Lääkkeiden kliinisesti merkittävät yhteisvaikutukset sairaalassa

Alkuperäistutkimus Satu Mensio, Raimo Ojala ja Hannu Raunio Lääkkeiden kliinisesti merkittävät yhteisvaikutukset sairaalassa Tutkimuksessamme arvioitiin Kuopion yliopistollisen sairaalan 248 potilaan koko hoitojaksonaikaisen lääkityksen mahdolliset yhteisvaikutukset. Potilasasiakirjojen perusteella etsittiin viitteitä yhteisvaikutusten kliinisestä ilmenemisestä. Kliinisesti ilmenneet yhteisvaikutukset luokiteltiin vakavuuden mukaan lieviin, kohtalaisiin ja vakaviin. Potilaista noin 30 %:lla yhteisvaikutuksen kliininen ilmeneminen oli mahdollista. Useimmiten yhteisvaikutuksista oli jotain haittaa potilaalle, mutta vain 2,7 % interaktioista oli kliinisesti vakavia. Eniten interaktioille altistivat oleminen aikuispsykiatrian potilaana, psykoosilääkkeiden käyttö, pitkät hoitoajat ja hoitojakson aikana käytössä olleiden lääkeaineiden suuri määrä. Duodecim 2007;123:1725 31 L ääkkeet voivat yhtä aikaa käytettyinä lisätä tai vähentää toistensa tehoa. Lääkkeiden yhteisvaikutukset eli interaktiot saattavat olla hoidon kannalta hyödyllisiä, merkityksettömiä tai haitallisia. Merkittäviä haitallisia yhteisvaikutuksia aiheuttavia lääkeryhmiä ovat mm. epilepsialääkkeet, psyykenlääkkeet, sydän- ja verisuonisairauksien lääkkeet, immunosuppressiivit ja antitrombootit (Stockley 2000). Lääkkeiden yhteisvaikutuksia tutkitaan monin eri tavoin. Uuden lääkkeen tutkimuksiin kuuluu nykyään alustava kartoitus yhteisvaikutusten mahdollisuudesta. On vaikeaa luoda tutkimusasetelma, jossa potentiaalisesti vaarallisia interaktioita olisi eettisesti hyväksyttävää tutkia prospektiivisesti. Siksi yleisin tutkimustapa selvitettäessä jo markkinoilla olevien lääkkeiden interaktioiden kliinistä merkitystä on retrospektiivinen kartoitus. Se tehdään useimmiten sairaalan osastoilla tai apteekkien reseptitietokantojen perusteella. Tällaisia tutkimuksia on tehty varsin runsaasti. Niissä esitetyt arviot interaktioiden esiintymisestä ovat hyvin vaihtelevia, mikä johtuu metodologisista eroista ja tutkimusten ajankohdista (kuinka paljon interaktioista tiedettiin). Useimmissa tutkimuksissa on tyydytty riskilääkkeiden yhtäaikaisen käytön rekisteröimiseen, eikä niissä ole pyritty arvioimaan, oliko interaktioista käytännön seurauksia potilaille. Avohoidon potilailla tehdyissä teoreettisissa kartoituksissa interaktioiden esiintyvyydestä on saatu verraten pieniä lukuja, koska väestö on sairaala-aineistoa terveempää ja keskimääräiset lääkemäärät pienempiä. Tanskassa tehdyssä tutkimuksessa vakavien interaktioiden riskiksi koko väestössä saatiin 0,7 % (Bjerrum ym. 2003). Kahden suomalaisen apteekin resepteistä 9,8 %:ssa todettiin teoreettinen interaktioriski (Lekander ym. 2006). Sairailla ja monilääkityillä potilailla tehdyissä kartoituksissa interaktioiden esiintyvyys on ollut huomattavan suuri. Esimerkiksi Yhdysvalloissa tehdyn tutkimuksen mukaan 60 %:lla sotaveteraanien sairaalan sisätautipoliklinikan potilaista oli teoreettinen vakavimman luokan interaktion riski (Weideman ym. 1998). Tieto lääkkeiden yhteisvaikutuksista lisääntyy koko ajan, mutta todellisten, kliinisesti ilmenevien ongelmien esiintyvyyttä ei tiedetä. On siis tärkeää selvittää kliinisesti merkittävien yhteis- 1725

vaikutusten esiintymistä erilaisissa potilasryhmissä. Tämän tutkimuksen tarkoituksena oli saada tietoa lääkkeiden mahdollisten yhteisvaikutusten aiheuttamista todellisista haitoista valikoitujen erikoisalojen sairaalapotilailla. Aineisto ja menetelmät TAULUKKO 1. Tietoja aineiston potilaista. Potilaita koko sairaalassa 589 (24 091 hoitopäivää) ikä (keskiarvo ja vaihteluväli) 44,9 v, 1 vrk 94 v miehiä/naisia 49,6/50,4 % Potilaita, joilta arvioitiin yhteisvaikutukset 248 (20 609 hoitopäivää) ikä (keskiarvo ja vaihteluväli) 33,0 v, 1 vrk 83 v miehiä/naisia 46,4/53,6 % hoitojakson pituus (keskiarvo 83,1 vrk, 1 2 753 vrk ja vaihteluväli) lääkeaineita käytössä 11, 8 61 1 (keskiarvo ja vaihteluväli) 1 Koko hoitojakson aikana yhteensä, kaikki lääkeaineet eivät yhtä aikaa käytössä Alkuotoksena olivat kaikki 589 KYS:n potilasta yhden päivän ajalta syksyllä 2001. Aineiston rajaamiseksi valitsimme harvemmin tutkittuja erikoisaloja, ja niiden 248 potilaalle tehtiin lääkkeiden yhteisvaikutusten kliinisen ilmenemisen arviointi. Tutkimukseen sisällytettiin lastentautien, psykiatrian, neurologian, kirurgian, kuntoutuksen ja naistentautien klinikan potilaita. Näiden potilaiden lääkitys käytiin läpi ja teoreettiset interaktiomahdollisuudet tarkistettiin kirjallisuuden perusteella. Ensisijainen kansainvälinen interaktiotietokantamme oli Stockleyn (2000), mutta myös muita ja tuoreempia tietolähteitä käytettiin tarvittaessa. Sairauskertomusten lisälehdiltä (lääkärien teksteistä), seurantalehdiltä (hoitajien merkinnöistä), laboratoriotuloksista, EKG-nauhoista, anestesialomakkeista, lääkelehdiltä ym. eli kaikesta käytettävissä olevasta materiaalista tarkistettiin, oliko kullakin potilaalla jonkin interaktion kliinisestä ilmenemisestä viitettä vai ei. Tarkistimme myös lääkkeiden antoajankohdat ja tarvittaessa myös puoliintumisajat välttääksemme joissakin tutkimuksissa esiin tulleet väärät positiiviset löydökset esimerkiksi imeytymiseen liittyvien interaktioiden osalta. Muissa tapauksissa kuin imeytymiseen liittyvissä interaktiotapauksissa lääkeaineiden katsottiin hävinneen elimistöstä viiden puoliintumisajan jälkeen. Lääkityksen selvittämisen lisäksi tarkistimme myös poikkeavuudet sairauskertomusten teksteistä. Jos niissä ilmeni poikkeavuutta (esim. odottamaton oire, lääkkeen yllättävän voimakas vaikutus, odotetun vaikutuksen puute), selvitimme, voisiko tilanteeseen liittyä lääkkeiden interaktio. Tarkistimme myös lääkityksen tehon vähenemisen eli pyrimme huomioimaan myös esimerkiksi imeytymisen vähenemiseen, lääkeainemetabolian induktioon, aihiolääkkeiden aktivoitumiseen ja yhtäaikaiseen agonisti- ja antagonistihoitoon liittyvät ongelmat. Tutkimme pääasiassa interaktioiden kielteisiä vaikutuksia, joten esimerkiksi verenpainelääkkeiden toimivaa monilääkitystä tai normaaleja anestesiatilanteita ei laskettu interaktioiksi, ellei niihin liittynyt jotain odottamatonta ongelmaa (esim. liiallista vaikutusta). Lisäksi hyödynnetyt metaboliset interaktiot kirjattiin. Potilaita seurattiin koko hoitojakson ajan (taulukko 1). Eri tietokannoissa käytetyt interaktioiden vakavuusluokitukset perustuvat yleensä teoreettiseen riskiin. Koska arvioimme nimenomaan kliinistä ilmenemistä ja ilmennyt interaktio saattoi olla lievempi tai voimakkaampi kuin tietokantojen luokitus, teimme omat luokitteluperusteet todellisten seurausten vakavuuden mukaan (taulukko 2). Potilasotos jaettiin neljään ryhmään: aikuisten somaattisiin osastoihin, aikuispsykiatriaan (46 %), lasten somaattisiin osastoihin ja alle 18-vuotiaiden psykiatriaan (12 %). Näin ryhmät saatiin riittävän suuriksi tilastollista käsittelyä varten. Yhteisvaikutuksille altistaneita tekijöitä testattiin ja niiden tilastollista merkitsevyyttä arvioitiin prosenttiosuuksien vertailutestillä. Yhteisvaikutusten mekanismit jaettiin kahteen pääryhmään: farmakokineettisiin ja farmakodynaamisiin. Tulokset Yhteisvaikutusten yleisyys. Tarkastelluista potilaista 234:llä (94,4 %) oli monilääkitys hoitojakson aikana. Kymmenen potilasta käytti yhtä TAULUKKO 2. Yhteisvaikutusten vakavuuden luokittelu. Vakavuusaste Lievä Keskivakava Vakava Kriteerit»Vain havaittavat» mahdolliset interaktiot (esim. aminotransferaasiarvojen vähäinen kasvu, lievä tai kohtalainen sedaatio, akkommodaatiohäiriöt) Interaktio ei liittynyt kuolemantapauksiin eikä aiheuttanut muuta pysyvää haittaa, mutta potilas oli joko huomattavan avun tarpeessa mahdollisen interaktion oireiden vuoksi tai olisi ollut pelkän oireen takia työkyvytön Selvän vaaratilanteen potilaan terveydelle tai turvallisuudelle aiheuttanut interaktio (esim. kömpelyys vanhuspsykiatrian potilailla) Potilaan henki oli vaarassa tai seuraukset olivat muuten pysyviä 1726 S. Mensio ym.

TAULUKKO 3. Kliinisesti ilmenneet yhteisvaikutukset. Interaktion luokka Osuus interaktiotilanteista (%) Lievä 28,3 Keskivakava 53,3 Vakava 2,7 Vaikea luokitella (esim. sinustakykardia, 14,4 ummetus tai»sydäntunte mukset» ilman EKG-mittausta) Hyödynnetty metabolinen interaktio 1,3 lääkettä ja vain neljä ei yhtään. Potilaista 83:lla (33,5 %) esiintyi kliinisiä merkkejä lääkkeiden yhteisvaikutuksesta. Taulukossa 3 on esitetty kliinisesti ilmenneet yhteisvaikutukset niiden vakavuusasteen mukaan. Pientä osaa (14,4 %) mahdollisista interaktioista ei kyetty luokittelemaan. Merkittäviä yhteisvaikutuksia aiheuttaneet lääkeaineet. Taulukossa 4 on esitetty interaktiotilanteisiin useimmin liittyneet lääkeaineet suhteutettuna niiden käyttömäärään. TAULUKKO 4. Interaktiotilanteisiin useimmin liittyneet lääkeaineet suhteutettuna käyttömäärään. Vertailuluku, joka on suurempi kuin 1, kuvaa keskimääräistä suurempaa interaktioriskiä. Lääkeaine Interaktiotilanteiden määrä / lääkeainetta käyttäneiden määrä Klotsapiini 7,1 Tioridatsiini 4,9 Klooripromatsiini 4,8 Metotreksaatti 4,5 Valproaatti 3,7 Tsuklopentiksoli 3,4 Promatsiini 3,3 Levomepromatsiini 3,0 Ketiapiini 2,9 Litium 2,6 Haloperidoli 2,5 Sulpiridi 2,5 Loratsepaami 2,4 Klooriprotikseeni 2,4 Klopoksidi 2,1 Olantsapiini 2,0 Enalapriili 1,5 Fluvoksamiini 1,5 Fenytoiini 1,3 Mirtatsapiini 1,3 Alpratsolaami 1,3 Titsanidiini 1,2 Nitratsepaami 1,2 Diatsepaami 1,1 Karbamatsepiini 1,1 Lääkkeiden kliinisesti merkittävät yhteisvaikutukset sairaalassa Interaktioriskiin useimmin liittyneitä lääkeaineita olivat klotsapiini ja vanhemmat neuroleptit. Kuudentoista ensimmäisen lääkeaineen joukkoon mahtui psyykenlääkkeiden lisäksi vain metotreksaatti. Vanhempiin neurolepteihin liittyi pääasiassa farmakodynaamisella mekanismeilla syntyneitä haittoja. Haitat saattoivat olla useiden päällekkäisten metaboliareittien takia osoitus myös farmakokineettisistä interaktioista. Lähes jokaisella vanhempia neurolepteja saaneella potilaalla oli monilääkitys, ja neuroleptien pitoisuusmittauksia tehtiin erittäin vähän. Tutkimuksessa tuli esiin yksi ainoa täysin vasta-aiheinen lääkeaineyhdistelmä. Kyseessä oli flukonatsolin ja sisapridin yhdistelmä, joka lisää potentiaalisesti sydämen fataalien rytmihäiriöiden riskiä. Tässä tapauksessa potilaalla ei havaittu mitään poikkeavaa. Yhteisvaikutusten seuraukset. Suurin osa interaktioista esiintyi psykiatrian erikoisalalla. Vakavimmat, kuolemantapauksiin osittain liittyneet tai välittömän menehtymisen riskin sisältävät tilanteet ilmenivät somaattisilla osastoilla. Yleisimpiä oireita tai löydöksiä otoksemme potilailla olivat haitallinen sedaatio, huimauksen tunne tai todettu matala verenpaine, sinustakykardia, ekstrapyramidaalioireet, ummetus, muistiongelmat, dysartria, hypersalivaatio, kömpelyys ja poikkeavuudet maksan toiminnassa tai plasman klotsapiinin plasmapitoisuudessa (mikä johti kliinisen tilan muuttumiseen). Vakavat tilanteet liittyivät lääkeaineiden pitoisuusmuutoksiin, hengityslamaan ja munuaistoksisuuteen. Potilaat, jotka saivat sedaatio-oireita, jaoteltiin oireen voimakkuuden mukaan. Vaikeimman sedaation ryhmään (joka luokiteltiin keskivakavaksi interaktioksi) kuului 22,4 % sedaatiopotilaista (4,4 % koko interaktio-otoksen potilaista). Näiden potilaiden toimintakyky kärsi selvästi sedaation voimakkuuden takia ja vammautumisriskin voidaan katsoa tällöin kasvaneen, mutta pysyviä haittoja ei tullut kenellekään. Näissä tapauksissa potilas saattoi esimerkiksi nukahdella ulkona tai olla kykenemätön kävelemään tai syömään ilman apua. Osa voimakkaan sedaation aiheuttaneista lääkityksistä oli täysin asianmukaisia, mutta esiin tuli myös kyseenalaisia lääkemääriä ja -yhdistelmiä. Eräällä potilaal- 1727

A Lasten 12 % Alle 18-v. psykiatria 3 % B Alle 18-v. psykiatria 12 % Aikuisten 8 % Lasten 15 % Aikuispsykiatria 46 % Aikuispsykiatria 77 % Aikuisten 27 % Kuva 1. A) Interaktiotilanteiden jakautuminen potilasryhmittäin. B) Potilasryhmien osuudet otoksesta. la oli yhtä aikaa käytössä neljä vanhempaa psykoosilääkettä ja yksi uudempi, sedatiivinen masennuslääke, neljä bentsodiatsepiinia ja litium. Useat haitoista olivat mahdollisesti seurausta antikolinergisesti vaikuttavien lääkkeiden additiivisesta vaikutuksesta (mm. ummetus, muistiongelmat, virtsaamisen aloitusvaikeudet, akkommodaatiohäiriöt). Sedaation tavoin nämä haitat korostuivat psykiatrisilla potilailla. Motoriikkaa huonontavien lääkeaineiden additiiviset haitat korostuivat vanhuspsykiatrian potilailla. Hoidon aikana käytettyjen lääkeaineiden suuri määrä oli riski varsinkin sydäntuntemusten, ekstrapyramidaalioireiden, hypersalivaation, virtsankarkailun, ummetuksen ja maksaongelmien kannalta. Sekavuus vaikutti liittyvän eniten potilaan ikään ja munuaisongelmat ja metotreksaatin toksisuus näyttivät liittyvän tiettyihin yksittäisiin lääkeaineisiin (esim. netilmysiiniin). Yhteisvaikutukset potilasryhmittäin. Interaktioiden määrä vaihteli huomattavasti eri potilasryhmissä. Kuvassa 1 on interaktiotilanteet jaettu potilasryhmittäin. On huomattava, että samalla potilaalla saattoi esiintyä useita eri interaktiotilanteita, joten kuvan luvut eivät ole potilaskohtaisia. Suhteutettaessa interaktioiden lukumäärät eri ryhmien potilasmääriin aikuispsykiatrian osuus korostuu entisestään. Näiden potilaiden osuus interaktioista (77 %) oli 67 % suurempi kuin heidän osuus interaktio-otoksen potilaista. Aikuispsykiatrian potilailla interaktion kliinisen ilmenemisen riski oli merkitsevästi suurempi kuin muissa potilasryhmissä (p < 0,0001), joissa osuus interaktioista oli pienempi kuin potilasmäärän osuus. Toiseksi suurin interaktiotaajuus suhteessa potilasmäärään oli lasten somaattisilla osastoilla. Potilaat, joilla interaktioita esiintyi (keskimääräinen ikä 37,7 v, vaihteluväli 2,5 viikosta 83 vuoteen), olivat 14,2 % vanhempia kuin koko otoksen potilaat. Ero ei ollut tilastollisesti merkitsevä. Interaktiot jakaantuivat varsin tasan sukupuolien välille. Mahdollisista interaktioista kärsineiden potilaiden keskimääräinen hoitoaika oli 171,9 vrk eli kaksi kertaa suurempi kuin koko otoksessa (p < 0,0001). Niillä, joilla interaktioita saattoi ilmetä, oli käytössä keskimäärin 17,9 lääkeainetta hoidon aikana, mikä on 51,7 % enemmän kuin koko otoksen potilailla (p < 0,0001). Pohdinta Käyttämämme tutkimusasetelma oli varsin työläs, eikä se ole aivan yksiselitteinen. Retrospektiivisessa tutkimuksessa ei pystytä kontrolloimaan riittävän monia tekijöitä todellisten syysuhteiden osoittamiseksi. Emme pysty osoittamaan, että jokin oire todella johtui yhteisvaikutuksesta sen sijaan, että se johtuisi yhden lääkeaineen haittavaikutuksesta tai muutoksista 1728 S. Mensio ym.

potilaan kliinisessä tilassa. Monia tietoja, jotka olisivat auttaneet syysuhteen osoittamisessa (lääkeaineen pitoisuusmittaus oikeaan aikaan, muu tietty laboratoriokoe tms.), ei läheskään aina ollut käytettävissä. Näistä rajoituksista huolimatta tutkimuksessa käytetty yhteisvaikutusten kliinisen ilmenemisen arviointi antaa selkeästi lisätietoa verrattuna pelkkään teoreettisten interaktioiden esiintymisen kartoitukseen. Pelkän yhtäaikaisen käytön rekisteröimiseen verrattuna ylivaroittaminen vähenee. Koska aineistoomme ei sisältynyt avohoidon tai sisätautiosastojen potilaita, tutkimuksen tulos poikkesi useimmissa aiemmin tehdyissä kartoituksissa saaduista. Sairaalassa tiedot lääkityksistä pitävät paremmin paikkansa kuin avohoidossa, sillä sairaalassa lähes kaikki potilaskorttiin kirjattu lääkitys todella päätyy potilaan elimistöön. Avohoidon potilailla tehdyissä tutkimuksissa ei myöskään voida aina tarkistaa, onko esimerkiksi toistensa imeytymistä estävät lääkkeet todella otettu samanaikaisesti. Sairaalassa suurin osa lääkityksen annoista on kirjattu kellonaikaa myöten. Tutkimusasetelmamme etuna oli mahdollisuus tarkastella myös tilapäistä lääkitystä, koska lääkitysten yhtäaikaisuudet tarkistettiin ja puoliintumisajat huomioitiin. Näin vältettiin useissa tutkimuksissa esiin tulleet väärät positiiviset tulokset imeytymiseen liittyvissä interaktioissa. Tutkimuksemme etu on myös kokonaisten hoitojaksojen tarkasteleminen, koska yhden päivän hoitojaksoja tarkasteltaessa moni todellinen interaktio jäisi havaitsematta. Tutkimuksia, joissa kliinistä ilmenemistä on arvioitu, on siis verraten vähän. Niitä ovat esimerkiksi Wiltinkin (1998) tutkimus, jonka mukaan 10 50 % teoreettisista interaktioista on kliinisesti merkittäviä. Oma tuloksemme osuu samalle vaihteluvälille. Glintborgin ym. (2005) mukaan vakavat interaktiot ovat harvinaisia. Näin todettiin myös meidän tutkimuksessamme, mutta kokonaismäärä oli meillä selvästi suurempi, koska arvioimme myös lievempien interaktioiden kliinistä esiintymistä. Laine ym. (2000) tutkivat varfariini- ja sisapridihoitoihin liittyneitä kliinisesti ilmenneitä interaktioita. Yli 70 % teoreettisista interaktioista ilmeni jotenkin myös kliinisesti, jos kliiniseksi ilmenemiseksi katsotaan myös ilman seurauksia jäänyt INR-muutos. Tulos oli luonnollisesti suurempi kuin omassa tutkimuksessamme, jossa lääkevalikoimakin oli suurempi. Tacken ym. (1996) tutkimuksessa ei tehty kliinistä arviota, mutta siinä kuvatut esille tulleet mahdollisesti haitalliset lääkeyhdistelmät ja psyykenlääkkeisiin liittyvät ongelmat olivat hyvin samankaltaisia kuin meidänkin paljon psyykenlääkkeitä käyttäneitä sisältäneessä aineistossamme. Tutkimuksemme interaktioihin liittyvien lääkeaineiden luettelo on erilainen kuin avohoitopotilailla tehdyissä tutkimuksissa (Raunio ym. 2005 ja Toivo ym. 2005). Karbamatsepiinin ja fenytoiinin käyttöön liittyvät interaktiot ovat olleet yleisiä avohoitopotilailla samoin kuin omassa tutkimuksessammekin. Vaikka ibuprofeeni oli otoksemme käytetyin lääkeaine, siihen liittyviä interaktioita ilmeni kliinisesti erittäin vähän. Tämä johtunee ennen kaikkea varfariinin käyttäjien pienestä määrästä otoksessamme, jolloin ibuprofeeni ei ollut vaikuttamassa monenkaan potilaan verenvuotoriskiin. Tutkimuksessamme ibuprofeenin teoreettiset interaktiot liittyivät eny d i n a s i a t Lääkkeiden yhteisvaikutusten aiheuttamien todellisten haittojen esiintyvyyttä ei tiedetä. Kolmasosalla KYS:n potilaista haitallisen yhteisvaikutuksen kliininen ilmeneminen oli teoriassa mahdollista. Määrä on yllättävän suuri. Silti vain 2,7 % yhteisvaikutuksista ilmeni kliinisesti vakavalla tavalla. Eniten interaktioille altistivat aikuispsykiatrian potilaana olo, psykoosilääkkeiden käyttö, pitkät hoitoajat ja hoitojakson aikana käytettyjen lääkeaineiden suuri lukumäärä. Lääkkeiden kliinisesti merkittävät yhteisvaikutukset sairaalassa 1729

nen kaikkea verenpainelääkkeiden tehon heikkenemiseen, mikä tuli kuitenkin kliinisesti esiin melko harvoin. Suurin osa tutkimuksessa todetuista yhteisvaikutuksista johtui tunnetuista riskilääkkeistä (esim. klotsapiini, vanhemmat neuroleptit, metotreksaatti, litium, karbamatsepiini, fenytoiini), mutta jotkin riskilääkkeet puuttuivat joukosta, esimerkiksi fenobarbitaali, rifampisiini, atsatiopriini, syklosporiini, statiinit, erytromysiini johdoksineen, Vakavimmat aineistomme interaktiot liittyivät munuaistoksisuuteen, hengityslamaan ja epilepsialääkkeiden pitoisuusongelmiin atsolit, fluoksetiini ja digoksiini. Tämä johtunee niiden varsin vähäisestä käytöstä aineistossamme. Esimerkiksi varfariinia käytti vain yhdeksän potilasta. Sisätautiosastojen puuttuminen kartoituksesta vaikuttanee selvästi riskilääkelistamme sisältöön. Osa riskilääkkeistä puuttui siksi, että interaktio tunnettiin jo hyvin ja osattiin ottaa huomioon (esim. imeytymiseen liittyvät interaktiot). Vakavimmat aineistomme interaktiot liittyivät munuaistoksisuuteen, hengityslamaan ja epilepsialääkkeiden pitoisuusongelmiin. Vaikka määrällisesti selvästi eniten interaktioita esiintyi psykiatrian potilailla, vakavimmat yhteisvaikutukset ilmenivät somaattisella puolella. Suurin osa interaktioista oli tyypiltään farmakodynaamisia, jotka usein tarkoituksellisesti jätetään pois interaktiotietokannoista (Saarelma ym. 2006). Metabolisilla mekanismeilla saattoi silti olla osuutta noin kahdessa kolmasosassa interaktioista. Näissä tapauksissa myös farmakodynaaminen mekanismi riittäisi selittämään potilaan oireet mutta metabolisen interaktion osuutta (esimerkiksi CYP2D6-entsyymin estäjä ja substraatti) ei voida varmistaa, koska pitoisuusmääritystä ei ollut tehty. Pitoisuusmittauksia kannattaa tehdä vain tietyistä lääkeaineista (Laine 2004). Yksiselitteisesti metabolisia interaktioita (joissa pitoisuusmittaus varmisti asian), esiintyi 11 potilaalla, heistä joillakin useampia kertoja. Metabolisten interaktioiden kärkilääke oli klotsapiini osittain siksi, että klotsapiini kuuluu niihin harvoihin lääkeaineisiin, joiden pitoisuuksia seurataan asianmukaisesti, ja näin sen osuus korostuu. Metabolista interaktiota kuitenkin myös hyödynnettiin tietoisesti ja onnistuneesti (fluoksetiini-klotsapiini) kahdella potilaalla. Otoksemme yhteisvaikutuksista melko suuri osa liittyi myös muihin kuin tavanomaisiin riskilääkkeisiin. Tämä johtuu siitä, että kliinisen arvioimisen takia saatoimme huomioida myös farmakodynaamiset interaktiot, joita esimerkiksi bentsodiatsepiinit aiheuttavat. Eri potilasryhmien interaktioriskit eroavat huomattavasti toisistaan (Adson ym. 1998), ja tämä oli nähtävissä myös omassa aineistossamme, jossa kliinisesti ilmenevän interaktion suurin suhteellinen riski oli aikuispsykiatrian potilailla. Se on ymmärrettävää, koska psykiatristen sairauksien hoidossa riittää vain hyvin harvoin yksi lääke, suuri osa lääkeaineista metaboloituu CYP2D6-entsyymin kautta ja osa lisäksi inhiboi sitä ja monen lääkeaineen haittavaikutusprofiilit ovat päällekkäisiä. Kaikki lääkitykset eivät kuitenkaan olleet asianmukaisia, esimerkiksi viiden psykoosilääkkeen tai 11 sedatiivisen lääkeaineen yhtäaikainen käyttö. Psyykenlääkkeiden haitat ja niiden metaboliset interaktiot ovat huomattavan yleisiä, ja polyfarmasia psyykenlääkkeiden käytössä on yleistä niin sairaalassa kuin muuallakin (Tacke ym. 1996 ja Pitkälä ym. 2006). Mielestämme tulisi nykyistä useammin mitata plasmasta niiden lääkeaineiden pitoisuuksia, joiden osalta mittaus on kliinisesti relevanttia (esim. vanhemmat neuroleptit ja trisykliset masennuslääkkeet) (Laine 2004). Otoksemme psykiatriset potilaat käyttivät usein kahta tai useampaa lääkeainetta samasta ryhmästä, etenkin fentiatsiineja. Fentiatsiinit voivat suurentaa toisten psyykenlääkkeiden pitoisuuksia plasmassa (Gex-Fabry ym. 1997). Aineistossamme yksi vanhemman psykoosilääkkeen pitoisuusmittaus paljasti pitoisuuden yhdeksänkertaiseksi viitealueen ylärajaan nähden. Lopuksi Yllättävän suurella osalla (kolmasosalla) KYS:n potilaista todettiin merkkejä lääkkeiden kliinisesti ilmenneistä yhteisvaikutuksista, joista usein oli potilaalle jotain haittaa. Vakavien haittojen riski 1730

oli pieni, kuten aikaisemmissakin tutkimuksissa on todettu. Koska kuitenkin myös lievemmät haitat voivat olla merkityksellisiä, on niiden esiintymistä hyvä kartoittaa. Varsinkin aikuispsykiatrian potilailla yhteisvaikutusten riski oli huomattavan suuri, ja tulokset viittaavat siihen, että lääkityskäytäntöjä tai lääkepitoisuuksien seurantaa tulisi tarkistaa etenkin tässä potilasryhmässä. Kirjallisuutta Adson D, Crow S, Meller W, Magraw R. Potential drug-drug interactions on a tertiary-care hospital consultation-liaison psychiatry service. Psychosomatics 1998;39:360 5. Bjerrum L, Andersen M, Petersen G, Kragstrup J. Exposure to potential drug interactions in primary health care. Scand J Prim Health Care 2003;21:153 8. Gex-Fabry M, Balant-Gorgia A, Balant L. Therapeutic drug monitoring databases for postmarketing surveillance of drug-drug interactions: evaluation of a paired approach for psychotropic medication. Ther Drug Monit 1997;19:1 10. Glintborg B, Andersen S, Dalhoff K. Drug-drug interactions among recently hospitalized patients frequent but mostly clinically insignificant. Eur J Clin Pharmacol 2005;61:675 81. Laine K. Lääkepitoisuudet mitä tutkin ja milloin. Duodecim 2004; 120:1763 9. Laine K, Forsström J, Grönroos P, Irjala K, Kailajärvi M, Scheinin M. Frequency and clinical outcome of potentially harmful drug metabolic interactions in patients hospitalized on internal and pulmonary medicine wards: focus on warfarin and cisapride. Ther Drug Monit 2000;22:503 9. Lekander T, Heikkilä T, Raunio H. Use of an online surveillance system for screening drug interactions in prescriptions in community pharmacies. Eur J Clin Pharmacol 2006;62:661 5. Pitkälä K, Hosia-Randell H, Raivio M, Savikko N, Strandberg T. Vanhuksen lääkehoidon karikoita. Duodecim 2006;122:1503 12. Raunio H. Merkittävimmät yhteisvaikutuksia aiheuttavat lääkkeet kymmenen ainetta kärjessä. Suom Lääkäril 2005;60:174 5. Saarelma O, Paakkari P, Helin-Salmivaara A. SFINX-interaktiotietokanta varoittaa, vaan ei kaikesta. Suom Lääkäril 2006;61:2364 8. Stockley I. Drug interactions. Lontoo: Pharmaceutical Press 2000. Tacke U, Palovaara P, Enlund H, Venäläinen E. Ongelmalliset lääkitykset mielenterveyshäiriöiden avohoidossa. Suom Lääkäril 1996;51:929 34. Toivo T, Airaksinen M, Laine K, Kalsta K, Mikkola J. Ovatko vakavat lääkeaineinteraktiot yleisiä avohoidon potilailla? Suom Lääkäril 2005;60:2600 4. Weideman R, McKinney P, Bernstein I. Predictors of potential drug interactions. Hosp Pharmacy 1998;33:835 40. Wiltink E. Medication control in hospitals; a practical approach to the problem of drug-drug interactions. Pharm World Sci 1998;20:173 7. Satu Mensio, LK, proviisori Raimo Ojala, proviisori KYS PL 1777, 70211 Kuopio Hannu Raunio, professori Kuopion yliopisto, farmakologian ja toksikologian laitos PL 1627, 70211 Kuopio