Katsaus Juha Salonen, Heikki Repo ja Marjatta Leirisalo-Repo Uusiin reumalääkkeisiin liittyvät infektioriskit Biologiset lääkkeet ovat parantaneet reumatautien hoidon tuloksia. Ne lisäävät kuitenkin infektioalttiutta. Nivelreumapotilailla on tavanomaisestikin hoidettuina nelinkertainen tuberkuloosiriski, joka edelleen nelinkertaistuu tuumorinekroositekijän salpaajaa käytettäessä. Vaikka tuberkuloosin uudelleen aktivoituminen on ollut huomiota herättävin infektio-ongelma, muutkin solunsisäisten bakteerien aiheuttamat infektiot samoin kuin opportunisti-infektiot ovat yleistyneet. Biologisten ja tavanomaisten reumalääkkeiden yhdistelmät ja nivelreumaan liittyvät riskitekijät altistavat myös tavallisille bakteeriinfektioille. Tähän tulee varautua esimerkiksi kirurgisten toimenpiteiden yhteydessä ja tiloissa, joihin liittyy sekundaarisia bakteeri-infektioita, kuten virusinfektioissa. Infektiooireet ovat pitkään vähäisiä vakavassakin infektiossa. Avainasemassa infektioiden torjunnassa ovat seulonta ja muut ehkäisevät toimet ennen biologisen lääkkeen käytön aloittamista sekä tietoisuus lisääntyneestä infektioalttiudesta ja infektio-oireiden poikkeavasta luonteesta. T ulehduksellisten reumasairauksien erityisesti nivelreuman lääkehoito on kehittynyt huomattavasti kymmenessä vuodessa. Varhainen diagnoosi ja varhain aloitettu antireumaattinen peruslääkehoito (Disease modifying anti-rheumatic drugs, DMARD) ovat jo parantaneet nivelreumapotilaiden pitkäaikaisennustetta. Suomessa vuonna 1993 aloitettu monikeskustutkimus (Möttönen ym. 1999) osoitti, että yhdistämällä nivelreuman tavanomaisia peruslääkkeitä pieniannoksiseen prednisoniin saadaan 40 % nivelreumapotilaista remissioon. Yksittäisellä lääkkeellä tulos jäi puolta heikommaksi. Tämä ns. REKO-hoitomalli (metotreksaatti + sulfasalatsiini + hydroksiklorokiini + prednisoni) onkin vakiinnuttanut asemansa Suomessa varhaisen nivelreuman hoidossa Käypä hoito tasolle asti. Vuonna 1999 otettiin käyttöön infliksimabi, ensimmäinen ns. biologisiin lääkkeisiin kuuluva valmiste. Biologiset täsmälääkkeet ovat mullistaneet vaikeahoitoisen nivelreuman hoidon. Niiden käyttö on siirtynyt valikoidusti myös muiden reumatautien kuten selkärankareuman, nivelpsoriaasin ja lasten reuman hoitoon. Suomessa reumatologit hoitavat nivelreumaa käyttäen peruslääkkeitä yksin ja yhdistelminä, usein pieniannoksisen prednisonin (enintään 7,5 mg/vrk) kanssa. Metotreksaatti on yhdistelmien ankkurilääke. Jos nivelreumaa ei saada remissioon peruslääkkeillä, lisätään yhdistelmään biologinen lääke. Tämä käytäntö on tuottanut Marjatta Leirisalo-Revon katsaus Tulehduksellisten reumatautien uudet biologiset lääkkeet, s. 2459. Duodecim 2007;123:2470 9 J. Salonen ym.
hyviä tuloksia nivelreuman hoidossa. Siihen liittyy kuitenkin ongelmia, kuten infektioalttiuden lisääntyminen. Reuman vaikutus infektioalttiuteen Infektioalttiutta lisäävät sekä reumasta että sen hoidoista johtuvat tekijät (taulukko 1). Märkäistä niveltulehdusta sairastavista jopa 40 %:lla on perustautina nivelreuma (Goldenberg 1989). Doranin ym. (2002) tutkimuksessa vakavien infektioiden esiintyvyydeksi nivelreumapotilailla todettiin 9,57 tapausta sataa potilasvuotta kohti lähes kaksinkertainen verrokkipotilaisiin nähden (riskisuhde 1,83). Yleisimpiä olivat märkäiset niveltulehdukset (riskisuhde 21,66), märkäiset luutulehdukset (10,63), iho- ja pehmytkudosinfektiot (2,76) sekä keuhkokuumeet (1,84). Tuberkuloosin esiintyvyys on nivelreumapotilailla ollut nelinkertainen ennen tuumorinekroositekijän () salpaajien käyttöönottoa (Carmona ym. 2003). Reumalääkkeiden vaikutus infektiopuolustukseen Glukokortikoidit ja perinteiset nivelreuman peruslääkkeet (taulukko 2). Glukokortikoidit heikentävät tulehdusreaktiota estämällä sytokiinituotantoa, T-lymfosyyttien proliferaatiota ja sytotoksisuutta, makrofagien toimintaa sekä endoteelisolujen adheesiomolekyylisynteesiä, joka vähentää valkosolujen kerääntymistä tulehdusalueelle. Glukokortikoidit aiheuttavat ihon haurastumista ja limakalvojen hiivakolonisaatiota. Infektioalttius riippuu annoksesta ja lisääntyy huomattavasti yli 10 mg:n prednisoniannosta vastaavilla vuorokausiannoksilla. Infektiokirjoon kuuluvat märkäbakteeri-infektiot, solunsisäiset bakteeri-infektiot (listeria, salmonellat, mykobakteerit), herpesvirusinfektiot ja syvät sieni-infektiot. Infektio-oireiden erityisesti kuumeen vaimeneminen aiheuttaa epätyypillisen taudinkuvan. Metotreksaatti estää dihydrofoolihapporeduktaasia, mikä häiritsee puriini- ja pyrimidiinisynteesiä. Seurauksena ovat lymfosyyttien proliferaation vähentyminen sekä heikentynyt Uusiin reumalääkkeisiin liittyvät infektioriskit Taulukko 1. Infektioalttiutta lisääviä tekijöitä reumataudeissa. Reumasairaus Nivelvauriot Immobilisaatio Limakalvojen kuivuminen (Sjögrenin oireyhtymä) Ihon haurastuminen (glukokortikoidihoito) Ihohaavat (vaskuliitti) Neutropenia (Feltyn oireyhtymä) Komplementtipuutokset (LED) Toimenpiteet Vierasesineet (nivelproteesit) Nivelinjektiot Nivelen tähystys Muut samanaikaiset sairaudet Diabetes Krooniset keuhkosairaudet Lääkehoidon vaikutus Neutropenia Soluvälitteisen immuniteetin heikentyminen Vasta-ainevälitteisen immuniteetin heikentyminen Neutrofiilien ja makrofagien toiminnan heikkeneminen Endoteeliaktivaation heikentyminen Taulukko 2. Glukokortikoidit ja tavanomaiset nivelreuman peruslääkkeet. Glukokortikoidit Solunsalpaajat metotreksaatti (antimetaboliitti) leflunomidi (immunomodulaattori) atsatiopriini (antimetaboliitti) syklofosfamidi (alkyloiva lääke) klorambusiili (alkyloiva lääke) Syklosporiini Kultavalmisteet Sulfasalatsiini Klorokiini Podofyllotoksiinijohdos CPH82 sytokiinituotanto ja valkosoluadheesio. Metotreksaatti ja glukokortikoidit heikentävät myös vasta-ainetuotantoa (Cronstein 1997). Leflunomidi vähentää T-soluproliferaatiota estämällä pyrimidiinisynteesiä. Atsatiopriini heikentää T solumetaboliaa ja -proliferaatiota. Syklosporiini estää kalsineuriiniaktivaatiota ja interleukiini 2:n (IL-2) synteesiä, mikä vähentää CD4- lymfosyyttien proliferaatiota. Metotreksaatin, syklofosfamidin, klorambusiilin ja atsatiopriinin annokset ovat pieniä ver- 2471
Postkapillaarinen venuli PMN B. Akuutin tulehduksen vahvistaminen Selektiinit Integriinit b b b b Kemokiinit IFN-γ IFN-γ IFN-γ Kaseaatio IFN-γ C. Granulooma NO NO NO A. Bakteerifagosytoosi laukaisee -tuotannon D. Bakteeritapon tehostaminen Kuva 1. Tuumorinekroositekijä () vahvistaa akuuttia tulehdusreaktiota, on välttämätön granulooman muodostukselle ja vahvistaa kudosmakrofagin () bakteerintappokykyä. A) fagosytoi kudokseen tunkeutuvia bakteereita (b) ja alkaa tuottaa :ää. B) :n vaikutuksesta postkapillaarisen venulin endoteelisolut tuottavat pintaansa adheesiomolekyylejä (selektiinit ja integriinit) ja kemokiineja, jotka saavat aikaan neutrofiilien (PMN) ja muiden valkosolujen siirtymisen kudoksiin. C) CD4-lymfosyyttien () tuottama gammainterferoni (IFN) ja yhdessä myötävaikuttavat immunologisen granulooman muodostumiseen, jolloin granulooman keskustaan muodostuu kaseaationekroosia. D) ja IFN parantavat kummatkin :n bakteeritappokykyä tehostamalla niiden kykyä tuottaa happi- ja typpiradikaaleja (NO, typpioksidi). rattuna syövän hoidossa käytettyihin ja aiheuttavat harvoin leukopeniaa tai limakalvovaurioita (taulukko 3). Joskus metotreksaattihoito aiheuttaa kuitenkin hengenvaarallisen pansytopenian (Gutierrez-Urena ym. 1996). Myös sulfasalatsiini aiheuttaa agranulosytoosia. Biologiset reumalääkkeet. Biologiset lääkkeet ovat täsmälääkkeitä (taulukko 4). :llä on avainasema infektiopuolustuksessa (kuva 1). Sen salpaus hidastaa endoteelin aktivaatiota akuutissa infektiossa viivästyttäen tulehdussolujen pääsyä verenkierrosta infektioalueelle. Puolustuksen hidas käynnistyminen antaa bakteereille aikaa lisääntyä, mikä altistaa bakteeriinfektioille, kuten keuhkokuumeille, iho- ja pehmytkudosinfektioille sekä virtsatietulehduksille. Koska välittää kuume- ja kipuoireita, vakavaksikin edenneet infektiot saattavat olla vähäoireisia. Elimistö puolustautuu mykobakteereja sekä hiiva- ja homesieniä vastaan eristämällä ne granuloomaan (Ulrichs ja Kaufmann 2006). Tuberkuloositartunnan jälkeen mykobakteerit pysyvät metabolisesti inaktiiveina granulooman sisällä (latentti tuberkuloosi) ja näin niiden leviäminen elimistössä estyy. huolehtii gammainterferonin (IFN) kanssa immunologisen granulooman muodostumisesta (kuva 1). Granulooman ylläpitäminen vaatii paikalle uusia CD4-lymfosyyttejä. Latenttien mykobakteerien niukka metabolinen aktiivisuus riittää houkuttelemaan aktivoimalla -tuotantoa paikalle CD4-2472 J. Salonen ym.
Taulukko 3. Infektioiden ja leukopenian ilmaantuvuus eri reumalääkkeitä käytettäessä (Singh ym. 1991). Ilmaantuvuus / Klorokiini Kulta Meto- Atsatio- Syklo- 100 potilasvuotta Lihakseen Suun kautta treksaatti priini fosfamidi (n = 568) (n = 779) (n = 187) (n = 328) (n = 116) (n = 28) Infektiot 0,3 0,4 0 1,7 0,5 2,0 Leukopenia 0 0,5 0 0,5 2,0 3,0 Pansytopenia 0,1 0 0 0,8 0 0 lymfosyyttejä. Jos latenttia tuberkuloosia sairastavalle annetaan :n salpaajaa, soluliikenne häiriintyy ja seurauksena on granuloomien hajoaminen. Samalla elinolosuhteet muuttuvat suotuisiksi mykobakteereille ja ne alkavat jakaantua aiheuttaen kliinisen taudin (tuberkuloosin reaktivaation). Kudosten patologisanatomisessa tarkastelussa ei löydy granuloomia. aktivoi typpioksidituotantoa, joka tuhoaa makrofageissa eläviä bakteereita (kuva 1). :n salpaus voi siten altistaa näiden bakteerien aiheuttamille infektioille. Lisäksi T-soluimmuniteetin häiriintyminen saattaa johtaa opportunisti-infektioihin, kuten Pneumocystiskeuhkoinfektioon tai toksoplasmoosin reaktivoitumiseen. Infliksimabi ja etanersepti voivat aiheuttaa agranulosytoosia (Favalli ym. 2005, Feltelius ym. 2005). Makrofagien aktivaatiossa lisääntyy ensimmäisenä -tuotanto, ja tätä seuraa muiden tulehdusreaktiota vahvistavien sytokiinien (IL- 1, IL-6 ja IL-8) lisääntyminen. Anakinra on IL- 1:n reseptoriantagonisti, joka vähentää tulehdusreaktion vahvistumista ja voi lisätä bakteeri-infektioalttiutta. Rituksimabi hävittää B-lymfosyytit verenkierrosta jopa vuodeksi. Plasmasolujen säästyminen mahdollistaa immunoglobuliinipitoisuuksien säilymisen joskin vuosia jatkuneen rituksimabihoidon seurauksena seerumin immunoglobuliinipitoisuus voi pienentyä (Popa ym. 2007). Rituksimabi saattaa myös aiheuttaa neutropeniaa (Voog ym. 2003). Abatasepti estää T-soluja (kuva 2) ja voisi lisätä mykobakteerien, listerian, sienten ja herpesryhmän virusten aiheuttamia infektioita. IL-6 saattaa vahvistaa tai heikentää tulehdusta, mutta sytokiinivaikutusten päällekkäisyyden vuoksi sen salpaaminen ei välttämättä vaikuta infektiopuolustukseen. Kuitenkin uusimpiin biologisiin lääkkeisiin liittyvä infektiokirjo tunnetaan vielä puutteellisesti. Reumalääkkeisiin liittyvät infektiot Nivelreuman tavanomaisista peruslääkkeistä metotreksaatti ja syklofosfamidi lisäävät eniten infektioriskiä (Singh ym. 1991, van der Veen ym. 1994). Metotreksaattihoitoa saaneilla nivelreumapotilailla vakavien infektioiden esiintyvyys on 1,7 tapausta sataa potilasvuotta kohti (taulukko 3). Valtaosaltaan infektiot ovat olleet Luokan II HLA-molekyyli T-solureseptori APC T-solu CD80/86 CD28 CTLA-4 Kuva 2. CTLA-4-fuusioproteiini (abatasepti) estää T-soluaktivaation. Antigeenia muokkaava solu (APC) esittelee antigeenin T-solulle, joka tunnistaa sekä antigeenin että luokan II HLAmolekyylin. Tunnistaminen käynnistää T-solun aktivoitumisen. Täydellinen T-solun aktivoituminen edellyttää kostimuloivan molekyylin (CD28) tarttumista sitoutumiskohtaansa (CD80/86- molekyyliin). CTLA-4-fuusioproteiini estää tämän tarttumalla CD80/86-rakenteeseen, minkä seurauksena T-solu tulee reagoimattomaksi. Uusiin reumalääkkeisiin liittyvät infektioriskit 2473
lieviä eivätkä ole johtaneet lääkityksen keskeyttämiseen. Opportunisti-infektioitakin esiintyy, kuten Pneumocystis-keuhkokuumeita ja syviä sieni-infektioita, samoin yleistyneitä herpesvirusinfektioita (Kanik ja Cash 1997), kroonisen hepatiitti B virusinfektion aktivoitumista (Calabrese ym. 2006) sekä solunsisäisten mikrobien aiheuttamia infektioita (Jansen ym. 1998). Agranulosytoosiriski liittyy munuaisten vajaatoimintaan ja sen aiheuttamaan metotreksaattipitoisuuden suurenemiseen. Pansytopenian esiintyvyys on ollut nivelreumapotilailla 1,4 % ja sen aiheuttama kuolleisuus 17 % (Gutierrez ym. 1996). Pienin agranulosytoosin aiheuttanut kumulatiivinen annos on ollut ainoastaan 10 mg. Leflunomidihoidon aikana on kuvattu esiintyneen lähinnä lievien hengitystieinfektioiden lisääntymistä (Smolen ym. 1999). Leflunomidia, metotreksaattia ja lumelääkitystä vertailevassa 235 nivelreumapotilaan seurantatutkimuksessa infektioiden kokonaisesiintyvyys oli sama eri potilasryhmissä eikä opportunistisia infektioita esiintynyt. Kuitenkin metotreksaattiryhmässä kaksi potilasta kuoli bakteeri-infektioon, toinen keuhkokuumeeseen ja toinen sepsikseen (Cohen ym. 2001). Syklosporiini (2,5 5 mg/kg/vrk) ei lisää merkittävästi infektioriskiä reumataudeissa (Behnam ym. 2005). Vähäisen tutkimustiedon valossa klorambusiilin käyttöön ei liity reumapotilailla infektio-ongelmia. Biologiset lääkkeet. Vuonna 2006 julkaistun meta-analyysin mukaan vakavien infektioiden esiintyvyys oli :n salpaajia käyttävillä kaksinkertainen tavanomaisesti hoidettuihin verrattuna (Bongartz ym. 2006). Saksalaiseen biologisten lääkkeiden rekisteriin perustuvassa tutkimuksessa (Listing ym. 2005) analysoitiin infliksimabi- ja etanerseptilääkitystä saaneiden nivelreumapotilaiden infektiot (taulukko 5). Valtaosa potilaista sai samanaikaista glukokortikoidi- tai metotreksaattilääkitystä. Vakavien infektioiden esiintyvyys oli :n salpaajia saaneilla lähes kolminkertainen ja riskitekijöiden suhteen korjattu infektioriski yli kaksinkertainen tavanomaisilla lääkkeillä hoidettuihin verrokkeihin nähden. Yleisimpiä infektioita olivat luu- ja nivelinfektiot (3,5 5,9-kertainen riski), keuhkokuumeet (2,4 4,7) ja pehmytkudosinfektiot (2,3 2,9). Taulukko 4. Biologiset lääkkeet. Tuumorinekroositekijän () salpaajat Infliksimabi (kimeerinen monoklonaalinen -vasta-aine) Adalimumabi (rekombinantti ihmisen monoklonaalinen vasta-aine) Etanersepti (-reseptorin p75 Fc fuusioproteiini) Interleukiini 1:n (IL-1) salpaajat Anakinra (rekombinantti IL-1-reseptoriantagonisti) B-solujen salpaajat Rituksimabi (kimeerinen monoklonaalinen CD20-vasta-aine) T-solujen salpaajat Abatasepti 1 (CTLA-4-fuusioproteiini) IL-6R:n salpaajat Tosilitsumabi 2 (humanisoitu monoklonaalinen IL-6-reseptorivasta-aine) 1 Rekisteröintivaiheessa 2 Tutkimusvaiheessa Vastaavanlaisen brittiläisen rekisterin pohjalta tehtiin prospektiivinen tutkimus infektioiden esiintymisestä aineistossa, johon kuului 7 664 :n salpaajilla hoidettua nivelreumapotilasta (Dixon ym. 2006). Verrokkeina oli 1 354 tavanomaista reumalääkitystä saavaa potilasta. Vakavia infektioita esiintyi kaikissa :n salpaajaa saaneiden ryhmissä noin viisi tapausta sataa potilasvuotta kohti (taulukko 5). Riskitekijöiden mukaan korjatussa esiintyvyydessä ei ollut ryhmien välillä merkitsevää eroa, mutta :n salpaajaa saaneilla esiintyi enemmän solunsisäisten mikrobien aiheuttamia infektioita (19 vs. 0) ja iho- ja pehmytkudosinfektioiden esiintyvyys oli nelinkertainen verrokkeihin nähden. Eri :n salpaajien välillä (infliksimabi, adalimumabi ja etanersepti) ei todettu eroa. Infliksimabilla ja etanerseptilla hoidettujen potilaiden granulomatoottisia infektioita arvioitiin Yhdysvaltojen haittavaikutusrekisteriin perustuvassa tutkimuksessa (Wallis ym. 2004). Kokonaisesiintyvyys oli suurempi infliksimabia saaneilla (239 vs 74 infektiota / 100 000 potilasta). Suurin ero todettiin tuberkuloosin, listerioosin ja endeemisten sieni-infektioiden esiintyvyydessä (taulukko 6). Ruotsalaisessa rekisteritutkimuksessa infliksimabia ja etanerseptia saaneiden potilaiden tuberkuloosiriski todettiin 2474 J. Salonen ym.
Taulukko 5. Biologisiin reumalääkkeisiin liittyvät infektioriskit. Lääke Tutkimus Potilaita Verrokkeja Vakavien infektioiden esiintyvyys / Esiintyvyyssuhde 100 potilasvuotta Biologinen lääke Vertailulääke Infliksimabi Listing ym. 2005 346 601 6,2 2,3 1 2,7 Dixon ym. 2006 2 878 1 354 5,2 4,1 1 1,3 Etanersepti Listing ym. 2005 512 601 6,4 2,3 1 2,8 Dixon ym. 2006 3 596 1 354 5,1 4,1 1 1,2 Adalimumabi Dixon ym. 2006 1 190 1 354 5,2 4,1 1 1,3 Anakinra Fleischmann ym. 2006 1 116 230 5,4 1,6 2 3,4 Rituksimabi Cohen ym. 2006 311 209 5,2 3,7 3 1,4 Abatasepti Kremer ym. 2006 433 219 2,5 0,9 3 2,8 DMARD = disease modifying anti-rheumatic drugs eli tavanomaiset nivelreuman peruslääkkeet, MTX = metotreksaatti 1 = DMARD 2 = lume + DMARD 3 = lume + MTX nelinkertaiseksi muihin nivelreumapotilaisiin verrattuna ja nivelreumapotilaiden riski nelinkertaiseksi muuhun väestöön verrattuna (Askling ym. 2005). Esiintyvyys oli infliksimabia saavilla 145 ja etanerseptilla hoidetuilla 80 tapausta sataatuhatta potilasvuotta kohti. Vuonna 2006 todettiin Suomessa viidellä :n salpaajaa saaneella potilaalla (hoidettuja potilaita noin 2 000) tuberkuloosi (Erkki Palva, henkilökohtainen tiedonanto). Granulomatoottisten infektioiden suurempi esiintyvyys voi johtua -vasta-aineiden p75rii-fuusioproteiinia voimakkaammasta sitoutumisesta vaikutuskohteeseensa, suuremmista huippupitoisuuksista suonensisäisen annon jälkeen ja hitaammasta eliminaatiosta (Furst ym. 2006). Lisäksi infliksimabi ja adalimumabi saavat etanerseptista poiketen aikaan solujen vastaainevälitteisen hajoamisen, indusoivat apoptoosia ja saattavat estää IFN-tuotantoa. Toisaalta infektio-ongelmat tiedostettiin vasta infliksimabin laajemman käytön jälkeen ja on mahdollista, että uudempien :n salpaajien käyttöön Uusiin reumalääkkeisiin liittyvät infektioriskit liittyvän tuberkuloosin esiintyvyyttä on pienennetty seulontatestien ja latentin tuberkuloosin hoidon avulla. Ensimmäiset infliksimabihoitoon liittyneet tuberkuloositapaukset kuvattiin 1990-luvun lopulla. Keanen ym. (2001) aineiston 147 000 infliksimabilla hoidetulla esiintyi 70 tuberkuloositapausta, suurin osa reaktivaatioita. Keskimääräinen hoitoaika oli 12 viikkoa, ja 69 % diagnooseista tehtiin ennen kolmatta lääkkeenantokertaa. Keuhkojen ulkopuoliseen tuberkuloosiin sairastui 57 % potilaista. Infliksimabilla hoidetuilla on myös todettu solunsisäisten ja opportunististen mikrobien aiheuttamia infektioita (Wallis ym. 2004). Ruotsalaisessa tutkimuksessa 4,5 %:lla infliksimabia saaneista potilaista hoito keskeytettiin vakavan infektion vuoksi (Söderlin ym. 2005). Potilaista kahdella todettiin listerioosi, yhdellä Pneumocystis-keuhkokuume, yhdellä keuhkotuberkuloosi ja yhdellä legionellakeuhkokuume. Infliksimabista poiketen etanerseptilääkityksen aikana on raportoitu esiintyneen runsaasti myös märkäisiä bakteeritulehduksia. Saman- 2475
Taulukko 6. Granulomatoottisten infektioiden esiintyminen -salpaajia käyttävillä potilailla 1998-2002 FDA:n sivuvaikutusrekisterin perusteella (Wallis ym. 2004). Infektio Esiintyvyys / 100000 potilasta Infliksimabi Etanersepti p-arvo (n = 233000) (n = 113000) Tuberkuloosi 143,8 34,5 < 0,001 Histoplasmoosi 16,7 2,7 < 0,001 Kandidiaasi 16,3 7,1 0,006 Listerioosi 15,5 1,8 < 0,001 Atyyppiset 12,9 6,2 0,023 mykobakteerit Aspergilloosi 12,4 8,8 0,17 Kryptokokkoosi 4,7 7,1 0,91 Nokardioosi 4,3 0,9 0,046 aikaista etanersepti- ja metotreksaattihoitoa saaneilla 180 potilaalla todettiin viisi vakavaa infektiota, joista neljä oli märkäisiä bakteeriinfektioita ja yksi atyyppisen mykobakteerin aiheuttama paise (Phillips ym. 2002). Samassa tutkimuksessa lievät hengitys- ja virtsatieinfektiot lisääntyivät merkitsevästi etanerseptin lisäämisen jälkeen, mutta vakavien infektioiden lisäys ei ollut merkitsevä. Etanerseptihoitoon on liittynyt kuolemaan johtaneita pneumokokin (Baghai ym. 2001) ja E. colin (Söderlin ym. 2005) aiheuttamia infektioita. Ruotsalaisessa aineistossa, johon kuului 1 073 etanerseptilla hoidettua potilasta, 2,6 %:lla esiintyi vakavia infektioita (Feltelius ym. 2005). Yhdysvaltalaisessa tutkimuksessa todettiin infektio kymmenellä 91:stä ortopedisessa leikkauksessa olleella nivelreumapotilaalla (Giles ym. 2006). Infektiopotilaista seitsemän sai :n salpaajaa ja heistä viisi etanerseptia. Infektioiden esiintymistä anakinraa saavilla nivelreumapotilailla selvitettiin kuuden kuukauden pituisessa satunnaistetussa kaksoissokkotutkimuksessa (Fleischmann ym. 2006). Yli puolet sekä anakinra- että lumeryhmissä sai samanaikaisesti metotreksaattia ja glukokortikoidia. Anakinraa saaneilla vakavien infektioiden esiintyvyys oli kolminkertainen verrokkeihin nähden (taulukko 5). Keuhkokuumeen esiintyvyys oli 1,25 tapausta sataa potilasvuotta kohti. Vertailuryhmässä keuhkokuumetta ei esiintynyt. Glukokortikoidin käyttö kolminkertaisti keuhkokuumeriskin. Anakinraryhmässä todettiin kolme opportunisti-infektiota. Lisäksi raportoitiin seitsemän neutropeniatapausta, joista kahteen liittyi vakava infektio. Anakinran ja metotreksaatin yhteiskäyttöön on liittynyt vakavia neutropenioita (Cohen 2004). Anakinran, etanerseptin ja metotreksaatin yhdistelmää tulisi välttää vakavien infektioiden vuoksi (Genovese ym. 2004). Myös anakinraan näyttää liittyvän tuberkuloosin uudelleen aktivoitumisen riski (Brassard ym. 2006), vaikka sitä on pidetty tässä suhteessa turvallisena. Cohenin ym. (2006) tutkimuksessa todettiin infektioita 41 %:lla :n salpaajalle resistenttiä nivelreumaa sairastaneista rituksimabin ja metotreksaatin yhdistelmän käytön aikana 24 viikossa. Vakavien infektioiden esiintyvyys rituksimabryhmässä oli 1,4-kertainen verrokkeihin nähden (taulukko 5). Opportunistisia infektioita tai tuberkuloosia ei todettu. Abataseptin ja metotreksaatin yhdistelmää nivelreumapotilaiden hoidossa on tutkittu satunnaistetussa, lumekontrolloidussa kaksoissokkotutkimuksessa (Kremer ym. 2006). Abataseptia ja metotreksaattia saaneista 2,5 %:lla esiintyi vakavia infektioita (taulukko 5) ja esiintyvyys oli lähes kolminkertainen verrokkeihin nähden. Yleisin infektio oli keuhkokuume (1,4 / 100 potilasvuotta). Hoitoryhmässä diagnosoitiin yksi opportunistinen infektio (aspergilloosi). Abataseptiakaan ei tulisi käyttää yhdessä etanerseptin kanssa, koska infektioriski lisääntyy mutta hoidon teho ei (Weinblatt ym. 2007). Infektioalttiuden huomioiminen kliinisessä työssä Ennen hoidon aloittamista. Aktiivinen tuberkuloosi suljetaan pois ennen :n salpaajan käyttöä. Ikääntyneellä sen erottaminen aktiivisesta reumataudista voi olla ongelma. Latenttiin tuberkuloosiin viittaavat potilaan aikaisemmat altistumiset tuberkuloositartunnalle, vähintään 15 mm:n ihoreaktio tuberkuliinitestissä ja keuhkojen röntgenkuvassa todettu arpimuutos. Riskiryhmään kuuluvat ennen 1950-lukua syntyneet, avotuberkuloo- 2476 J. Salonen ym.
sille kotona tai työssä altistuneet, korkean tuberkuloosin esiintyvyyden alueelta muuttavat, päihdeongelmaiset ja sosiaalisesti syrjäytyneet. Uudet IFN-testit voivat auttaa diagnostiikassa. Tutkimuksessa mitataan IFN:ää tuottavien, antigeenispesifisten lymfosyyttien lukumäärää tai niiden viljelynesteeseen tuottaman IFN:n määrää kokoveriviljelmässä. BCG-rokotus ei häiritse IFN-testiä toisin kuin tuberkuliinikoetta. Testi ei erota latenttia tuberkuloosia aktiivisesta. Vaikeassa tuberkuloosissa testitulos voi olla negatiivinen (Goletti ym. 2006). Tutkimusnäyttö immunosuppressiopotilaista on niukkaa. HUSLAB tekee molempia testejä. Latentin tuberkuloosin hoito valitaan tapauskohtaisesti. Lääkityksenä käytetään isoniatsidia (6 kk) ja vaihtoehtoisesti rifampisiinia (4 kk) tai rifampisiinia pyratsiiniamidin kanssa (2 kk). Vaikka hoito pyritään antamaan etukäteen, aktiivisessa nivelreumassa voidaan harkita biologisen lääkkeen käytön ja latentin tuberkuloosin hoidon aloittamista samanaikaisesti. Hoito estää vain 60 % reaktivaatioista ja voi vaurioittaa maksaa. Reaktivaatioriskitapauksissa rituksimabi on turvallisin valinta. Tuberkuloosin lisäksi on huomioitava muiden kroonisten bakteeri-infektioiden kuten osteomyeliitin ja keuhkoputken laajentumainfektioiden aktivoitumisriski. Erikoistilanteissa harkitaan samanaikaisen antibioottiestolääkityksen antamista. :n salpaajat ja rituksimabi voivat aktivoida hepatiitti B virusinfektion. Riskiryhmiin kuuluvien HBV-status tutkitaan. Ehkäisevä HBV-lääkitys (lamivudiini tai entekaviiri) annetaan, jos pinta-antigeenitestin (HBsAg) tulos on positiivinen. Antoa harkitaan, jos potilaalla on vasta-aineita joko pinta-antigeenia (anti-hbs) tai ydinosaa (anti- HBc) vastaan. Mikäli testitulokset ovat negatiivisia ja potilas kuuluu HBV-infektioriskiryhmään, hänet tulisi rokottaa. Estohoitoa tarvitaan mahdollisesti koko biologisen hoidon ajan. Biologiset lääkkeet eivät aktivoi immuunikatovirusta, hepatiitti C virusta tai herpesviruksia (Calabrese ym. 2006). Potilaan hampaisto tutkitaan ja tulehduspesäkkeet saneerataan. Nivelproteesit itsessään eivät ole este biologisten lääkkeiden käytölle, mutta lääkitystä ei tule aloittaa potilaalle, jolla on hoidettu proteesi-infektiota 12 kuukauden aikana tai jolla infektoitunutta proteesia ei ole kirurgisesti vaihdettu. Perusrokotussuoja (jäykkäkouristus ja kurkkumätä) tarkistetaan ja täydennetään, koska biologiset lääkkeet heikentävät rokotusvasteita. Lisäksi selvitetään, onko potilaalla tulevaisuudessa pitkäaikaisen suojan antavien elävien rokotteiden kuten keltakuumerokotteen tarvetta, koska biologisten lääkkeiden käytön aikana näitä rokotteita ei saisi antaa. Biologisten hoitojen yhteydessä raportoidut vakavat pneumokokki-infektiot puoltavat pneumokokkirokotusta. Hoidon aikana. Infektion paikallisoireet voivat alkuvaiheessa olla vähäisiä ja yleisoireet, kuten kuume, saattavat puuttua. Siksi vähäinenkin infektioepäily edellyttää potilaan huolellista tutkimista ja seurantaa. Mikrobilääkkeisiin turvaudutaan tavallista herkemmin. Vakavien infektioiden yhteydessä biologisen lääkkeen antaminen keskeytetään. Jos munuaisten toiminta on huonontunut, myös metotreksaattihoito keskeytetään. Koska tauottaminen voi johtaa reumay d i n a s i a t Nivelreumaan liittyy runsaasti infektioille altistavia tekijöitä. Biologiset lääkkeet ovat lisänneet nivelreumapotilaiden infektioriskin 2 3-kertaiseksi tavanomaisiin reumalääkkeisiin verrattuna. Yhdistelmälääkityksen aikana infektioriskiä lisäävät usein myös samanaikaiset metotreksaatti- ja kortikosteroidihoidot. Nivelreumapotilaalla infektio-oireet ovat alkuvaiheessa usein salakavalan huomaamattomia. Seulonta- ja ehkäisytoimet sekä infektion varhainen diagnosointi ja hoito ovat avainasemassa biologisia lääkkeitä käytettäessä. Uusiin reumalääkkeisiin liittyvät infektioriskit 2477
taudin aktivoitumiseen, lääketaukoa kannattaa välttää lievien infektioiden yhteydessä. Mikäli tuberkuloosi puhkeaa biologisen lääkkeen käytön aikana, se hoidetaan kolmoishoidolla keskeyttämättä lääkitystä (BTS Guidelines 2005). Biologiset lääkkeet voivat myötävaikuttaa vakavien sekundaaristen bakteeri-infektioiden syntyyn vesirokon, vyöruusun, mononukleoosin ja herpes simplex infektioiden yhteydessä. Näissä tiloissa bakteerilääke liitetään hoitoon. Biologisten lääkkeiden käyttö keskeytetään ennen elektiivistä leikkausta huomioiden lääkkeen puoliintumisaika ja toimenpiteen laajuus (Karjalainen ym. 2005). Täydellinen verenkuva määritetään aluksi kuukauden välein kolmen kuukauden ajan ja myöhemmin kolmen kuukauden välein neutropenian ja lymfopenian toteamiseksi (Karjalainen ym. 2005). Vaikka biologisiin hoitoihin liittyy luuydintoksisuutta, solunsalpaajat ja glukokortikoidit ovat tavallisimmat sytopenioiden aiheuttajat. Infektioriski lisääntyy, kun neutrofiilimäärä vähenee alle arvon 1,0 10 9 /l. Jos lymfosyyttimäärä vähenee pienemmäksi kuin 0,5 10 9 /l, tutkitaan CD4-lymfosyyttimäärä. Opportunisti-infektion riski kasvaa, kun CD4- lymfosyyttien määrä on alle 0,2 10 9 /l. Tällöin aloitetaan Pneumocystis-estolääkitys ja pohditaan, voitaisiinko reumatautilääkitystä muuttaa T-lymfosyyttikasvua sallivammaksi. Pneumocystis-estolääkitys on myös aiheellinen, mikäli potilas saa suuriannoksista glukokortikoidilääkitystä samanaikaisesti biologisten lääkkeiden kanssa (Laakkonen ym. 2006). Jos potilas kuuluu latentin tuberkuloosin riskiryhmään, keuhkojen vuosittainen röntgenkuvaus on aiheellista, vaikka oireita ei esiintyisi. Lopuksi Infektioalttiutta lisäävät reumatauti ja lääkitys, eritoten metotreksaatti ja biologiset lääkkeet. Infektioiden esiintyvyys näyttäisi olevan biologisissa hoidoissa 2 3-kertainen tavanomaiseen reumalääkitykseen verrattuna (taulukko 5). Myös uusimmilla biologisilla lääkkeillä näyttäisi olevan lähes :n salpaajiin verrattava infektioille altistava vaikutus. Tuberkuloosin lisäksi tulee muistaa opportunistiset ja solunsisäisten mikrobien aiheuttamat infektiot sekä märkäisten bakteerien aiheuttamat infektiot. Useiden riskitekijöiden kasaantuminen saattaa suurentaa nivelreumapotilaan infektioriskin huomattavaksi. Hoitojen yleistyessä monien erikoisalojen edustajat kohtaavat biologisia lääkkeitä käyttäviä potilaita. Infektioiden toteamista vaikeuttaa oireiden huomaamattomuus, mikä lisää diagnostista viivettä ja vakavien infektioiden riskiä. Infektioiden ehkäisemiseksi huolehditaan rokotussuojasta sekä seulotaan ja hoidetaan etukäteen piilevät infektiot. Hoitavien lääkäreiden lisäksi potilasta olisi informoitava infektioriskeistä, oirekirjosta ja riittävän varhaisesta tutkimuksiin hakeutumisesta. Kirjallisuutta Askling J, Fored CM, Brandt L, ym. Risk and case characteristics of tuberculosis in rheumatoid arthritis associated with tumor necrosis factor antagonists in Sweden. Arthritis Rheum 2005;52:1986 92. Baghai M, Osmon DR, Wolk DM, ym. Fatal sepsis in a patient with rheumatoid arthritis treated with etanercept. Mayo Clin Proc 2001;76:653 6. Behnam SM, Behnam SE, Koo JY. Review of cyclosporine immunosuppressive safety data in dermatology patients after two decades of use. J Drugs Dermatol 2005;4:189 94. Bongartz T, Sutton AJ, Sweeting MJ, Buchan I, Matteson EL, Montori V. Anti- antibody therapy in rheumatoid arthritis and the risk of serious infections and malignancies. Systematic review and metaanalysis of rare harmful effects in randomized controlled trials. JAMA 2006;295:2275 85. Brassard P, Kezouh A, Suissa S. Antirheumatic drugs and the risk of tuberculosis. Clin Infect Dis 2006;43:717 22. BTS Guidelines. BTS recommendations for assessing risk and for managing Mycobaterium tuberculosis infection and disease in patients due to start anti--α treatment. British Thoracic Society Standards of Care Committee. Thorax 2005;60:800 5. Calabrese LH, Zein NN, Vassilopoulos D. Hepatitis B virus (HBV) reactivation with immunosuppressive therapy in rheumatic diseases: assessment and preventive strategies. Ann Rheum Dis 2006;65:983 9. Carmona L, Hernandez-Garcia C, Vadillo C, ym. Increased risk of tuberculosis in patients with rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2003; 30:1436 9. Cohen S, Cannon GW, Schiff M, ym. Two-year, blinded, randomized, controlled trial of treatment of active rheumatoid arthritis with leflunomide compared with methotrexate. Arthritis Rheum 2001;44:1984 92. Cohen SB. The use of anakinra, an interleukin-1 receptor antagonist, in the treatment of rheumatoid arthritis. Rheum Dis Clin North Am 2004;30:365 80. Cohen SB, Emery P, Greenwald MW, ym. Rituximab for rheumatoid arthritis refractory to anti-tumor necrosis factor therapy. Results of a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, phase III trial evaluating primary efficacy and safety at twentyfour weeks. Arthritis Rheum 2006;54:2793 806. Cronstein BN. The mechanism of action of methotrexate. Rheum Dis Clin North Am 1997;23:739 55. 2478 J. Salonen ym.
Dixon WG, Watson K, Lunt M, ym. Rates of serious infection, including site-specific and bacterial intracellular infection, in rheumatoid arthritis patients receiving anti-tumor necrosis factor therapy. Results from the British Society for Rheumatology Biologics Register. Arthritis Rheum 2006;54:2368 76. Doran, Crowson CS, Pond GR, O Fallon WM, Gabriel SE. Frequency of infection in patients with rheumatoid arthritis compared with controls. A population-based study. Arthritis rheum 2002;46:2287 93. Favalli EG, Varenna M, Sinigaglia L. Drug-induced agranulocytosis during treatment with infliximab in enteropathic spondyloarthropathy. Clin Exp Rheumatol 2005;23:247 50. Feltelius N, Fored CM, Blomqvist P, ym. Results from a nationwide postmarketing cohort study of patients in Sweden treated with etanercept. Ann Rheum Dis 2005;64:246 52. Fleischmann RM, Tesser J, Schiff MH, ym. Safety of extended treatment with anakinra in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2006;65:1006 12. Furst DE, Wallis R, Broder M, Beenhouwer DO. Tumor necrosis factor antagonists: Different kinetics and/or mechanisms of action may explain differences in the risk for developing granulomatous infection. Semin Arthritis Rheum 2006;36:159 67. Genovese MC, Cohen S, Moreland L, ym. Combination therapy with etanercept and anakinra in the treatment of patients with rheumatoid arthritis who have been treated unsuccessfully with methotrexate. Arthritis Rheum 2004;50:1412 19. Giles JT, Bartlett SJ, Gelber AC, ym. Tumor necrosis factor inhibitor therapy and risk of serious postoperative orthopedic infection in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2006;55:333 7. Goldenberg DL. Infectious arthritis complicating rheumatoid arthritis and other chronic rheumatic disorders. Arthritis Rheum 1989;32:496 502. Goletti D, Butera O, Bizzoni F, Casetti R, Girardi E, Poccia F. Region of difference 1 antigen-specific CD4+ memory T cells correlate with a favorable outcome of tuberculosis. J Infect Dis 2006;194:984 92. Gutierrez-Urena S, Molina JF, García CO, Cuéllar ML, Espinoza LR. Pancytopenia secondary to methotrexate therapy in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1996;39:272 6. Jansen TLTHA, van Heereveld HAEM, Laan RFLM, Barrera P, van de Putte LBA. Septic arthritis with Listeria monocytogenes during low-dose methotrexate. J Intern Med 1998;244:87 90. Kanik KS, Cash JM. Does methotrexate increase the risk of infection or malignancy. Rheum Dis Clin North Am 1997;23:955 67. Karjalainen A, Leirisalo-Repo M, Möttönen T. Milloin valitaan biologinen hoito reumasairauteen. Suom Lääkäril 2005;17:1925 30. Keane J, Gershon S, Wise RP, ym. Tuberculosis associated with infliximab, a tumor necrosis factor α-neutralizing agent. N Engl J Med 2001;345:1098 104. Kremer JM, Genant HK, Moreland LW, ym. Effects of abatacept in patients with methotrexate-resistant active rheumatoid arthritis. Ann Intern Med 2006;144:865 76. Laakkonen J, Porkka K, Anttila V-J. Pneumocystis jirovecii infektiot. Duodecim 2006;122:2259 66. Listing J, Strangfeld A, Kary S, ym. Infections in patients with rheumatoid arthritis treated with biologic agents. Arthritis Rheum 2005;52:3403 12. Möttönen T, Hannonen P, Leirisalo-Repo M, ym. Comparison of combination therapy with single-drug therapy in early rheumatoid arthritis: a randomised trial. FIN-RACo trial group. Lancet 1999;353:1568 73. Phillips K, Husni ME, Karlson EW, Coblyn JS. Experience with etanercept in a academic medical center: are infection rates increased? arthritis Rheum 2002;47:17 21. Popa C, Leandro MJ, Cambridge G, Edwards JCW. Repeated B lymphocyte depletion with rituximab in rheumatoid arthritis over 7 years. Rheumatology 2007;46:626 30. Singh G, Fries JF, Williams CA, Zatarain E, Spitz P, Bloch DA. Toxicity profiles of disease modifying antirheumatic drugs in rheumatoid arthritis. J Rheumatol 1991;18:188 94. Smolen JS, Kalden JR, Scott DL, ym. Efficacy and safety of leflunomide compared with placebo and sulphasalazine in active rheumatoid arthritis: a double-blind, randomised, multicentre trial. Lancet 1999;353:259 66. Söderlin M, Blomkvist C, Dahl P, Forsberg P, Fohlman J. Ökad risk för infektion med biologiska immunmodifierande antireumatika. Läkartidningen 2005;49:3794 800. Ulrichs T, Kaufmann SHE. New insights into the function of granulomas in human tuberculosis. J Pathol 2006;208:261 9. van der Veen MJ, van der Heide A, Kruize AA, Bijlsma JW. Infection rate and use of antibiotics in patients with rheumatoid arthritis treated with methotrexate. Ann Rheum Dis 1994;53:224 8. Voog E, Morschhauser F, Solal-Céligny P. Neutropenia in patients treated with rituximab. N Engl J Med 2003;348:2691 4. Wallis RS, Broder MS, Wong JY, Hanson ME, Beenhouwer DO. Granulomatous infectious diseases associated with tumor necrosis factor antagonists. Clin Infect Dis 2004;38:1261 5. Weinblatt M, Schiff M, Goldman A, ym. Selective costimulation modulation using abatacept in patients with active rheumatoid arthritis while receiving etanercept: a randomised clinical trial. Ann Rheum Dis 2007;66:228 34. JUHA H. SALONEN, LT, erikoislääkäri, infektiosairauksien ylilääkäri juha.h.salonen@phsotey.fi Päijät-Hämeen keskussairaala, sisätautiklinikka Keskussairaalankatu 7, 15850 Lahti HEIKKI REPO, LKT, dosentti, kliininen opettaja HYKS:n sisätautiklinikka PL 340, 00029 HUS MARJATTA LEIRISALO-REPO, professori HYKS, sisätaudit, reumatologian klinikka PL 263, 00029 HUS Uusiin reumalääkkeisiin liittyvät infektioriskit 2479