Mitkä mitokondriot? Lyhyt johdatus geenitutkijoiden maailmaan Ihmisen kasvua ja kehitystä ohjaava informaatio on solun tumassa, DNA:ssa, josta se erilaisten prosessien kautta päätyy ohjaamaan elimistön, kudosten tai solujen toimintaa. Jos jokin prosesseista jää virheelliseksi, syntyy kehityshäiriö tai sairaus. 1) Solu tuma DNA geenit kromosomit mitokondriot Solun ympärillä on solukalvo, joka eristää solun sitä ympäröivästä tilasta ja jonka välityksellä solut liittyvät toisiinsa. Solun sisällä on proteiinisäikeistä koostuva tukiranka ja sytoplasmaa eli solulimaa sekä organelleja eli soluelimiä. Tuma on yksi soluelin. Tumassa on deoksiribonukleiinihappo, DNA, eli solun geneettinen aines. DNA on solun tumassa proteiineihin sitoutuneena, rihmamaisena kromatiinina. Se muodostaa kaksoiskierteen, jonka pitkien osien välissä on emäksiä kuin tikapuiden askelmina. Nämä emäkset ovat DNA:n perusyksiköitä, nukleotideja: adeniini, tymiini, sytosiini ja guaniini eli A, T, C ja G. Nukleotidien oikea järjestys on tärkeä, jotta DNA:n sisältämä tieto tuottaisi oikean tuloksen; jos nukleotidit ovat väärässä järjestyksessä tai korvautuvat toisillaan, syntyy kehityshäiriöitä ja sairauksia (ks. mutaatiot). Kun solu jakautuu lisääntyäkseen, DNA tiivistyy sauvamaisiksi kromosomeiksi, joita on parillinen määrä. Geenit ovat DNAn emäsjaksoja, nukleotideja (A,T,C ja G), jotka siis sijaitsevat kromosomeissa. Geenissä on ohje tietyn proteiinin valmistamiseksi, mutta geeni voi myös säädellä toisen geenin toimintaa. Valmistuvassa proteiinissa, geenituotteessa, geenin merkitys konkretisoituu, sillä siitä ilmenee, mitä geeni saa aikaan. Geeni jakautuu useaan proteiineja koodaavaan osaan, eksoniin, ja eksonien välissä sijaitseviin introneihin, jotka eivät tuota proteiineja. Kromosomit ovat muodoltaan sauvamaisia ja niiden koko ja niissä olevien geenien määrä vaihtelevat; geenejä voi olla satoja tai tuhansia. Geenin tarkasta paikasta kromosomissa käytetään nimitystä lokus eli geenipaikka. Fysikaalinen eli sytologinen geenikartta osoittaa geenien paikat kromosomissa. Mitokondrio on yksi soluelimistä. Se muodostuu ulkokalvosta, sisäkalvosta, kalvojen välisestä tilasta ja matriksista eli sisäosasta. Sisäosassa sijaitsee lyhyt, noin 16 600 emäsparin mittainen rengasmainen DNA - tätä DNA:ta nimitetään mitokondriodna:ksi. Mitokondriaalisen DNA:n erityispiirre on se, että toisin kuin tuman DNA, vain äidin sukusolun sisältämä mitokondriaalinen DNA siirtyy jälkeläiseen. Solun ja geenien toimintaan liittyvistä biomolekyyleistä keskeisiä ovat proteiinit, lipidit eli rasvaaineet, hiilihydraatit ja nukleiinihapot. Lisäksi soluissa on useita lajeja ribonukleiinihappoja eli RNA:ta, kuten mrna eli lähetti-rna ja trna eli siirtäjä-rna.
2) Solujen lisääntyminen Solut lisääntyvät jakautumalla. Muut kuin sukusolut jakautuvat yksivaiheisessa mitoosissa siten, että yhdestä solusta syntyy kaksi identtistä tytärsolua. Sukusolut jakautuvat kaksivaiheisessa meioosissa siten, että syntyy neljä perimältään erilaista sukusolua: neljä siittiötä tai yksi munasolu ja kolme poistosolua eli sellaista munasolua, jotka eivät kehity hedelmöittymiskykyisiksi munasoluiksi. Solut siirtyvät vaiheesta toiseen erilaisten kemiallisten tapahtumien avulla. Esimerkiksi solun jakautuminen alkaa, kun tietty proteiini aktivoituu. Tähän liittyvät niin sanotut markkerit eli merkkiaineet. Kun solussa havaitaan tiettyä ainetta, voidaan päätellä, että solu on tietyssä vaiheessa. Osa soluista uusiutuu jatkuvasti; tällaisia ovat esimerkiksi ihon ja luuytimen solut. Osa uusiutuvista soluista on niin sanottuja kantasoluja, joiden erilaistumistaso on matala ja jotka jakautuvat usein. Kantasolujen määrä pysyy aina samana, koska solun jakautuessa syntyvistä tytärsoluista osa jää kantasoluiksi. Osa kantasoluista voi erikoistua vain yhteen tiettyyn tehtävään, esimerkiksi tuottamaan vain tietyntyyppisiä soluja. Tällaisia kantasoluja nimitetään unipotentiaalisiksi. Osa kantasoluista voi tuottaa useita solutyyppejä; näitä kantasoluja nimitetään pluripotentiaalisiksi tai multipotentiaalisiksi. Mitä pitemmälle solu on erikoistunut, sitä vähemmän se pystyy uusiutumaan. Esimerkiksi hermosolut ja sydänlihasssolut ovat tällaisia - jos ne vahingoittuvat tai kuolevat, uusia soluja syntyy hitaasti niiden tilalle. Tähän liittyy tutkijoiden pyrkimys kehittää ns. ihmisen varaosia tuottamalla esimerkiksi kantasolujen avulla soluja, joilla tärkeät vahingoittuneet solut voitaisiin korvata. 3) Solun toiminta tuman toiminta geenien toiminta kromosomien toiminta mitokondrioiden toiminta Soluilla on aineenvaihduntaa ja viestintää ja ne liikkuvat. Aineenvaihdunta tarkoittaa sitä, että solu hajottaa ulkopuoleltaan saamiaan tai varastoimiaan aineita ja käyttää niistä saamaansa energiaa uusien molekyylien valmistamiseen. Solujen välinen viestintä tapahtuu suoran kontaktin tai viestimolekyylien välityksellä; viesti välittyy viestimolekyylin kohdatessa vastaanottajasolun reseptoriproteiinin. Solujen liikkuminen on tarpeen sekä alkion kehityksessä että kudosvaurion, kuten haavan, parantamiseksi. Tuma tallentaa perintöaineksen eli DNA:n, kahdentaa sen ja siirtää sen solunjakautumisessa tytärsoluille. Tuma myös ohjaa solun toimintaa DNA:n informaation mukaisesti. Geenit ohjaavat ihmisen kehitystä ja kasvua ja säätelevät elimistön, kudosten tai solujen toimintaa. Mitokondrio tuottaa suurimman osan solun tarvitsemasta energiasta toimiessaan solun hengityskeskuksena. Mitokondrioiden määrä solussa vaihtelee solun energiantarpeen mukaan. Mitokondriot vaikuttavat myös moniin muihin solun toiminnan ja aineenvaihdunnan kannalta
tärkeisiin merkkiainetasoihin. Lisäksi mitokondrioilla on muun muassa solun jakautumiseen liittyviä tehtäviä. 4) Geneettisen tiedon purkaminen Geeniin koodatut, kehitystä ja kasvua ohjaavat ohjeet puretaan informaatioksi eli luetaan kolmivaiheisessa prosessissa, jonka jälkeen syntynyt proteiini kuljetetaan solussa paikkaan, jossa se muokkaantuu edelleen ja liittyy rakenteisiin, joihin sen on tarkoitus vaikuttaa. DNA:n sisältämä geneettinen tieto kopioidaan ensimmäisenä solun tumassa esiaste-rna:ksi. Tämän transkriptioksi nimitetyn vaiheen jälkeen esiaste-rna:sta muodostetaan tumassa lähetti- RNA:ta. Sen jälkeen solulimassa tapahtuu translaatio, jossa lähetti-rna:n informaatiota hyödyntäen tapahtuu geenituotteiden eli proteiinien synteesi. 5) Ihmisen perimää lukuina Ihmisellä on 23 kromosomiparia. Niistä 22 paria (parit 1-22) on autosomeja eli muita kuin sukupuolikromosomeja. Sukupuolikromosomit X ja Y määrittävät yksilön sukupuolen; naisella kromosomit ovat XX ja miehellä XY. Koko kromosomistosta käytetään nimitystä karyotyyppi. DNA:n nukleotideja (adeiini, tymiini, sytosiini ja guaniini eli A, T, C, G) on ihmisen perimässä noin 3 miljardia. Proteiineja koodaavia geenejä arvioidaan olevan 20 000-25 000. 6) Periytymisen periaatteet Yksilö saa hedelmöityksessä sukupuolisolujen mukana yhden annoksen sekä äidin että isän kromosomeja. Jokaisessa autosomaalisessa solussa on siis parittainen (diploidinen) kromosomisto. Meioottisesti jakautuneen sukusolun kromosomit eivät enää ole parittaisia, vaan jokaista kromosomia on vain yksi kappale (haploidinen kromosomisto). Nämä yksittäiset kromosomit tarvitsevat parinsa, jonka ne saavat hedelmöityksen yhteydessä. Hedelmöityksessä kaksi haploidisen kromosomiston omaavaa sukusolua yhdistyy ja kromosomit löytävät parinsa muodostaen jälleen diploidisen kromosomiston. Hedelmöityksessä kahden eri yksilön geneettiset ominaisuudet sekoittuvat ja luovat perimältään uuden yksilön. Sekä äidillä että isällä on jokaisesta geenistä kaksi vaihtoehtoista muotoa eli alleelia. Niistä vain toinen siirtyy uuteen sukusoluun. Periytyvistä tekijöistä toinen on vallitseva ja toinen peittyvä, tai molemmat ovat peittyviä. Vallitseva ominaisuus siirtyy jokaiselle sukupolvelle; peittyvä ominaisuus ei ilmene jokaisessa sukupolvessa. 7) Perimän poikkeavat muutokset: Mutaatio - Geenimutaatio - Kromosomimutaatio Kromosomistomutaatio - Mitokondrio-DNA:n mutaatiot
Mutaatio tarkoittaa periytyvää tai uutta, solunjakautumisen yhteydessä syntynyttä rakenteellista muutosta joko sukusolujen tai muiden solujen DNA:ssa. Mutaatio voi syntyä myös ympäristön vaikutuksesta; esimerkiksi kemikaalit, ultraviolettisäteily ja radioaktiivinen säteily aiheuttavat mutaatioita. Mutaatio voi ilmetä geenissä, kromosomissa tai koko kromosomistossa. Useimmat mutaatiot poistavat tai vähentävät geenin toimintaa tai lisäävät jonkin toiminnan. Suuri osa mutaatioista korjaantuu entsyymien avulla aiheuttamatta vahinkoa. Korjautumattomat mutaatiot sen sijaan kopioituvat solunjakautumisessa ja siirtyvät näin seuraaville sukupolville. Mutaatio voi aiheuttaa kehityshäiriön, sairauden tai alttiuden sairauteen, tai se voi olla myös yksilön kannalta hyödyllinen kuten arvostetun tutkijan, Leena Palotien, tutkimus laktaasin geenin mutaatioista todistaa. Muutos voi periytyä joko dominantisti eli vallitsevasti tai resessiivisesti eli peittyvästi. Geenimutaatio on DNA:ssa tapahtuva yhden tai useamman nukleotidin eli emäksen muutos. Geenimutaatiot korjaantuvat usein entsyymien avulla aiheuttamatta haittaa. Pistemutaatio on yhden emäksen muutos, joka voi olla harmiton tai haitallisimmillaan lopettaa koko geenin toiminnan. Nonsense-mutaatio aiheuttaa sen, ettei geenituotetta eli proteiinia synny lainkaan. Tranversiomutaatiossa taas DNA:n emästen paikat vaihtuvat keskenään siten, että A tai G vaihtuvat T:ksi tai C:ksi. Transversiomutaation seurauksena voi olla esimerkiksi sirppisoluanemia, joka syntyy, kun tyamiini vaihtuu adeniiniksi geenissä, joka koodaa hemoglobiinin beetaglobiinia. Kromosomimutaatio tarkoittaa muutosta kromosomin rakenteessa; näitä ovat esimerkiksi deleetiot, translokaatiot ja inversiot. Osa näistä mutaatioista muuttaa DNA:n pituutta, toisissa muuttuu jokin emäs tai DNA-jakso kääntyy. Esimerkiksi deleetio syntyy, kun kromosomi katkeaa kahdesta kohdasta, jolloin samalla katoaa osa DNA:sta. Kromosomimutaatiot aiheuttavat kehityshäiriöitä ja sairauksia. Kromosomistomutaatio tarkoittaa kromosomiluvun muutosta. Sen aiheuttaa häiriö solun jakautumisvaiheessa. Kromosomistomutaatio on mutaatioista yleisin ja koskee tavallisesti yhtä tai kahta kromosomia. Kromosomien lukumäärän muutos keskeyttää yleensä alkion kehityksen tai johtaa raskauden keskeytymiseen. Yleisin kromosomiluvun muutos on trisomia, jossa yksilöllä on yksi ylimääräinen kromosomi. Trisomian aiheuttama kehityshäiriö riippuu siitä, mikä ylimääräinen kromosomi on kyseessä; esimerkiksi ylimääräinen kromosomi 21 aiheuttaa Downin syndrooman, joka on trisomioista yleisin. Mitokondrion DNA:n mutaatiot aiheuttavat useita erityyppisiä sairauksia kuten diabetestä tai hermoston rappeumasairauksia, sekä vakavia oireyhtymiä, jotka johtavat kuolemaan heti syntymän jälkeen. Mitokondrio-DNA:n mutaatiot voivat johtua esimerkiksi solun tumassa tapahtuvista geenivirheistä. Tutkijat ovat havainneet, että vanhoilla ihmisillä esiintyy enemmän joitakin mitokondrio-dna:n mutaatioita kuin nuorilla. 8) Mitokondriotaudit Mitokondrio-DNA ja sen mahdollliset geenivirheet periytyvät äidiltä ja siirtyvät munasolun kautta sekä nais- että miespuolisille jälkeläisille.
Mitokondriotaudeiksi nimitetään jonkin mitokondrio-dna:n virheen aiheuttamia sairauksia. Erilaisia mitokondriotauteja on paljon, mutta monet niistä luokitellaan harvinaisiksi sairauksiksi, koska niitä sairastavia on vain pieni joukko. Mitokondrioiden toimintahäiriöön liitettyjä sairauksia ovat muun muassa erilaiset lihastaudit, epilepsia, diabetes ja aivojen rappeumasairaudet kuten Parkinsonin tauti. Myös kuurous, aivoinfarktit ja erilaiset maksan sairaudet ovat yhteydessä mitokondrio-dna:n häiriöihin. Mitokondriotauteihin ei vielä tunneta parannuskeinoja. Vakavimmat mitokondrion toimintahäiriöt aiheuttavat sairauden puhkeamisen jo lapsella ja varhaisen kuoleman. Aikuisiässä ilmenevät sairaudet ovat lievempiä. Mitokondriotauteja ja niiden syitä ja syntymekanismeja tutkitaan muun muassa Tampereen yliopiston FinMIT-huippuyksikössä. 9) Tutkimuksesta ja hoidosta Kun tunnetaan ihmisen perimä ja siihen liittyvät molekyylibiologiset toiminnot, voidaan yhdistää sairauksia niitä aiheuttaviin geeneihin ja mahdollisesti kehittää lääkkeitä ja hoitomuotoja. Ihmisen perimää on kartoitettu 1990-luvulta alkaen järjestelmällisesti ja ensimmäinen nukleotidien eli DNA:n emästen (adeniini, tyamiini, sytosiini, guaniini) järjestystä kuvaava kartta julkaistiin 2001. Geneettisen lääketieteen käyttämiä hoitomuotoja ovat kantasoluhoidot, geeninsiirto ja RNAmuokkaus. Esimerkiksi brittiläinen professori Mary Herbert kehittää parhaillaan teknologiaa, jonka avulla voitaisiin estää mitokondriosairauksien siirtyminen äidiltä lapselle. Osana hanketta Herbertin ryhmä on tutkinut keinohedelmöitystä kolmen ihmisen sukusoluilla; menetelmässä hedelmöittyneen munasolun tuma siirretään terveitä mitokondrioita sisältävään munasoluun, mistä tuma on juuri poistettu. Tämä on herättänyt laajaa keskustelua sekä kansainvälisessä että brittiläisessä mediassa, myös Suomessa. Herbert ja hänen tutkimusryhmänsä ovat hakeneet lainsäätäjän hyväksyntää uudelle hoitomuodolle Iso-Britanniassa, ja hoidot potilaille aloitetaan siellä mahdollisesti jo vuonna 2015. Lähteitä mm.: Aula, Kääriäinen, Palotie (toim.) Perinnöllisyyslääketiede. Duodecim, Hämeenlinna 2006 Solunetti.fi www.solunetti.fi