med 1998;339:1177 85. Thomas X, Boiron J-M, Huguet F, ym. Outcome of treatment in adults with acute lymphoblastic leukaemia: analysis of the LALA-94 trial. J Clin Oncol 2004;22:4075 86. Uhari M, Nieminen P. Epidemiologia ja biostatistiikka. Jyväskylä: Kustannus Oy Duodecim, 2001. Urbano-Ispizua A, Shmitz N, de Witte T, ym. Allogeneic and autologous transplantation for haematological diseases, solid tumours and immune disorders: definitions and current practice in Europe. Bone Marrow Transplant 2002;29:639 46. Van Burik J-A, Weisdorf DJ. Infections in recipients of blood and marrow transplantation. Hematol Oncol Clin North Am 1999;13:1065 89. Vogelsang GB. How I treat chronic graft-versus-host disease. Blood 2001;97:1196 201. Zaia JA. Viral infections associated with bone marrow transplantation. Hematol Oncol Clin North Am 1990;4:603 23. KARI REMES, dosentti, osastonylilääkäri kari.remes@tyks.fi MAIJA ITÄLÄ, dosentti, erikoislääkäri MARJUT KAUPPILA, LT, erikoislääkäri JUKKA NIKOSKELAINEN, professori MERVI PUTKONEN, LL, erikoislääkäri TYKS:n sisätautien klinikka PL 52, 20521 Turku SINI LUOMA, LL, vs. sairaalalääkäri Vaasan keskussairaala Hietalahdenkatu 2 4 65130 Vaasa ja TYKS:n sisätautien klinikka PL 52, 20521 Turku TOIVO T. SALMI, professori PÄIVI LÄHTEENMÄKI, LT TYKS:n lastenteutien klinikka PL 52, 20521 Turku TARJA-TERTTU PELLINIEMI, dosentti, ylilääkäri VELI KAIRISTO, dosentti, erikoislääkäri ALLAN RAJAMÄKI, dosentti, asiantuntijalääkäri TYKSLAB PL 52, 20521 Turku SEPPO PYRHÖNEN, professori TYKS:n onkologian klinikka PL 52, 20521 Turku ARVO RAUHALA, LL, apulaisylilääkäri Vaasan keskussairaala Hietalahdenkatu 2 4 65130 Vaasa