Vanhenemisen fysiologia 1 Elinikä ja vanheneminen Käsitteet Elinikä - yksilön elinikä Eliniän odotusarvo, aktuaarinen (kirjanpidollinen) elinikä - keskimääräinen odotettavissa oleva elinikä tietylle lajille, populaatiolle, kohortille - ihminen 61 (kehitysmaat), 74 (kehittyneet maat) Maksimaalinen elinikä - suurin kirjattu yksilön elinikä Ikääntyminen - vuosien kuluminen Vanheneminen, seneskenssi elintoimintojen heikkeneminen ajan kuluessa (yksilön ikääntyessä), rapistuminen Lisääntymiskyvyn heikkeneminen Muistin heikkeneminen Liikkumiskyven heikkeneminen, jne. Gerontologia - vanhenemista tutkiva tieteenala (vrt. geriatria) Vanhenemisen fysiologia 2 Eliniän jakautuma x _ Mediterranean fruitfly (Ceratitis capitata) Vanhenemisen fysiologia 3 Miksi elinikä ei ole rajaton? Aging or senescence is a late life decline in an individual s fertility and probability of survival in other words aging reduces an individual s fitness. Aging should therefore be opposed by natural selection. 1
Vanhenemisen fysiologia 4 MUTTA: Ekologinen/evolutiivinen selitys Jos saalistuspaine tai muu ulkopuolinen kuolevuustekijä on voimakas, valinta ei suosi ikää pidentäviä geneettisiä muutoksia, koska yksilö ei pääse toteuttamaan näitä geenejä elinikä lyhyt Fysiologinen lähestymistapa - rate of living teoria (ROL) Toimintakyvyn heikkeneminen, peruuttamattomien muutosten kertyminen soluihin ja kudoksiin kulumisen myötä Miten vanhaksi eläimet elävät? Koko tärkein määräävä tekijä Nyrkkisääntö: mitä suurempi eläin, sitä pidempi elinikä, massaeksponentti = 0.2-0.3 Vanhenemisen fysiologia 5 log nisäkkäät linnut aineenvaihdunta = energiankulutus elinikä elinikäinen energiankulutus ROL! log (massa) Vanhenemisen fysiologia 6 Linnut elävät huomattavasti vanhemmiksi kuin samankokoiset nisäkkäät! ei tue ROL-teoriaa Ks. myös http://www.euring.org/data_and_codes/longevity-voous.htm 2
Vanhenemisen fysiologia 7 Lintujen ikäennätyksiä. Rengastettujen lintujen osalta on mainittu myös havaintotapa. Ennätys Laji Ikäennätys Havaintotapa tarhaoloissa Myrskylintu 43 v 10 kk Tunnistettu merkeistä Lyhytnokkahanhi 39 v 9 kk Löytynyt kuolleena Haahka 37 v 10 kk Löytynyt kuolleena Kalasääski 26 v 1 kk Löydetty sairaana Kalalokki 33 v 8 kk Rengas luettu Huuhkaja 26 v 7 kk Löytynyt kuolleena 68 v Korppi 21 v 11 k Rengas luettu 80 v Varpunen 19 v 9 kk Löydetty kuolleena 23 v Lehtokerttu 14 v 2 kk Ammuttu 24 v Vanhenemisen fysiologia 8 Vanhenemisen teoriat Rate of living -teoria (ROL) Free radical -teoria (oksidatiivinen stressi) Telomeeriteoria Solukalvoteoria Geneettinen ohjelmointi -teoria Disposable soma -teoria (antagonistinen pleiotropia) ym. > 100 teoriaa! Vanhenemisen fysiologia 9 ROL? huom. lentokyky linnut 3
Vanhenemisen fysiologia 10 Caloric restriction - ravinnon rajoittaminen lisää elinikää sukkulamadoilla, banaanikärpäsellä, hiirillä, naudoilla, ihmisellä? Vanhenemisen fysiologia 11 Caloric restriction - rotta Vanhenemisen fysiologia 12 CR-hiiret Ad lib -hiiret 4
Vanhenemisen fysiologia 13 Ravinnon rajoitus vähentää hiirillä useita tauteja: Syöpä (rintasyöpä, lymfooma, suolisyövät, eturauhassyöpä) Diabetes Verenpaine Sydäninfarkti Munuaistaudit Autoimmuunitaudit (lupus, anemia, etc.) Lihaskato Vanhenemisen fysiologia 14 PNAS 2009 Vanhenemisen fysiologia 15 5
Vanhenemisen fysiologia 16 Vanhenemisen fysiologia 17 Ravinnon rajoituksen vaikutus näyttäisi tukevan ROL-teoriaa Mutta: eliniän pidentyminen voi olla sopeutumista nälkäjaksoihin, joiden aikana lisääntyminen ei onnistu lisääntymismahdollisuus voidaan saada myöhemmin pidentyneen eliniän ansiosta Disposable soma -teoria: panostaminen lisääntymiseen kilpailee muiden kudosten (soma) ylläpidon kanssa johtaa vanhenemiseen Vastaavasti lisääntymättömyyden pitäisi pidentää elinikää C. Elegans Age-1 -geeni Mutaatio pidentää elinikää 80 % (hx546-alleeli) Normaalialleelilla parempi jälkeläistuotto nuorena eliniän kustannuksella valinta ei suosi hx546-alleelia Vanhenemisen fysiologia 18 hx546-alleelin esiintyminen C. elegans -laakamadolla eri sukupolvissa, kun kokeellinen lähtöfrekvenssi oli 0.5 6
Vanhenemisen fysiologia 19 Free radical -teoria, oksidatiivinen stressi ROS = Reactive Oxygen Species Superoksidi O 2 - Hydroksyyli-radikaali OH Typpioksidi NO Radikaaleja tuottavat Oksidaasien katalysoimat reaktiot (esim. tulehdusreaktiot) Flavoproteiinien auto-oksidaatio Ns. mixed function -oksidaasit Sytokromi P 450 -reaktiot MITOKONDRIOT/hengitysketju koentsyymi Q CoQ Vanhenemisen fysiologia 20 Vanhenemisen fysiologia 21 7
Vanhenemisen fysiologia 22 CoQ ja ROS Vanhenemisen fysiologia 23 Mitä ROS:t aiheuttavat? DNA:n muutokset, esim. 8-OH-dG (guaniini) Lipidien peroksidaatio Proteiinien karbonylaatio (reagoimalla lipidiperoksidien kanssa) Miten ROS:t pidetään kurissa Tuoton säätely mitokondrion tasolla - irtikytkijäproteiinit (uncoupling proteins UCP) Antioksidatiiviset entsyymit, esim. superoksidi-dismutaasi SOD: superoksidi vetyperoksidi H 2 O 2 Antioksidantit, esim. glutationi, E-vitamiini, ym. Vanhenemisen fysiologia 24 Antioksidanttiterapia ei pidennä hiiren elinikää 8
Vanhenemisen fysiologia 25 ROS ja vanheneminen? Hiirillä, joilta puuttuu SOD on enemmän ROS-tuhoja, mutta elinikä ei ole alentunut Kärpäsillä, joilla SOD:n yliekspressio ei pitempi elinikä Linnuilla, joilla on pitkä elinikä, ei ole nisäkkäitä tehokkaampi antioksidanttijärjestelmä. Sen sijaan ROS:ien tuotto on alempi! Mutta: tiettyjen geenien poisto vähentää herkkyyttä oksidatiiviselle stressille (p66shc, IGFI-reseptori) UCP irtikytkijäproteiinien merkitys Vanhenemisen fysiologia 26 Olmin elinikä Biology Letters 2011 Vanhenemisen fysiologia 27 Figure 1 Schematic showing the bioenergetical function of UCP2 Biochemical Society Transactions www.biochemsoctrans.org Biochem. Soc. Trans. (2001) 29, 812-817 9
Vanhenemisen fysiologia 28 Insuliinin kaltainen kasvutekijä Vanhenemisen fysiologia 29 Malli ravinnon rajoituksen aiheuttamasta eliniän pitenemisestä C. elegans? Hiiva? Vanhenemisen fysiologia 30 Telomeeriteoria Telomeerit: toistuvia emäsjaksoja kromosomien päissä, ihmisellä (TTAGGG) n Mahdollistavat replikaation kromosomien päihin asti Lyhenevät jokaisessa solujakatumisessa, kantasoluissa 10-15 kb, erilaistuneissa 3-5 kb, n. 4 kb = stop merkki Määräävät kuinka monta kertaa solu voi jakautua, ns. Hayflickin raja kromosomi telomeeri 10
Vanhenemisen fysiologia 31 Ihmisen kromosomisto ja telomeerit Vanhenemisen fysiologia 32 Telomeraasi-entsyymi lisää heksameerejä (TTAGGG) telomeerin päähän jakautumiskyky säilyy Useimmilla soluilla EI ole telomeraasia! Kantasoluilla, syöpäsoluilla ON Telomeraasi-terapia? 11