Obstruktiiviseen uniapneaan liittyvien hengityskatkojen vaikeuden yhteys päiväaikaiseen väsymykseen

Obstruktiiviseen uniapneaan liittyvien hengityskatkojen vaikeuden yhteys päiväaikaiseen väsymykseen The connection between severity of breathing cessations and excessive daytime sleepiness in obstructive sleep apnea patients Samu Kainulainen Pro Gradu - tutkielma Lääketieteellisen fysiikan koulutusohjelma Itä-Suomen yliopisto, Sovelletun fysiikan laitos 14. elokuuta 2018

ITÄ-SUOMEN YLIOPISTO, Luonnontieteiden ja metsätieteiden tiedekunta Lääketieteellisen fysiikan koulutusohjelma, Sovellettu fysiikka Samu Kainulainen, LuK Pro Gradu - tutkielma, 63 sivua Tutkielman ohjaajat: Timo Leppänen, FT ja professori, ylifyysikko Juha Töyräs, FT Elokuu 2018 Avainsanat: uniapnea, AHI, diagnostiikka, nukahtamisviivetutkimus, päiväaikainen väsymys Tiivistelmä Päiväaikainen väsymys on yksi yleisimmistä obstruktiivisen uniapnean oireista, ja se voi vaikuttaa merkittävästi potilaan elämänlaatuun, työkykyyn sekä kognitiivisiin kykyihin. Perinteisten diagnostisten parametrien, apnea-hypopneaindeksin (AHI) ja desaturaatioindeksin (ODI), yhteys nukahtamisviivetutkimuksella mitattuun päiväaikaiseen väsymykseen on kuitenkin heikko. Tämän Pro Gradu-tutkielman tavoitteena oli selvittää, kuinka obstruktiiviseen uniapneaan liittyvien yksittäisten hengityskatkojen vaikeus on yhteydessä objektiiviseen päiväaikaiseen väsymykseen. Potilasaineisto koostui 362 uniapneapotilaasta (AHI 5), joille oli suoritettu unipolygrafiarekisteröinnin lisäksi nukahtamisviivetutkimus. Potilaiden unipolygrafiarekisteröinnit analysoitiin uudelleen American Academy of Sleep Medicine:n vuoden 2007 ohjeistuksen mukaisesti. Nukahtamisviivetutkimuksen tuloksien ja diagnostisten parametrien yhteyttä tutkittiin perinteisellä korrelaatioanalyysillä, sekä multinomiaalisella ja porrastetulla logistisella regressioanalyysillä. Vaikeaa uniapneaa sairastavien ryhmässä Desaturation Severity:llä havaittiin olevan tilastollisesti merkittävästi (p < 0,02) voimakkaampi negatiivinen korrelaatio (ρ = 0, 489, p < 0,001) nukahtamislatenssiin kuin AHI:lla (ρ = 0, 402, p < 0,001) ja ODI:lla (ρ = 0, 393, p < 0,001). Multinomiaalianalyysissä havaittiin, että 10 % suhteellinen kasvu Desaturation Severity:ssä ja Obstruction Severity:ssä lisäsi yli kaksinkertaisesti riskiä kuulua vakavasti väsyneiden ryhmään (nukahtamislatenssi 5 min). Vastaava kasvu AHI:ssa lisäsi riskiä 1,63-kertaisesti. Porrastetun regressioanalyysin perusteella vain sukupuoli ja Desaturation Severity olivat selitysasteeltaan riittävän vahvoja ennustemuuttujia alentuneelle nukahtamislatenssille. Tulosten perusteella, yksittäisten hengityskatkojen ja happisaturaatiolaskujen vaikeus on vahvemmin yhteydessä alentuneeseen päiväaikaiseen nukahtamislatenssiin kuin perinteiset diagnostiset parametrit AHI ja ODI. Tämän vuoksi yksittäisten hengityskatkojen vaikeus tulisikin huomioida uniapnean diagnostiikassa. Tämän tutkielman tuloksista on kirjoitettu tieteellinen artikkeli Kainulainen ym. Severity of desaturations has stronger association with excessive daytime sleepiness than apneahypopnea index in obstructive sleep apnea patients, joka on lähetetty arvioitavaksi alan kansainväliseen tieteelliseen julkaisusarjaan.

Abstract Excessive daytime sleepiness (EDS) is the most common daytime symptom of obstructive sleep apnea (OSA) and can significantly affect the quality of life, working ability and cognitive performance. However, the connection between objective sleepiness, evaluated with Multiple Sleep Latency Test (MSLT), and conventional diagnostic parameters (i.e. apnea-hypopnea index (AHI) and oxygen desaturation index (ODI), have been reported to be weak. We hypothesize that novel diagnostic parameters, which quantify the severity of individual obstruction and desaturation events, are more strongly connected to daytime sleepiness than AHI or ODI. The aim of this thesis was to study how severity of individual breathing cessations affects in objectively measured EDS in patients having OSA. Total of 362 consecutive patients with OSA (AHI 5) and having undergone successful polysomnography and consecutive MSLT were retrospectively analysed. Patients were grouped based on their mean daytime sleep latency, severity of OSA and gender. Conventional statistical analysis and multivariate analyses were utilized to study the connection between AHI, ODI, parameters quantifying severity of obstruction events, demographic variables and mean daytime sleep latency. Desaturation Severity parameter had significantly (p < 0.02) higher correlation (ρ = -0.489, p < 0.001) with mean daytime sleep latency compared with AHI (ρ = -0.402, p < 0.001) and ODI (ρ = -0.393, p < 0.001) in severe OSA. In multinomial logistic regression analysis, 10 % increase in values of Desaturation Severity parameter (risk ratio = 2.01, p < 0.001) and Obstruction Severity parameter (risk ratio = 2.18, p < 0.001), showed over twofold risk of having severe EDS (mean daytime sleep latency 5 minutes), while similar increase in AHI produced risk ratio of 1.63 (p < 0.05). Furthermore, based on stepwise regression, gender and Desaturation Severity were only variables accepted in the general regression model. In conclusion, severity of breathing cessations and desaturation events is stronger contributor to EDS than the number of events (AHI, ODI) and should therefore be included in the diagnostics of sleep apnea. This could enhance the discrimination of OSA patients having the highest risk of being severely sleepy and the highest risk of having severe health consequences. A scientific article Kainulainen et. al Severity of desaturations has stronger association with excessive daytime sleepiness than apneahypopnea index in sleep apnea patients has been written based on the results of this Master of Science thesis and it has been submitted to a scientific journal.

Esipuhe Tämä Pro Gradu-tutkielma tehtiin yhteistyössä Itä-Suomen yliopiston, Kuopion Yliopistollisen keskussairaalan kliinisen neurofysiologian osaston sekä Loewensteinin sairaalan (Raanana, Israel) Sleep Disorders-yksikön kanssa. Haluan kiittää tutkielmani ohjaajia, tutkijatohtori Timo Leppästä ja professori, ylifyysikko Juha Töyrästä heidän työpanoksestaan ja hyvin tiiviistä ohjaustyöstä. Haluan erityisesti kiittää heitä molempia tinkimättömästä asenteesta tätä tutkielmaa ja yleisesti tutkimustyötä kohtaan. Olen oppinut paljon ja olen varma, että opin tulevaisuudessa vielä enemmän. Lisäksi haluan kiittää Lasse Heikkistä, Markku Saarelaista, Päivi Ronkaista, Anna Kaasista sekä Ville Ramulaa. Ilman teitä, yhtäkään sanaa tästä gradusta ei olisi kirjoitettu. Haluan myös kiittää opiskelu- ja työtovereitani kannustuksesta, avusta ja yhdessä tekemisestä sekä oppimisesta. Oli ilo opiskella kanssanne, ja uskon että yhteistyömme jatkuu työn merkeissä ainakin joltain osin. Erityisesti haluan kiittää Henri Korkalaista avusta tämän tutkielman tilastollisissa analyyseissä sekä kielioppivirheiden kaivelussa. Lopuksi haluan kiittää rakasta vaimoani Hannaa kaikesta siitä korvaamattomasta työstä, mitä olet tehnyt viimeisen muutaman vuoden aikana perheemme eteen minun ollessa poissa, sekä vanhempiani siitä kannustuksesta ja ehtymättömästä tuesta, jonka olen teiltä saanut. Viimeiseksi, haluan kiittää lapsiani Erikaa ja Eekaa siitä, että leikkiessä teidän kanssanne olen pystynyt ajattelemaan tämän tutkimuksen sekä opiskelujen aikana edes hetken jotain muutakin (sekä syömään jäätelöä hyvällä omatunnolla). Kuopiossa, elokuussa 2018 Samu Kainulainen

Sisältö 1 Johdanto 1 2 Obstruktiivinen uniapnea 3 2.1 Epidemiologia ja patofysiologia..................... 4 2.2 Yölliset ja päiväaikaiset oireet...................... 7 2.3 Riskitekijät ja liitännäissairaudet.................... 10 2.4 Hoito.................................... 14 3 Diagnostiikka 18 3.1 Uni- ja yöpolygrafia............................ 19 3.2 Nukahtamisviive- ja hereilläpysymistutkimus.............. 25 3.3 Uniapnean diagnostiikka......................... 27 3.4 Uudet diagnostiset parametrit...................... 29 4 Tutkimuksen tavoitteet 32 5 Tutkimusaineisto ja menetelmät 33 5.1 Potilasaineisto............................... 33 5.2 Rekisteröintilaitteet............................ 33 5.3 Data-analyysi............................... 34 6 Tulokset 37 7 Pohdinta 43 Kirjallisuutta 48

Luku 1 Johdanto Obstruktiivinen uniapnea (engl. Obstructive Sleep Apnea, OSA) on yksi yleisimmistä unen aikaisista sairauksista [53]. Suomessa, noin yli 150 000 aikuisella arvioidaan olevan uniapnea [78]. OSA:a sairastavan henkilön ylähengitystiet ahtautuvat unen aikana, estäen hengitysilman virtaamisen keuhkoihin joko kokonaan tai osittain [43, 45]. OSA:n liitännäissairaudet (esimerkiksi verenpainetauti [95] ja tyypin 2 diabetes [20]) ovat merkittävä kansanterveydellinen ongelma ja uniapneaa sairastavilla on todettu olevan kohonnut sydän- ja verisuonitauteihin liittyvä kuolemanriski [43, 53]. OSA:an liittyy myös päiväaikaisia oireita, kuten kroonista väsymystä ja muistitoimintojen häiriöitä, jotka heikentävät ihmisen kognitioa sekä työkykyä [75]. OSA:n diagnosointi ja vaikeusasteen määrittäminen perustuvat tällä hetkellä kliinisiin oireisiin ja potilaalle suoritettavaan unirekisteröintiin [43, 54, 78]. Potilaan kliiniset oireet selvitetään haastattelulla ja oirekyselyllä, joiden perusteella arvioidaan erityisesti potilaan vireystilaa, uneliaisuutta ja taipumusta pakkonukahteluun [43, 78]. Unirekisteröinti suoritetaan joko unilaboratoriossa (unipolygrafia) tai kannettavalla laitteella potilaan kotona (yöpolygrafia). Rekisteröinnin perusteella määritetään parametri, apnea-hypopnea indeksi (AHI), joka kuvaa OSA:n vakavuutta [53, 81]. AHI lasketaan täydellisten (apnea) ja osittaisten (hypopnea) hengityskatkojen lukumääränä nukuttua tuntia kohden. Apnea määritellään 10 sekuntia kestävänä täydellisenä hengityskatkona. Hypopnea on osittainen ylähengitysteiden ahtauma, joka aiheuttaa 3 % happisaturaatiolaskun tai unesta havahtumisen [36, 45, 53]. AASM (The American Academy of Sleep Medicine) on määritellyt OSA:n vakavuuden AHI:n perus- 1

teella vaikeusasteluokkiin: ei diagnoosia: AHI < 5, lievä: 5 AHI < 15, keskivaikea: 15 AHI < 30 sekä vaikea: AHI 30 [1, 2]. AHI on yleisimmin käytetty parametri arvioitaessa OSA:n vakavuutta, mutta se ei sisällä tietoa yksittäisten hengityskatkojen vaikeudesta. On kuitenkin osoitettu, että hengityskatkojen vaikeuden huomionti uniapnean diagnostiikassa antaa tarkemman kuvan potilaan sairauden vakavuudesta [45, 54]. Tärkein kliininen oire OSA:n diagnostiikassa on voimakas päiväaikainen väsymys [78]. Päiväaikaista väsymystä voidaan tutkia subjektiivisten kyselylomakkeiden lisäksi objektiviisesti nukahtamisviivetutkimuksella (Multiple Sleep Latency Test, MSLT) ja hereilläpysymistutkimuksella (Maintaining of Wakefulness Test, MWT). Yleisimmin käytettyjen kyselylomakkeiden (Epworth Sleepiness Scale (ESS), Short-Form 36 (SF36), Functional Outcomes of Sleep Questionnaire (FOSQ)) pisteytyksen ja AHI:n välisen korrelaation on kuitenkin osoitettu olevan huono [6, 18, 85]. Vaikka MSLT ja MWT ovat kyselylomakkeita voimakkaammin yhteydessä päiväaikaisiin oireisiin, myös niiden korrelaatio AHI:iin on heikko [73, 80]. Ei kuitenkaan tiedetä, kuinka yksittäisten hengityskatkojen vaikeus on yhteydessä MSLT- ja MWT-tutkimusten tuloksiin ja sitä kautta päiväaikaisiin oireisiin. Tämän Pro Gradu-tutkielman hypoteesina on, että hengityskatkojen vaikeus korreloi voimakkaammin MSLT-tutkimuksen tulosten kanssa kuin AHI. Tämän Pro Gradu-tutkielman tarkoituksena on selvittää yksittäisten hengityskatkojen vaikeuden yhteyttä päiväaikaiseen väsymykseen suuressa potilasaineistossa (n > 500). Aineisto on kerätty Loewensteinin sairaalassa, Isrealissa, ja aineiston analysointi suoritettiin Kuopion yliopistollisen keskussairaalan (KYS) kliinisen neurofysiologian yksikössä. Tämän tutkielman tuloksista on kirjoitettu tieteellinen artikkeli Kainulainen et. al Severity of desaturations has stronger association with excessive daytime sleepiness than apnea-hypopnea index in sleep apnea patients, joka tullaan julkaisemaan alan kansainvälisessä tieteellisessä julkaisusarjassa. 2

Luku 2 Obstruktiivinen uniapnea Obstruktiivinen uniapnea (OSA) on sairaus, jossa potilaan ylähengitystiet ahtautuvat unen aikana, aiheuttaen toistuvia täydellisiä tai osittaisia hengityskatkoja [6, 43]. Nämä voivat laskea veren happisaturaatiota sekä aiheuttaa unesta havahtumisia. Kohonnut fysiologinen stressi, sympaattisen hermoston toistuva unenaikainen aktivaatio ja kasvanut unipaine aiheuttavat esimerkiksi verenkiertoelimistön sairauksia sekä voimakasta päiväaikaista väsymystä [78, 95]. OSA on merkittävä kansanterveydellinen ongelma, ja se johtaa pahimmillaan jopa kuolemaan [11, 89]. OSA:n diagnostiset kriteerit perustuvat maailmanlaajuisesti suurelta osin the American Academy of Sleep Medicinen (AASM) suosituksiin [1, 2]. Kvantitatiivinen diagnoosi määritetään päiväaikaisten oireiden ja apnea-hypopnea Indeksin (AHI) avulla. Hengitysilmavirran amplitudin laskiessa 90 % normaalitasosta vähintään 10 sekunnin ajaksi, kyseessä on apnea eli täydellinen hengityskatko [1, 2]. Kun hengitysilmavirran amplitudi laskee 30 %, tapahtuman kesto on vähintään 10 sekuntia ja tapahtumaan liittyy unesta havahtuminen tai 4 % happisaturaation lasku normaalitasosta, kyseessä on osittainen hengityskatko eli hypopnea (AASM suositus 2007) [1]. Uusimman AASM:n suosituksen mukaan hypopneaksi voidaan kuitenkin määritellä tapahtuma, jossa happisaturaation lasku on 3 % normaalitasosta (AASM suositus 2012) [2]. Molemmissa suosituksissa vähintään 90 % prosenttia apnean tai hypopnean kestosta täytyy täyttää amplitudin laskua koskeva kriteeri. AHI määritetään apneoiden ja hypopneoiden esiintymistiheytenä nukuttua tuntia kohden [1, 2]. 3

2.1 Epidemiologia ja patofysiologia Epidemiologia Aikuisilla obstruktiivisen uniapnean yleisyydestä esitetyt arviot vaihtelevat suuresti [10, 26, 43]. Suomessa OSA:n esiintyvyyden on arvioitu olevan yli 30 vuotiailla noin 8 % [39] ja länsimaissa yli 20 vuotiaista miehistä noin 22 % ja naisista 17 % sairastaa obstruktiivista uniapneaa [8, 26]. Joidenkin epidemiologisten tutkimusten mukaan vähintään lievän uniapnean (AHI 5) yleisyyden on arvioitu olevan 20-60 vuotiailla miehillä jopa 37-49 % [32, 58] ja 20-70 vuotiailla naisilla 23-50 % [25, 32]. Ylipainoisilla OSA:n esiintyvyydeksi on arvioitu yli 70 % [89]. Aasiassa OSA:n yleisyys on huomattavasti matalampi, ja arviot vaihtelevat maasta riippuen 5-15 % välillä [17, 52]. Huomionarvoista on, että OSA:n yleisyys on kasvanut jatkuvasti uusissa epidemiologisissa tutkimuksissa [26, 89], todennäköisesti lisääntyneen ylipainoisuuden myötä, ja on edelleen arvioitu että yli 80 %:lla OSA:a sairastavista puuttuu diagnoosi [68]. Patofysiologia OSA:lle altistavia tekijöitä tunnetaan paljon, mutta sen tarkkaa syntymekanismia eli patofysiologiaa tutkitaan edelleen [15, 19]. OSA:n patofysiologia on monimutkainen kokonaisuus ja se vaihtelee yksilöiden välillä suuresti. On osoitettu, että OSA kehittyy monien tekijöiden yhteisvaikutuksena, joihin kuuluvat muun muuassa nielun poikkeava anatomia, ylähengitysteihin kertynyt rasvakudos, ylähengitysteiden lihaksiston ja hermoston heikentynyt toiminta, hengityksen säätelyn epästabiilisuus ja madaltunut havahtumiskynnys [19]. Nielu (lat. pharynx) on anatomisesti monimutkainen rakenne, jonka päätehtäviä ovat nieleminen ja ruuan kuljetus kohti mahalaukkua, alempien hengitysteiden suojaaminen ilmassa olevilta taudinaiheuttajilta sekä puheen tuotto. Nielun ja ylähengitysteiden rakenne on esitetty kuvassa 2.1. Nielu voidaan jakaa anatomisesti kolmeen alueeseen: nenänieluun, suunieluun ja alanieluun. Nenänieluun kuuluvat taaempi nenäkäytävä, kitarisat sekä korvatorvien aukot ja suunieluun kielen takaosan lihakset, pehmeä suulaki, kitapurje, nielurisat sekä kielirisat. Alanielu koostuu kurkunpään 4

eli kurkun rustorakenteiden takana sijaitsevista pehmytkudoksista [16]. Nielu on lähes täysin lihaksista ja pehmytkudoksesta koostuva kokonaisuus eikä sillä ole luista tukirakennetta ja esimerkiksi nieltäessä ja puhuessa nielun toiminnot sulkevat hengitystiet tarkoituksellisesti. Nämä tekijät, yhdessä nielun rakenteen kanssa, altistavat erityisesti suunielun tukkeutumiselle [19]. OSA:a sairastavilla on havaittu normaalia ahtaammat nielurakenteet niin magneettikuvauksissa kuin tietokonetomografiatutkimuksissakin [12, 76]. Erityisesti normaalia suurempi pehmeä suulaki ja kitapurje sekä kookkaat nielurisat altistavat nielun tukkeutumiselle. Yleisesti OSA:a sairastavilla ylähengitysteiden ahtautuminen tai tukkeutuminen tapahtuukin juuri suunielun alueella [15, 19]. Kuva 2.1: Ylähengitysteiden ja nielun anatominen rakenne. Nielusta (lat. pharynx) voidaan erottaa anatomisesti kolme eri aluetta: nenänielu (lat. nasopharynx), johon kuuluvat taaempi nenäkäytävä, kitarisat sekä korvatorvien aukot, suunielu (lat. oropharynx), johon kuuluvat kielen takaosan lihakset, pehmeä suulaki, kitapurje, nielurisat sekä kielirisat, ja alanielu (lat. laryngopharynx), joka sijaitsee kurkunpään eli kurkun rustorakenteiden takana [16]. Kuva muokattu lähteesta [16]. 5

Ylipaino on OSA:n suurimpia riskitekijöitä, mutta sen on myös arvioitu olevan yksi merkittävimmistä OSA:n aiheuttajista [68], sillä liiallisen rasvakudoksen kertyminen ylähengitysteiden ja nielun lihasten ympärille tekee nielusta normaalia ahtaamman [13]. Lisäksi ylipainon on havaittu heikentävän ylähengitysteitä laajentavien lihasten toimintaa [13]. Vatsan alueelle kertyvä rasva pienentää keuhkojen toiminnallista vitaalikapasiteettia sekä uloshengityksen lopputilavuutta [15], mikä yhdessä lisääntyneen kudosten hapenkulutuksen kanssa pahentaa apneoihin tai hypopneoihin liittyviä happisaturaatiolaskuja. Tämän on arvioitu lisäävän myös hengityksen säätelyn epästabiilisuutta, ja siten pahentavan OSA:a entisestään [19]. Nielun lihaksisto kykenee laajentamaan hengitysteitä niin hereillä kuin unen aikanakin. Tärkein ja suurin ylähengitysteitä auki pitävä lihas on ulkoisen kielen suurin lihas, genioglossus [50]. Sisäänhengitettäessä nielun sisäinen negatiivinen paine kasvaa, mikä aiheuttaa genioglossuksessa negatiivisen paineen vasteen. Tämän vasteen seurauksena nielun poikkipinta-ala laajenee vähentäen hengitysilmavirran vastusta [19]. Uniapneapotilailla negatiivisen paineen vasteen sekä nielun poikkipinta-alaa säätelevien lihasten toiminnan on havaittu olevan heikompaa kuin terveillä henkilöillä [50]. Hengityksen säätelyn epästabiilisuudella tarkoitetaan joko liian voimakkaita tai heikkoja vasteita verikaasujen pitoisuuksissa tapahtuviin muutoksiin. On osoitettu, että tyypillisesti uniapneapotilaille kehittyy toistuva unenaikainen hengityssykli: ylähengitystiet tukkeutuvat potilaan nukahtaessa ja keho reagoi veren hiilidioksidipitoisuuden kasvuun havahduttamalla potilaan unesta, jolloin hengitys palautuu normaaliksi ennen uudelleennukahtamista [19]. Syklisyys kohottaa hengityksen säätelystä vastaavien palautemekanismien aktiivisuutta ja toimintaa, ja usein havahtumista seuraa hetkellinen hyperventilaatio. Hyperventilaation seurauksena hiilidoksidipitoisuus laskee nopeasti. Samalla veren happipitoisuus nousee, jolloin nukahtaessa yliaktiiviset palautemekanismit hidastavat hengityksen hypoventilaatioksi. Tämä kasvattaa veren hiilidioksidipitoisuutta jälleen, joka madaltaa lihasten aktiivisuutta mahdollistaen ylähengitysteiden tukkeutumisen uudelleen [87]. Unesta havahtuminen on reflektorinen suojamekanismi, jonka tarkoituksena on vas- 6

tata ylähengitysteiden tukkeutumisen aiheuttamaan veren hiilidioksidipitoisuuden nousuun. Unesta havahtumista seuraa nielun lihasten nopea aktivaatio, joka pyrkii avaamaan hengitystiet ja palauttamaan hengityksen normaaliksi. Hengityksen normalisoitumista seuraa verikaasujen pitoisuuksien tasaantuminen [15, 19]. Matala havahtumiskynnys on eduksi happisaturaation ja lihasaktiivisuuden palautumisen kannalta, mutta se voi itsessään voimistaa unenaikaisen hengityksen syklisyyttä ja tehdä unesta normaalia katkonaisempaa [34]. Tämä voi vahvistaa hengityksen säätelyyn liittyviä vasteita, joka kasvattaa hengityksen säätelyn epästabiilisuutta [15, 34]. Uniapnean yleisyyteen ja vakavuuteen vaikuttaa myös univaihe [19]. Uni voidaan jakaa neljään eri vaiheeseen, joista kolme ensimmäistä ovat niin kutsuttua NREM-unta (engl. Non Rapid Eye Movement) ja neljäs REM-unta (engl. Rapid Eye Movement). NREM-unen vaiheita hallitsee asteittainen fysiologisten prosessien ja aivojen sähköisen toiminnan hidastuminen siirryttäessä kohti syvää unta [59]. Sitä vastoin REMunessa aivojen ja verenkiertoelimistön toiminta muistuttaa paljolti valveillaoloa: sekä syke että verenpaine nousevat ja aivosähkökäyrässä (EEG, elektroenkefalografia) havaitaan hereilläoloa vastaavaa taajuussisältöä. REM-uni poikkeaa kuitenkin valvetilasta siten, että sen aikana silmät liikkuvat nopeasti puolelta toiselle, hengitys kiihtyy ja muuttuu epäsäännölliseksi, luurankolihasten tonus katoaa lähes täydellisesti ja refleksit hidastuvat [24, 59]. Nämä tekijät yhdessä kasvattavat todennäköisyyttä suunielun tukkeutumiseen REM-unen aikana, erityisesti genioglossus-lihaksen ja genioglossuksen negatiivisen paineen vasteen heikentyneen aktivaation takia [67]. Onkin osoitettu, että OSA:a sairastavilla AHI on suurempi [67], sekä yksittäisten apneoiden ja hypopneoiden kesto on pidempi REM-unessa kuin NREM-unessa [24, 67]. Unipolygrafiatutkimuksissa on havaittu OSA:a sairastavia potilaita, joilla AHI 5 vain REM-unessa eli potilailla ei ole uniapneaa NREM-unessa [19]. 2.2 Yölliset ja päiväaikaiset oireet Uniapneaan liittyy useita oireita, jotka voidaan jakaa yö- ja päiväaikaisiin oireisiin (taulukko 2.1). Obstruktiivisen uniapnean yleisin päiväaikainen oire on voimakas vä- 7

symys [45, 53, 73, 78, 80], ja yleisin yöaikainen oire on kuorsaus [43, 78]. OSA:n kliininen taudinkuva selvitetään potilasta haastattelemalla [78], jolloin esimerkiksi objektiivisesti määritetyn päiväaikaisen väsymyksen vakavuus voi poiketa huomattavasti potilaan omasta vireystilan arviosta [43]. Monia OSA:n päiväaikaisia oireita, kuten päänsärkyä ja uneliaisuutta, esiintyy myös henkilöillä, jotka eivät sairasta uniapneaa [61]. Diagnoosin kannalta onkin ensisijaisen tärkeää haastatella potilaan lisäksi myös toista henkilöä, esimerkiksi puolisoa. Tällöin yöaikaisista (esim. tukehtumiskohtaukset, hengityskatkot) ja päiviäaikaisista oireista (esim. pakkonukahtelu) saadaan kattavammin tietoa ja potilas voidaan ohjata jatkotutkimuksiin [78]. Taulukko 2.1: Obstruktiiviseen uniapneaan liittyviä yöllisiä ja päiväaikaisia oireita ja niiden yleisyys potilaiden ilmoittamana [43]. Yölliset Yleisyys (%) Päiväaikaiset Yleisyys (%) Kuorsaus 70-95 [7] Voimakas väsymys 15-42 [93] Hikoilu 50 [7] Pakkonukahtelu 23-29 [93] Nokturia 28 [7] Päänsärky 18-29 [61] Närästys 54-76 [96] Muistihäiriöt 66 [22, 75] Suun kuivuminen 74 [7] Keskittymisvaikeudet 78 [22, 75] Unettomuus 28-59 [44] Mielialahäiriöt 7-70 [61] Tukehtumiskohtaukset 18-31 [7] Heikentynyt libido 30 [7] OSA:n kliinisesti merkittävin oire on voimakas päiväaikainen väsymys [73, 80], ja usein potilaan hakeutuminen lääkärin vastaanotolle johtuu väsymyksestä [42]. Päiväaikaisen väsymyksen vaikeusastetta pyritään selvittämään ensisijaisesti haastattelemalla potilasta ja mahdollista asuinkumppania sekä käyttämällä oirekyselylomakkeita, joista Suomessa yleisimmin käytetty on Epworth Sleepiness Scale (ESS)- kyselylomake [78]. Päiväaikainen väsymys on yleistä uniapneapotilailla, ja jopa potilaiden itse ilmoittamana esiintyvyyden on arvioitu olevan miehillä 15-30 % ja naisilla 23-42 % [7]. Väsymyksen on ajateltu olevan suora seuraus yöllisistä, hengityskatkojen aiheuttamista havahtumisista: useat unesta havahtumiset estävät aivoja saavuttamasta katkotonta syvää unta ja havahtumisista johtuva, toistuva sympaattisen hermoston aktivaatio kasvattaa koko kehon fysiologista stressiä [15, 19]. OSA:n sekä voimakkaan väsymyksen välistä yhteyttä ei vielä kuitenkaan täysin ymmärretä [94], sillä on osoitettu, että myös normaali kuorsaus, johon ei liity uniapneaa, voi aiheuttaa päiväaikaista väsymystä [61, 94]. Väsymys on myös varsin vaikeatulkintainen oire, 8

johtuen ihmisten erilaisesta kapasiteetista käsitellä kasvanutta unipainetta [7]. Suuri osa uniapneapotilaista ei koe itse olevansa varsinaisesti väsyneitä (taulukko 2.1), ja väsymys ilmeneekin usein esimerkiksi voimattomuuden tunteena, tarmottomuutena ja yleisenä toimintatason heikentymisenä [75]. On myös osoitettu, että katkonainen uni ja jatkuva alivireystila altistavat kognition ja muistitoimintojen häiriintymiselle [7, 75], jotka ovat merkittävässä asemassa esimerkiksi arvioitaessa uniapneapotilaan työkykyä [75]. Alivireystila ja univaje aiheuttavat myös monissa potilaissa mielialahäiriöitä, esimerkiksi ärtyneisyyttä ja äkkipikaisuutta, jotka voidaan nähdä seurauksina väsymyksen tunteesta [7, 61]. Päänsärky on tyypillinen OSA:n aiheuttama oire, jota esiintyy 18-29 %:lla uniapneapotilaista [61]. Joidenkin tutkimuksien mukaan sen esiintyvyydeksi on arvioitu jopa yli 45 % [70]. Päänsärky ilmenee usein heräämisen jälkeisenä voimakkaana, molemminpuolisena puristavana päänsärkynä [72], mutta se voi muistuttaa pahimmillaan myös esioireetonta migreeniä. OSA:n on arveltu olevan osasyynä Hortonin syndrooman kehittymiseen [14]. OSA:n aiheuttaman päänsäryn syistä on esitetty erilaisia arvioita, joista todennäköisimpinä pidetään veren happisaturaation yöaikaista vaihtelua, madaltunutta happisaturaatiota herätessä, bruksismia sekä kasvanutta aivoverisuoniston vasodilaatiota ja niskan lihasten aktivaatiota [70, 72]. Tutkimukset päänsäryn syntymisestä ja sen mahdollisista aiheuttajista ovat kuitenkin hyvin ristiriitaisia, sillä esimerkiksi herätessä mitatut happisaturaatioarvot ja yöaikainen happisaturaation vaihteluväli ei kaikissa tapauksissa korreloi päänsäryn ilmaantumisen kanssa [70]. Kuorsaus ja tukehtumiskohtaukset ovat OSA:n tyypillisimpiä yöaikaisia oireita [7, 78]. Kuorsaus aiheuttaa yleensä ongelmia lähinnä lähellä nukkuville eikä niinkään potilaalle itselleen, ja usein tieto kuorsauksesta saadaankin potilaan omaiselta [78]. Kuorsaus aiheutuu ylähengitysteiden osittaisesta ahtautumisesta suunielun alueella ja sitä esiintyy eniten selällään nukuttaessa [94]. Kuorsaukselle tyypillinen ääni muodostuu, kun osittain ahtautunut suunielu värisee hengitysilman virtauksen takia. Uniapneapotilailla kuorsaus on erittäin tyypillistä ja arviolta yli 70 % potilaista kuorsaa [7]. Tukehtumiskohtaukset aiheutuvat OSA:lle tyypillisistä ylähengitysteiden tukkeumista, jolloin potilas herää tukehtumisen tunteeseen [7]. Tukehtumiskohtaukset aiheut- 9

tavat paniikin tunteen ja hyvin voimakkaan sympaattisen hermoston aktivaation, ja voivat samalla pahentaa muita sympaattisen hermoston liialliseen aktivaatioon liittyviä oireita, kuten runsasta hikoilua [7, 37]. Yleisiin yöaikaisiin oireisiin voidaan lukea myös suun kuivuminen sekä unettomuus [7, 44, 64]. Suun kuivumisen on esitetty olevan yhteydessä uniapneapotilaiden vähentyneeseen syljen eritykseen [7, 64], mutta todennäköisempi selitys suun kuivumiselle on nukkuminen suu auki [64]. Apnean tai hypopnean aikana potilas pyrkii hengittämään, jolloin potilas avaa suunsa reflektorisesti, jotta mahdollisimman suuri määrä ilmaa pääsisi keuhkoihin. On osoitettu, että vaikeaa uniapneaa sairastavat potilaat ilmoittavat kärsivänsä suun kuivumisesta useammin kuin lievää uniapneaa sairastavat [64]. OSA:an voi myös liittyä unettomuutta, joka on taudinkuvaan nähden yllättävän yleistä (taulukko 2.1). Unettomuuden ja OSA:n yhteys on kaksisuuntainen, ja siihen liittyy niin psykologisia kuin fysiologisia tekijöitä [44]. Tukehtumiskohtaus voi aiheuttaa potilaassa pelkotilan, joka estää uneen palaamisen ja pitkittyessään aiheuttaa myös nukahtamisvaikeuksia [44]. Toisaalta pelkkä havahtuminen ja sympaattisen hermoston aktivaatio voi kohottaa potilaan fyysistä vireystilaa siten, että uudelleen nukahtaminen estyy [44]. Tämänhetkisen tutkimustiedon valossa uniapneapotilailla esiintyvä unettomuus on todennäköisemmin kyvyttömyyttä nukahtaa uudestaan unesta havahtumisen jälkeen, kuin nukahtamisvaikeuksiin liittyvää unettomuutta [44]. 2.3 Riskitekijät ja liitännäissairaudet Obstruktiivisen uniapnean taudinkuva sekä oirekuva ovat moninaisia ja hyvin yksilöllisiä. OSA:n riskitekijät (esim. ylipaino) ja sen aiheuttamat liitännäissairaudet (esim. verenkiertoelimistön sairaudet) ovat kuitenkin yleisiä kansanterveydellisiä ongelmia [53]. OSA:sta puhuttaessa onkin tärkeää huomata, että monet liitännäissairauksista mielletään myös sairauden mahdollisiksi aiheuttajiksi ja riskitekijät seurauksiksi tehden niiden ja OSA:n yhteydestä kaksisuuntaisen. Esimerkiksi ylipaino mielletään yleisesti suurimmaksi yksittäiseksi OSA:n riskitekijäksi, mutta uniapnean on myös itsessään arveltu aiheuttavan lihomista esimerkiksi kylläisyyttä ja nälkää säätelevien neurohormonaalisten mekanismien muutoksien vuoksi [65, 68]. 10

Riskitekijät Obstruktiivisen uniapnean suurin yksittäinen riskitekijä on ylipaino [65, 68], sillä yli 70 % OSA-potilaista on ylipainoisia [89]. On osoitettu, että ylipainoisilla (painoindeksi, BMI 25 kg/m 2 ) on moninkertainen riski sairastua OSA:an verrattuna normaalipainoiseen väestöön [19, 26, 45, 65, 68]. Vaikka painonpudotuksella tiedetään olevan suotuisa vaikutus uniapnean vakavuuteen [42, 41, 68, 65], painonpudotuksen vaikutus ei ole niin lineaarinen kuin AHI:n perusteella voitaisiin olettaa. Toisaalta Kulkas ym. [41] raportoivat myös, että painonpudotus lyhentää yksittäisten apneoiden ja hypopneoiden keskimääräistä kestoa vain, jos BMI laskee riittävän paljon (yli 10 %). Tämä viittaa siihen, että ylipainon aiheuttamat haitalliset muutokset kehon toiminnassa voivat olla lähes kroonisia, eivätkä palaudu yhtä nopeasti kuin ne kehittyvät. Ylipaino lisää itsenäisesti myös riskiä sairastua sydän- ja verisuonisairauksiin sekä tyypin 2 diabetekseen, jotka ovat myös merkittäviä OSA:n riskitekijöitä [89]. Yleisesti ylimääräisen rasvan kertyminen ylähengitysteiden ja vatsan alueelle altistavat monille kehon toimintahäiriöille, jotka edesauttavat ylähengitysteiden unenaikaista tukkeutumista [13, 19, 65]. Nukkuma-asennolla sekä tupakoinnilla on havaittu merkittävä yhteys OSA:an. Selinmakuulla uloshengityksen lopputilavuus pienenee huomattavasti, joka voi aiheuttaa ylipainon kaltaisen vaikutuksen hengityksen säätelyyn [33]. Selinmakuulla myös nielun muoto muuttuu pyöreästä elliptiseksi, jolloin esimerkiksi kitapurjeen ja nielun takaseinän välinen etäisyys pienenee, tehden tukkeutumisen fyysisesti helpommaksi kuin kyljellään nukuttaessa [33]. Tupakointi sitä vastoin huonontaa ihmisen keuhkotuuletusta ja pienentää keuhkojen toiminnallista vitaalikapasiteettia [35]. Se aiheuttaa myös ylähengitystieinfektioita ja unen laadun häiriintymistä [88]. Tupakoivilla onkin osoitettu olevan kahdesta neljään kertaa suurempi riski sairastua OSA:an verrattuna tupakoimattomiin [35, 88]. Epidemiologiset tutkimukset ovat osoittaneet, että OSA on yleisempi sairaus miehillä kuin naisilla [8, 26, 32]. Tämän on arveltu johtuvan eroista miesten ja naisten ylähengitysteiden anatomiassa sekä korkeammasta genioglossuksen aktiivisuudesta nai- 11

silla [8, 13]. OSA:n esiintyvyys kuitenkin kasvaa vaihdevuosien jälkeen naisilla lähes samalle tasolle miesten kanssa, viitaten siihen että vaihdevuodet kasvattavat riskiä sairastua OSA:an [10]. OSA:n esiintyvyys kasvaa iän myötä [8, 26, 32, 45]. Ikääntymisen tiedetään vähentävän yleisesti lihasaktiivisuutta sekä reflektorisia toimintoja, mikä heikentää genioglossuksen aktiivisuutta sekä negatiivisen paineen vastetta [19]. Ikääntymisen on myös havaittu kerryttävän ylähengitysteiden ympärille rasvaa riippumatta potilaan painoindeksistä [19]. Liitännäissairaudet Uniapneapotilaat ovat usein monisairaita [26], sillä on osoitettu, että OSA myötävaikuttaa useiden sairauksien kehittymiseen [19]. Toisaalta useisiin OSA:an liittyviin sairauksiin voidaan yhdistää samat riskitekijät kuin uniapneaankin [43]. Esimerkiksi Heinzer ym. [32] havaitsivat, että verenpainetaudista kärsivillä, tyypin 2 diabeetikoilla sekä metabolista oireyhtymää tai masennusta sairastavilla keskivaikean tai vaikean OSA:n esiintyvyys oli 1,6-2,8 kertaa suurempaa kuin näitä tauteja sairastamattomalla kontrolliryhmällä [32]. Pitkissä seurantatutkimuksissa OSA:n on myös havaittu lisäävän äkkikuoleman todennäköisyyttä merkittävästi [40, 92]. Young ym. [92] raportoivat, että vaikka arvioista poistettaisiin äkkikuoleman todennäköisyyttä lisääviä tekijöitä, kuten ylipaino ja ikä, hoitamaton vaikea uniapnea lisäsi kuolemanriskiä 18 vuoden seurantajaksolla lähes nelinkertaiseksi verrattuna potilaisiin, joilla ei ole uniapneaa. [92]. Hoidettunakin, uniapneapotilaiden äkkikuoleman todennäköisyys seurantajaksolla oli kolminkertainen verrattuna potilaisiin, joilla ei ole uniapneaa [92]. Vaikea-asteinen uniapnea lisää erityisesti sydän- ja verisuonitautikuolleisuutta [53, 92]. Yleisimmät obstruktiiviseen uniapneaan liittyvät sairaudet ovat sydän- ja verisuonitauteja (taulukko 2.2). Apneat ja hypopneat, niistä johtuvat unenaikaiset happisaturaatiolaskut ja sympaattisen hermoston toistuva aktivaatio kuormittavat erityisesti verenkiertoelimistöä ja neurohormonaalisia säätelymekanismeja [7]. 12

Taulukko 2.2: Yleisimmät obstruktiiviseen uniapneaan liittyvät liitännäissairaudet, sekä niiden riskit verrattuna potilaisiin, joilla ei ole uniapneaa. Liitännäissairaus Suhteellinen riski Verenpainetauti 1,6-6,8 [9, 32, 95] Sepelvaltimotauti/Infarkti 1,2-4,6 [66, 84] Sydämen vajaatoiminta 2,0-2,4 [57, 79] Aivoinfarkti 2,0-4,0 [5, 21] Tyypin 2 diabetes 2,0 [32] Eteisvärinä 2,2-4,0 [30, 49] Masennus 1,9 [32] Epilepsia 1,5-2,0 [28, 48] Hortonin syndrooma 2,0-6,0 [14, 62] Tukkeutunutta nielua vasten tehdyt hengitysyritykset kasvattavat rintaontelon sisäistä negatiivista painetta, mikä johtaa muutoksiin veren virtauksessa sydämen läpi. Muutokset voivat pienentää sydämen minuuttitilavuutta, ja johtaa näin ollen rintaontelon verisuonien vasokonstriktioon [28]. Uniapneapotilailla tavataankin normaalia enemmän sydämen vajaatoimintaa, jonka on arveltu johtuvan yllä mainituista syistä [28, 79]. Havahtumiset ja happisaturaatiolaskut johtavat sympaattisen hermoston liialliseen aktivaatioon, aiheuttaen muutoksia normaalissa verenkierron ja -paineen säätelyssä [28]. Tällöin verenpaine ja syke eivät pääse laskemaan normaalille yöaikaiselle tasolle, minkä on arveltu olevan suurin syy verenpainetaudin kehittymiselle uniapneapotilailla [9, 32]. Bixler ym. [9] raportoivat, että erottelematta potilaita verenpainetaudin riskitekijöiden tai OSA:n vaikeusasteen mukaan, uniapneapotilailla on jopa yli kuusinkertainen riski sairastua verenpainetautiin. Tutkimuksissa, joissa ylipainon, iän ja tupakoinnin vaikutus on huomioitu, OSA:n on havaittu itsenäisesti kasvattavan riskiä sairastua verenpainetautiin yli kaksinkertaiseksi [32, 95]. OSA lisää merkittävästi myös aivoinfarktin, sepelvaltimotaudin ja sydäninfarktin riskiä [21, 66, 84], ja vaikea-asteisena sen on arvioitu kasvattavan sydän- ja verisuonitauteihin liittyvää kuolemanriskiä jopa viisinkertaiseksi [92]. Obstruktiivisen uniapnean on havaittu vaikuttavan aineenvaihduntasairauksien kehittymiseen, joista yleisin on tyypin 2 diabetes [20, 32]. Yöunen häiriintymisen on arveltu vaikuttavan nälkää ja kylläisyyttä sääteleviin neurohormonaalisiin mekanismeihin lisäten päiväaikaista nälän tunnetta ja siten ylensyömistä [20]. Toisaalta sympaat- 13

tisen hermoston yliaktiivisuus säilyttää glukoosin verenkierrossa pitäen verensokerin jatkuvasti koholla myös nukkuessa, joka voi lopulta johtaa insuliiniresistenssiin [71]. Nämä tekijät myötävaikuttavat diabeteksen kehittymisen, mutta lisäävät myös ylipainoa sekä altistavat metabolisen oireyhtymän sekä verenpainetaudin kehittymiseen [32, 68, 71]. Mielenterveyden ja kognitiivisten toimintojen häiriöt ovat vahvasti yhteydessä uniapneaan. Neuropsykologisissa testeissä on havaittu, että vakavia kognitiivisia vaikeuksia, kuten muisti- ja tarkkaavaisuushäiriöitä, esiintyy noin 20 %:lla uniapneaa sairastavista [75]. Uniapnean on myös osoitettu lisäävän riskiä sairastua masennukseen sekä muihin psyykkisiin sairauksiin, kuten ahdistuneisuushäiriöön ja skitsofreniaan [32, 43, 75]. 2.4 Hoito Obstruktiivinen uniapnea on hoitamattomana vakava ja pahimmillaan kuolemaan johtava sairaus [11]. Siihen on kuitenkin kehitetty tehokkaita hoitomenetelmiä, jotka pienentävät potilaan äkkikuoleman todennäköisyyttä, riskiä sairastua vakaviin liitännäissairauksiin sekä parantavat potilaan elämänlaatua merkittävästi [37, 43, 53, 78]. Uniapnean hoito, jolla saavutetaan pitkäkestoisia tuloksia, on hidasta, jolloin potilaan ymmärrys sairautensa vakavuudesta ja sitoutuminen hoitoon on ensiarvoisen tärkeää [37, 53]. Keskeisin obstruktiivisen uniapnean hoito on painonpudotus ja pitkäjänteinen elämäntapamuutos [78], sillä suurin osa potilaista on ylipainoisia [89]. Elämäntapamuutokseen voidaan ruokavalion ja liikunnan ohella sisällyttää myös päihdeinterventio, erityisesti runsaan alkoholin käytön sekä tupakoinnin osalta [37, 43, 78]. Pienelläkin, 3-18 %:n painonpudotuksella on merkittävä vaikutus OSA:n vaikeusasteeseen, ja se voi laskea AHI:a yli 60 % [82]. Vaikka painonpudotus vähentää pääasiassa vain lyhyitä apneoita ja hypopneoita [42], tiedetään että painonpudotuksella on suotuisa vaikutus OSA:n riskitekijöhin sekä että se hidastaa tai jopa ehkäisee liitännäissairauksien kehittymistä [37, 82]. Sairaalloisen ylipainoisten uniapneapotilaiden hoidossa voidaan 14

harkita myös laihdutusleikkausta [68]. Peromaa-Haavisto ym. [69] raportoivat, että laihdutusleikkauksella hoidettujen potilaiden AHI laski keskimäärin 27,8:sta 9,9:ään ja OSA:n esiintyvyys pieneni 71 prosentista 44 prosenttiin. Keskivaikeasta tai vaikeasta OSA:sta kärsiviä potilaita hoidetaan ensisijaisesti jatkuvalla ylipaine- eli CPAP-hoidolla (engl. Continuous Positive Airway Pressure) elämäntapamuutoksen lisäksi [37, 78]. CPAP-hoidon aloituksen kriteerinä voi olla myös lievä uniapnea, johon liittyy merkittäviä uniapnean oireita. CPAP-hoidossa potilaan kasvoille asetetaan maski, jonka läpi potilaan ylähengitysteihin virtaa jatkuvasti ilmaa vakiopaineella (kuva 2.2). Tällöin ylähengitysteihin muodostuu niin kutsuttu painelasta, joka pyrkii estämään ylähengitysteiden tukkeutumista [37]. CPAP vähentää erittäin tehokkaasti OSA:n oireita jo ensimmäisten hoitoöiden jälkeen [37, 78], ja yksi sen tärkeimmistä vasteista onkin päiväaikaisen vireystilan kohoaminen [51]. CPAP-hoidon on havaittu laskevan verenpainetta ja LDL-kolesteroliarvoja, sekä pienentävän sydän- ja verisuonitauteihin liittyvää kuolemanriskiä [51, 78]. Uniapneapotilaiden sitoutuminen CPAP-hoitoon on kuitenkin usein huono, mikä heikentää merkittävästi sen tehokkuutta [86]. CPAP-hoidon suurimmat ongelmat ovat maskin aiheuttama epämukavuus, sen unta häiritsevä vaikutus, uloshengityksen vaikeus korkeaa painetta vasten, suun kuivuminen sekä maskin vuotaminen [37, 78]. Potilaille, joille CPAP-hoito ei sovellu, voidaan kokeilla myös BiPAP-hoitoa (engl. Bilevel Positive Airway Pressure) [27]. BiPAP:n toimintaperiaate on hyvin samankaltainen kuin CPAP:in, mutta se eroaa CPAP:sta siten, että vakiopaineen sijaan se säätää ylähengitysteihin virtaavan ilman painetta sen mukaan, hengittääkö potilas sisään vai ulos. BiPAP-soveltuu erityisesti potilaille, joilla CPAP-hoitoon vaadittava ilmanpaine on huomattavan korkea tai potilaat eivät muusta syystä siedä hoitopainetta [27]. 15

Kuva 2.2: Obstruktiivisen uniapnean hoidossa käytettävä CPAP-laite. Potilaan sairastaessa voimakkaasti asentoriippuvaista OSA:a (hengityskatkoja esiintyy pääasiassa vain potilaan nukkuessa selällään), voivat kyseeseen tulla konservatiiviset asentohoidot [37, 78]. Asentohoito voi yksinkertaisimmillaan olla potilaan selkään kiinnitetty tennispallo, joka estää potilasta nukkumasta selällään [78]. Toinen OSA:n konservatiivinen hoitovaihtoehto on MAD (engl. Mandibular Advancement Devices), eli kiskohoito, jonka toteutuksesta vastaa erikoishammaslääkäri [78]. MAD:n tarkoitus on estää alaleukaa liikkumasta taaksepäin ja estää näin ylähengitysteiden tukkeutuminen [78]. Potilaille voidaan tehdä myös erilaisia kirurgisia toimenpiteitä, joiden pääsääntöinen tarkoitus on ylähengitysteiden avartaminen tai ylähengitysteiden anatomian muokkaaminen [78]. Näistä yleisimpiä ovat uvulopalatofaryngoplastia (UPPP), laseruvulopalatoplastia (LUPP) sekä genioglossuksen uudelleenasettelu (engl. Genioglossus Advancement, GGA) [37, 78], joissa muokataan potilaan suunielun anatomiaa. Myös 16

nenän väliseinien ja polyyppien poistoa voidaan harkita nenähengityksen parantamiseksi [78]. Pehmytkudoskirurgian rinnalla voidaan tehdä myös ylä- ja alaleukoja eteenpäin siirtäviä leukaosteotomioita [37], joiden uskotaan olevan tehokkain tapa hoitaa uniapneaa kirurgisesti [77]. Erittäin vaikeissa ja harvinaisissa, keuhkoputkien tasolle ulottuvissa tapauksissa voidaan päätyä myös trakeostomiaan (henkitorviavanne) [37, 43, 77]. Kirurgisten menetelmien käyttö uniapnean hoidossa on kuitenkin vähentynyt, koska trakeostomiaa lukuunottamatta niillä ei saavuteta pitkäkestoisia tuloksia [78]. Kirurgisiin menetelmiin päädytäänkin vain tilanteissa, joissa potilaan hoitaminen muilla menetelmillä ei onnistu tai potilaalla havaitaan suuria poikkeavuuksia ylähengitysteiden anatomiassa [43]. 17

Luku 3 Diagnostiikka Suurin osa uniapneapotilaista ei itse tiedä sairastavansa tautia [65]. Potilaan hakeutuminen vastaanotolle perustuu hyvin usein joko asuinkumppanin havaintoihin kovaäänisestä kuorsauksesta ja unenaikaisista hengityskatkoista tai potilaan kokemaan päiväaikaiseen voimattomuuteen, alivireystilaan tai väsymykseen [78]. Jos potilaan ja hänen asuinkumppaninsa haastattelun perusteella epäillään OSA:a, lääkäri suorittaa potilaalle kliinisen tutkimuksen, jossa kiinnitetään huomiota OSA:n riskitekijöihin, kuten ylähengitysteiden rakenteeseen, leukojen epäsymmetrisyyteen ja ylipainoon. Vastaanotolla potilas täyttää oirekyselyn, jonka perusteella pyritään arvioimaan päiväaikaisen väsymyksen voimakkuutta sekä alivireystilaa (esimerkiksi ESS, FOSQ tai SF-36). Löydöksien perusteella potilaalle voidaan määrätä laaja, sairaalaolosuhteissa suoritettava unitutkimus, unipolygrafia [53]. Unipolygrafian perusteella lasketaan potilaan AHI, jonka perusteella annetaan diagnoosi ja määritetään taudin vaikeusaste. Unipolygrafia on standardimittaus, mutta sen kalleudesta ja huonosta saatavuudesta johtuen diagnosointiin käytetään usein suppeaa unitutkimusta, yöpolygrafiaa [53]. Jos yöpolygrafian ja oireiden välillä havaitaan ristiriitaisuuksia, potilas voidaan ohjata unipolygrafiaan tarkempaa diagnoosia varten. Obstruktiivisen uniapnean lopullinen diagnoosi ja sen vaikeusasteen määrittäminen perustuvat potilaan oireisiin ja potilaalle suoritettavaan unirekisteröintiin [43, 78]. 18

3.1 Uni- ja yöpolygrafia Unipolygrafiassa (engl. Polysomnography, PSG), eli laajassa unitutkimuksessa, potilaan unen laatua sekä unenaikaista fysiologiaa mitataan usealla menetelmällä sairaalaolosuhteissa, usein niin kutsutussa unilaboratoriossa [78]. Unipolygrafiassa rekisteröidään hengitysilmavirtausta nenäpaineanturilla ja termistorilla sekä veren happisaturaatiota pulssioksimetrillä. Lisäksi rekisteröinnin aikana mitataan aivojen ja sydämen sähköistä toimintaa (elektroenkefalografia, EEG ja elektrokardiografia, EKG) sekä silmien liikettä (elektro-okulografia, EOG). Hengitysliikkeitä rekisteröidään rintakehän ja pallean ympärille asetettavilla hengitysvöillä ja unenaikaista lihasaktiiviisuutta elektromyografialla (EMG) leuasta sekä jaloista. Potilaan nukkuma-asentoa mitataan kiihtyvyysantureilla, ja kuorsausta kaulaan ja niskaan asetettavilla värähtelyantureilla tai mikrofonilla. Lisäksi unirekisteröinti videotaltioidaan [1, 2]. Yöpolygrafia on unipolygrafiaa suppeampi unirekisteröinti, joka suoritetaan pääosin potilaan kotona kannettavalla laitteistolla [53, 78]. Yöpolygrafiassa rekisteröidään käytännössä samat signaalit kuin unipolygrafiassa, pois lukien EEG ja EOG. Rekisteröintiä ei myöskään videotaltioida. Esimerkki yöpolygrafiassa rekisteröidyistä signaaleista on esitetty kuvassa 3.1. Yöpolygrafia on hyväksytty vaihtoehtoinen menetelmä unipolygrafialle, eikä se vaadi unilaboratoriota eikä sairaalamonitorointia [53]. Täten yöpolygrafia on unipolygrafiaa huomattavasti halvempi menetelmä, joskin puuttuva EEG-rekisteröinti poistaa mahdollisuuden havaita ne hypopneat, joihin liittyy havahtuminen [53]. Edelleen videoinnista saatava visuaalinen arvio potilaan unen levottomuudesta ja havahtumisista saavutetaan vain unipolygrafialla. Unipolygrafia sekä yöpolygrafia ovat standardoituja monikomponenttimittauksia, joiden toteutukset perustuvat AASM:n suosituksiin. Potilaan hengitysilmavirtausta mitataan tavallisesti joko paineanturilla tai termistorilla [81]. Paineanturi mittaa suoraan nenähengityksen aiheuttamaa painevaihtelua. Rajoittamalla tarkastelu nenäkäytävän alueeseen, voidaan ilma olettaa lähes kokoonpuristumattomaksi, jolloin nenäkäytävän tilavuusvirta voidaan ratkaista Bernoullin yhtälöllä [81]. Suu-nenä-hengitystä mittaava termistori on vastus, jonka resistans- 19

si riippuu sen lämpötilasta. Keuhkoihin virtaava ilma on kylmempää kuin ihmisen kehon lämmittämä uloshengitysilma, jolloin hengitysilmavirran amplitudia voidaan arvioida lämpötilan muutokseen perustuen [1, 81]. Kuva 3.1: Esimerkki yöpolygrafiassa rekisteröitävistä signaaleista: yleisaktiivisuus kiihtyvyysantureiden perusteella, nenäpaine- sekä termistorisignaalit, happisaturaatio, hengitysliikkeet rintakehän ja pallean ympäriltä, kuorsaus ja potilaan nukkuma-asento. Rekisteröintiin on merkitty apneat, hypopneat ja niihin liittyvät happisaturaatiolaskut sekä tapahtumien kestot. Edelleen rekisteröintiin on merkitty potilaan nukkuma-asento, kuorsaus sekä hengityskatkot, joiden aikana ei ole havaittu hengitysyrityksiä. 20

Veren happisaturaatiota suositellaan mitattavaksi pulssioksimetrillä (AASM suositukset 2007 ja 2012) [1, 2]. Pulssioksimetrin toiminta perustuu hapettuneen (oksihemoglobiini) ja hapettumattoman (deoksihemoglobiini) hemoglobiinin erilaiseen kykyyn absorboida/heijastaa punaista (R) ja infrapunaista (IR) valoa (kuva 3.2). Perinteisessä, absorptioon perustuvassa mittauksessa pulssioksimetri lähettää valoa esimerkiksi sormenpään läpi. Tällöin verisuonissa oleva oksihemoglobiini absorboi enemmän infrapunaista valoa kuin deoksihemoglobiini, kun taas deoksihemoglobiini absorboi enemmän punaista valoa kun oksihemoglobiini. Detektorille saapuva punaisen ja infrapunaisen valon intensiteetti on verrannollinen oksi- ja deoksihemoglobiinin määrään veressä. Punaisen ja infrapunaisen valon intensiteettien suhde lasketaan, ja sitä verrataan standardoituihin R/IR-arvoihin sekä kalibraatiokäyrään, jonka perusteella määrätään SpO 2 eli veren happisaturaatioarvo [81]. Kuva 3.2: Punaisen ja infrapunaisen valon suhteellinen absorptio deoksihemoglobiinissa (Hb) ja oksihemoglobiinissa (HbO 2 ). Kuva muokattu lähteestä [81]. 21

Potilaan univaiheet sekä havahtumiset määritetään elektroenkefalografian eli EEG:n perusteella [1]. Ei-invasiivinen EEG perustuu potilaan päästä, ihon läpi mitattaviin jännitteisiin. Aivoissa aktiopotentiaalit siirtyvät neuronien välillä post-synaptisisina potentiaaleina (PSP). PSP:t muodostavat kudokseen paikallisen varausjakauman, jonka aiheuttama jännite on mitattavissa ei-invasiivisesti, kun useat neuronit toimivat yhtäaikaisesti. EEG-signaali muodostuu mitatun jännitteen ja referenssielektrodin ajallisesti muuttuvasta potentiaalierosta. Referenssielektrodi asetetaan sähköisesti mahdollisimman stabiiliin paikkaan, kuten korvanlehteen. Näin voidaan minimoida esimerkiksi leukojen lihasten ja sydämen sähköisen toiminnan aiheuttamat häiriöt referenssielektrodilla. EEG:n informaatiota sisältävä taajuuskaista on pääasiassa varsin matalataajuinen (0-70 Hz), jonka korkeataajuisimmat komponentit ovat havaittavissa valvetilassa. Havaitut taajuudet laskevat univaiheen syventyessä, poikkeuksena REM-uni (kts. kappale 2.1). Unipolygrafiassa vähintään kolme EEG-kanavaa (yksi frontaali-, parietaali ja oksipitaalikanava) rekisteröidään standardoidulla 10-20- elektrodiasettelulla suoritetusta mittauksesta (AASM 2007) [1]. Unipolygrafiassa rekisteröidään myös silmien liikettä elektro-okulografialla (EOG), jolloin REM-univaiheen määrittäminen on selkeämpää [1]. Silmän verkkokalvon ja sarveiskalvon välinen lepopotentiaali muodostaa silmästä sähköisen dipolin, jossa silmän anteriorinen osa on positiivinen ja posteriorinen osa negatiivinen napa [74]. Silmän liike keskilinjasta sivulle, alas- tai ylöspäin aiheuttaa joko negatiivisen tai positiivisen jännitteen muutoksen dipolin lepopotentiaaliin verrattuna, joka on lähes suoraan verrannollinen silmän orientaation muutokseen [74]. Muodostuva jännite-ero voidaan mitata kahdella, silmän molemmin puolin sijoitetulla ihoelektrodilla. EOGsignaali, eli elektro-okulogrammi, muodostuu silmän liikkeen aiheuttamasta ajallisesti muuttuvasta potentiaalierosta elektrodien välillä. Unipolygrafiassa EOG tulisi mitata unen aikana molemmista silmistä. Elektrodit suositellaan sijoitettavaksi kummankin silmän molemmille puolille niin, että toinen elektrodi sijaitsee silmän ala- ja toinen yläpuolella (AASM 2007) [1]. Unirekisteröinnin yhteydessä suoritettavassa elektromyografiassa (EMG) rekisteröidään leuan lihasten unenaikaista aktiivisuutta [1, 2]. Lihaksen supistuminen vaa- 22

tii motoriseen yksikköön saapuvan aktiopotentiaalin. Aktiopotentiaalin vaikutuksesta motorisen yksikön hermottama lihassäie depolarisoituu, jonka aiheuttama jännite voidaan mitata ihoelektrodilla. AASM:n vuoden 2007 suosituksen mukaan EMG tulisi mitata potilaan kaulalta ja leuasta kolmen elektrodin konfiguraatiolla, missä yksi elektrodi sijaitsee leuan keskilinjalla ja 1 cm leuan kärjen yläpuolella. Kaksi muuta elektrodia sijoitetaan leuan keskilinjan vasemmalle ja oikealle puolelle 2 cm etäisyydelle leuan keskilinjasta, 2 cm leuan alle. [1]. EMG mitataan myös vähintään toisesta jalasta, jonka perusteella voidaan arvioida kärsiikö potilas esimerkiksi levottomat jalat-oireyhtymästä [1, 2]. Sydämen sykettä rekisteröidään, sekä mahdollisia sydämen toimintahäiriöitä (eteisvärinä, brakykardia, takykardia) seurataan elektrokardiografian eli EKG:n avulla [1]. Sydänlihas supistuu sinussolmukkeesta alkavan aktiopotentiaalin seurauksena, jonka vaikutuksesta sydämen eteiset depolarisoituvat. Eteisistä aktipotentiaali kulkee Hissin kimpun lävitse sydämen septumiin ja edelleen Purkinjen säikeitä pitkin kammioiden seinämiin, mikä johtaa kammioiden depolarisaatioon. Sinussolmukkeesta peräisin olevat voimakkaat varausaallot vaikuttavat myös sydänlihasta ympäröivän kudosnesteen elektrolyytteihin, jolloin sydämestä alkunsa saava sähkökenttä voidaan mitata jännitteenä iholle asetetuilla elektrodeilla. Standardi-EKG on 12-kanavainen, mutta hyvin usein mittaus tehdään 3- tai 1-kanavaisena (nk. Einthovenin kolmio). Tyypillisesti sydänsähkökäyrä rekisteröidään yhdellä kanavalla sydämen sähköisen akselin suuntaisesti niin kutsutulla II-kytkennällä. Uni- ja yöpolygrafiassa käytetään standardina II-kytkentää (AASM 2007) [1]. Uni- ja yöpolygrafiassa hengitysliikkeitä rekisteröidään hengitysvöillä, jotka asetetaan tyypillisesti rintakehän ja pallean ympärille [1, 81]. Nykyisin käytettävät hengitysvyöt estimoivat rintakehän ja pallean tilavuudessa tapahtuvia muutoksia, ja AASM:n vuoden 2012 ohjeistuksessa mittaus suositellaan toteutettavaksi joko impedanssitai induktanssipletysmografialla [2]. Induktanssipletysmografiassa vyön sisälle sahakuvioon asetettuun johdinlankaan johdetaan vaihtovirtaa. Potilaan hengittäessä johdin venyy vyön mukana, jolloin vaihtojännitteen indusoima magneettikenttä vaihtelee hengitystaajuuden mukana, aiheuttaen mitattavan muutoksen induktanssissa [81]. 23