EPÄTYYPILLISET REISIMURTUMAT BISFOSFONAATTIHOIDON AIKANA POHJOIS-SAVON SAIRAANHOITOPIIRISSÄ VUOSINA

Transkriptio

1 EPÄTYYPILLISET REISIMURTUMAT BISFOSFONAATTIHOIDON AIKANA POHJOIS-SAVON SAIRAANHOITOPIIRISSÄ VUOSINA Atypical femoral fractures during bisphosphonate treatment in Northern Savo Healthcare district in Olli Savolainen Tutkielma Lääketieteen koulutusohjelma Itä-Suomen yliopisto Terveystieteiden tiedekunta Lääketieteenlaitos / Kirurgia (ml. fysiatria) Toukokuu 2013

2 ITÄ-SUOMEN YLIOPISTO, Terveystieteiden tiedekunta Lääketieteen laitos Lääketieteen koulutusohjelma SAVOLAINEN, OLLI: Epätyypilliset reisimurtumat bisfosfonaattihoidon aikana Pohjois-Savon sairaanhoitopiirissä vuosina Tutkielma, 22 sivua Tutkielman ohjaajat: LL Tero Yli-Kyyny ja professori Heikki Kröger Toukokuu 2013 Avainsanat: bisfosfonaatit, epätyypilliset reisimurtumat, ilmaantuvuus Osteoporoosi eli luukato on yleinen sairaus postmenopausaalisilla naisilla. Bisfosfonaatit ovat käytetyin lääkeaineryhmä sen hoidossa. Yleisesti niitä on pidetty tehokkaina ja turvallisina lääkkeinä. Viime vuosina on kuitenkin julkaistu useita potilastapauksia, joissa on epäilty bisfosfonaattien aiheuttaneen epätyypillisiä reisimurtumia. Syyksi on esitetty bisfosfonaattien aiheuttamaa vaikeaa luuaineksen vaihdunnan heikentymistä. Epätyypillisten reisimurtumien ilmaantuvuus Pohjois-Savossa vuosina selvitettiin etsimällä kaikki 50 vuotta täyttäneet Kuopion yliopistollisessa sairaalassa hoidetut reisimurtumapotilaat. Potilaiden röntgenkuvat ja sairauskertomukset käytiin läpi. Bisfosfonaattien käyttö selvitettiin Kansaneläkelaitoksen reseptitietokannasta. Radiologisesti epätyypilliseen murtumaan sopivat löydökset todettiin kahdeksalla potilaalla, joilla oli yhteensä yhdeksän murtumaa. Potilaista kuusi käytti bisfosfonaatteja, ja heillä oli yhteensä seitsemän murtumaa. Käyttäen hyväksi KELA:n reseptitietokannasta saatua tietoa bisfosfonaattien käyttäjistä, arvioitiin epätyypillisten reisimurtumien vuosittaisen ilmaantuvuuden olevan 0,53/ Kirjallisuuden ja omien havaintojen perusteella kyseessä on harvinainen bisfosfonaatteihin liittyvä haitta. Bisfosfonaattihoitoon liittyvät hyödyt ovat suuremmat kuin haitat, kunhan niitä käytetään oikeissa indikaatioissa.

3 UNIVERSITY OF EASTERN FINLAND, Faculty of Health Sciences School of Medicine Medicine SAVOLAINEN, OLLI: Atypical femoral fractures during bisphosphonate treatment in Northern Savo Healthcare district in Thesis, 22 pages Tutors: Tero Yli-Kyyny, MD and Heikki Kröger, professor May 2013 Keywords: bisphosphonates, atypical femoral fractures, incidence Osteoporosis is a common disease in post-menopausal women. Bisphosphonates are the most widely prescribed drugs in the treatment. Generally they have been regarded as effective and safe drugs. In recent years, however, there has been numerous case reports about atypical femoral fractures linked to long-term treatment with bisphosphonates. It has been proposed that bisphosphonate caused severe suppression of bone turnover is the pathophysiological mechanism behind these fractures. The incidence of atypical femoral fractures in Northern Savo in was studied by identifying all patients aged over 49 years with femoral fracture treated in Kuopio University Hospital. Patient X-rays and medical records were reviewed. The use of bisphosphonates was acquired from the Social Insurance Institution recipe database. Radiological features of atypical femoral fracture were found in eight patients who had a total of nine fractures. Six of the patients had used bisphosphonates, and they had a total of seven fractures. Combining this to the data about the use of bisphosphonates, we estimate the annual incidence of atypical femur fractures to be 0.53/ On the basis of published literature and this study, atypical femoral fractures are a rare side-effect of bisphosphonates and bisphosphonate-related benefits outweigh the disadvantages, as long as they are used for the right indications.

4 SISÄLTÖ 1 JOHDANTO KIRJALLISUUSKATSAUS Julkaistuja potilastapauksia ja -tapaussarjoja Patofysiologia Epidemiologia AINEISTO JA MENETELMÄT 12 4 TULOKSET 13 5 POHDINTA 16 LÄHTEET.. 19

5 5 1 JOHDANTO Osteoporoosin hoidossa käytetyin lääkeaineryhmä ovat bisfosfonaatit. Ne kuuluvat ensilinjan lääkkeisiin voimassa olevan Käypä hoito -suosituksen mukaisesti (Osteoporoosi. Käypä hoito -suositus. 2006). Useiden tutkimusten mukaan bisfosfonaatit vähentävät osteoporoottisten nikama- ja lonkkamurtumien esiintyvyyttä hoidettaessa postmenopausaalisten naisten osteoporoosia (Black ym. 1996, Black ym. 2000, Liberman ym. 1995, Tonino ym. 2000). Esimerkiksi kerran vuodessa suoneen infuusiona annettava tsoledronihappo vähentää nikamamurtuman riskiä 70 % ja lonkkamurtuman riskiä 41 % postmenopausaalisilla naisilla (Black ym. 2007). Bisfosfonaatteja on pidetty yleisesti ottaen hyvin siedettyinä ja turvallisina lääkkeinä. Niiden käyttöön kuitenkin liittyy haittavaikutuksia, joista osa voi olla hyvinkin hankalia. (Papapetrou 2009). Syynä osaan haittavaikutuksista voi olla bisfosfonaattien vaikutusmekanismi eli osteoklastien toiminnan estäminen ja niiden ohjelmoidun solukuoleman (apoptoosin) indusointi. Koe-eläinmallien perusteella luuaineksen hajoamisen estäminen saattaa johtaa luuaineksen vaihdunnan (turnover) vähenemiseen sekä kovan, mutta hauraan luun syntymiseen (Mashiba ym. 2000, Mashiba ym. 2001). Odvina ym. julkaisivat vuonna 2005 potilassarjan yhdeksästä pitkäaikaista bisfosfonaattihoitoa saaneesta potilaasta, jotka olivat saanet epätyypillisiä murtumia. Murtumien etiologiaksi he ehdottivat bisfosfonaatihoidon aiheuttamaa luuaineksen vaihdunnan vähenemistä. Tämän jälkeen on julkaistu useita potilastapauksia ja potilastapaussarjoja sekä muutamia tutkimuksia epätyypillisten reisimurtumien epidemiologiasta. Schilcherin ja Aspenbergin (2009) Ruotsissa tekemässä, alueelliseen hoitorekisteriin perustuvassa tutkimuksessa näiden murtumien ilmaantuvuudeksi arvioitiin bisfosfonaatteja käyttävien naisten keskuudessa 0,1 % vuodessa. ASBMR (American Society for Bone and Mineral Research) sekä kaksi muuta kansainvälistä osteoporoosiyhdistystä ovat julkaisseet työryhmäraportit epätyypillisiin reisimurtumiin liittyen (Rizzoli ym. 2011, Shane ym. 2010).

6 6 2 KIRJALLISUUSKATSAUS 2.1 Julkaistuja potilastapauksia ja -tapaussarjoja Odvinan ym. (2005) potilastapaussarja koostui yhdeksästä osteoporoosia tai osteopeniaa sairastavasta potilaasta, joista kolmella oli murtuma reisiluun varressa (kahdella molemminpuolisena) ja kahdella proksimaalisemmin reisiluussa. Muilla murtumat olivat ristiluussa, kylkiluussa, nikamassa tai lantion eri osissa. Alendronaattia potilaat olivat käyttäneet säännöllisesti kolmesta kahdeksaan vuotta. Kuudella potilaalla murtuman paraneminen oli hidastunutta. Potilaat oli tutkittu tarkasti: artikkelissa kuvataan luun histomorfometriset muuttujat, luun vaihduntaa kuvaavat biokemialliset mittarit ja luuntiheysmittausten tulokset. Histomorfometrisissa tutkimuksissa havaittiin luun vaihdunnan heikentyneen merkittävästi. Kolme potilaista käytti estrogeenivalmisteita ja kaksi glukokortikoideja, joten näitä tekijöitä ehdotettiin altistaviksi tekijöiksi epätyypillisille murtumille. Biokemiallisissa mittareissa tai luuntiheysmittauksissa ei havaittu merkittäviä poikkeamia viitearvoista. Odvinan ym. (2005) sarjan jälkeen on julkaistu useita potilastapauksia ja -tapaussarjoja (Armamento-Villareal ym. 2006, Armamento-Villareal ym. 2009, Capeci ja Tejwani 2009, Cheung ym. 2007, Demiralp ym. 2007, Goh ym. 2007, Ing-Lorenzini ym. 2009, Kwek ym. 2008, Lenart ym. 2008, Neviaser ym. 2008, Odvina ym. 2009, Schneider 2006, Somford ym. 2009, Visekruna ym. 2008, Yli- Kyyny ym. 2010). Kwek ym. (2008) kuvasivat seuraavien radiologisten piirteiden liittyvän epätyypillisiin reisimurtumiin: 1. kuoriluun paksuuntuminen lateraalipuolella subtrokanteerisella alueella, 2. poikittainen murtuma, 3. mediaalinen kuoriluupiikki. ASBMR:n työryhmäraportissa edellytetään edellä mainittujen lisäksi, että epätyypilliseen reisimurtumaan ei liity pirstaleisuutta ja että se on syntynyt ilman vammaa tai vähäisen vammaenergian seurauksena (kaatuminen seisaaltaan tai vähäisempi vamma). Epätyypillisiä reisimurtumia on kuvattu joko toispuoleisena tai molemminpuolisena. Toispuoleisen murtuman saaneilla on kuvattu usein olevan rasitusvammatyyppistä kuoriluun liikakasvua vastakkaisen puolen raajassa (Goh ym. 2007), mi-

7 7 kä viittaa bisfosfonaattien systeemiseen vaikutukseen. Kwekin ym. (2008) aineistossa vastakkaisen reisiluun kuoriosan liikakasvua oli 53 %:lla potilaista. Epätyypillisiin reisimurtumiin on liitetty ennakoivana oireena ilmenevä kipu reidessä tai nivusessa. Yhdeksän alendronaatilla hoidetun potilaan sarjassa viidellä potilaalla oli ennakoivana oireena kipua tai epämukavuuden tunnetta 2 6 kuukautta ennen atyyppisen reisimurtuman ilmaantumista (Goh ym. 2007). Koh ym. (2010) totesivat ennakoivien oireiden ja kuoriluun liikakasvun yhteyden radiologiseen kuoriluun rasitusreaktioon. He totesivat neljällä potilaalla murtumaa edeltävissä röntgenkuvissa dreaded black line -muutoksen, jonka on todettu liittyvän rasitusmurtumien luutumattomuuteen (Young ja McAllister 2006). Myös oireettomilla bisfosfonaatteja käyttävillä potilailla on todettu muutoksia reisiluissa radiologisissa selvityksissä. Allison ym. (2013) kuvasivat 110 vähintään kolme vuotta bisfosfonaatteja käyttäneen oireettoman potilaan reisiluut natiiviröntgenkuvin ja löysivät kahdella potilaalla kolme epätäydellistä, epätyypillistä subtrokanteerista reisimurtumaa. Tästä he laskivat epätäydellisten murtumien ilmaantuvuuden bisfosfonaattien käyttäjien keskuudessa olevan 1,82 % (95 % luottamusväli [LV] 0,6 6,3 %) Suurin osa julkaistujen tapausten ja sarjojen potilaista on käyttänyt alendronaattia. Epätyypillisiä murtumia on kuitenkin todettu myös pamidronaatin (Ing-Lorenzini ym. 2009) ja risedronaatin (Armamento-Villareal ym. 2009, Odvina ym. 2009) käytön yhteydessä. Alendronaatti on käytetyin bisfosfonaatti postmenopausaalisen osteoporoosin hoidossa, mikä todennäköisesti selittää siihen liitetyn suuremman tapausmäärän. Muiden lääkeaineiden käytön bisfosfonaattihoidon aikana on arveltu altistavan epätyypillisille murtumille. Alun perin Odvina ym. (2005) havaitsivat potilailla glukokortikoidien ja estrogeenin käyttöä, jonka arveltiin olevan altistava tekijä. Systemaattisessa katsauksessa Giusti ym. (2010) totesivat epätyypillisen reisimurtuman saaneista potilaista 25,5 % käyttäneen systeemisiä glukokortikoideja ja 11,8 % käyttäneen estrogeenia. Lisäksi esiin nousi protonipumpun estäjien (PPI-lääkkeet) käyttö 38,9 %:lla potilaista. Toisaalta näiden valmisteiden käyttö voi selittyä sillä, että tunnetusti glukokortikoidit aiheuttavat osteoporoosia, postmenopausaaliset

8 8 naiset käyttävät estrogeenia vaihdevuosioireiden hoitoon ja että bisfosfonaatit monesti aiheuttavat närästystä, jonka hoitoon käytetään PPI-lääkkeitä. 2.2 Patofysiologia Luut ovat jatkuvassa uusiutumisen tilassa. Luun syöjäsolut, osteoklastit, liuottavat luuhun sitoutuneita mineraaleja ja hajottavat luun orgaanista rakennetta (matriisia). Vastaavasti luun emosolut, osteoblastit, tuottavat uutta matriisia ja edistävät sen mineralisoitumista. Tätä prosessia kutsutaan remodellaatioksi, luuaineksen uusiutumiseksi. Remodellaatioon vaikuttavat monet tekijät, yhtenä merkittävimmistä luuhun kohdistuva rasitus. (Guyton ja Hall 2006). Bisfosfonaatit kertyvät luuston mineralisoituville pinnoille ja sitä kautta osteoklasteihin. Ne estävät osteoklastien toimintaa ja saavat aikaan niiden ohjelmoidun solukuoleman, apoptoosin. Bisfosfonaatit myös säilyvät pitkään luustossa, niiden puoliintumisaika voi olla jopa yli kymmenen vuotta. (Russell ym. 2008). Tämä aiheuttaa luuaineksen resorption vähenemistä, mistä seuraa luiden kuoriosan paksuuntumista. Tämä on osteoporoosia sairastavilla toivottava vaikutus, sillä osteoporoosissa luun tiheys on alentunut. Koe-eläintutkimuksissa on kuitenkin havaittu ongelmia luun normaalin remodellaatioon puuttumisessa. Mashiba ym. (2000 ja 2001) syöttivät koirille vuoden ajan alendronaattia tai risedronaattia ja havaitsivat, että tämän seurauksena luustoon alkoi kertyä mikrovaurioita. Tutkimuksessa käytetyt lääkeannokset olivat noin viisi kertaa ihmisillä käytettäviä annoksia suurempia. Alendronaatin ja risedronaatin välillä ei ollut eroa mikrovaurioiden kertymisessä. Onkin arveltu, että bisfosfonaattihoidon seurauksena syntyvä luu on kovaa, mutta haurasta kertyvien mikrovaurioiden seurauksena. Odvina ym. (2005) ottivat luunäytteet suoliluun harjasta yhdeksältä potilaalta ja havaitsivat tetrasykliinileimojen puuttumisen kaikilla, mikä viittaa voimakkaaseen luun muodostuksen vähenemiseen (severe suppression of bone turnover, SSBT). Sama havainto on tehty muissakin julkaistuissa sarjoissa (Armamento-Villareal

9 9 ym. 2006, Armamento-Villareal ym. 2009, Cheung ym. 2007, Odvina ym. 2005, Visekruna ym. 2008, Yli-Kyyny ym. 2010). Näissä sarjoissa 18 potilaalla 19:stä on ollut SSBT:n sopivat löydökset eli tetrasykliinileimojen puuttuminen. Vaikka bisfosfonaattien on tiedetty pitkään käytettynä heikentävän luuaineksen vaihduntaa, ei aiemmissa histomorfometrisissa tutkimuksissa ole havaittu tetrasykliinileimojen häviämistä 2 3 vuoden bisfosfonaattihoidon seurauksena (Chavassieux ym. 1997, Recker ym. 2008). Kuitenkin pidemmän, keskimäärin 5 vuoden mittaisen alendronaattihoidon on osoitettu heikentävän luuaineksen vaihduntaa, mikä aiheuttaa mikrovaurioiden kertymistä etenkin iäkkäillä ja niillä, joilla on alentunut luuntiheys (Stepan ym. 2007). Huomioiden tämä ja julkaistuissa potilassarjoissa pitkään bisfosfonaatteja käyttäneillä potilailla havaittu SSBT, voidaan pitkäaikaista (yli viiden vuoden mittaista) hoitoa bisfosfonaateilla pitää mahdollisena epätyypillisen reisimurtuman riskitekijänä. 2.3 Epidemiologia Epätyypillisten reisimurtumien epidemiologiaa ja mahdollista yhteyttä bisfosfonaattihoitoon on kohtalaisesti selvitetty tutkimuksissa. Schilcher ja Aspenberg (2009) tutkivat epätyypillisten reisimurtumien ilmaantuvuutta Ruotsissa kahden sairaanhoitopiirin alueella. He kävivät läpi reisimurtuman saaneiden potilaiden röntgenkuvat puolentoista vuoden ajalta ja löysivät kahdeksan potilasta, joiden murtuma sopi radiologisesti epätyypilliseksi reisimurtumaksi. Viisi potilaista oli käyttänyt bisfosfonaatteja. Alueen bisfosfonaatteja käyttävän väestön suuruuden he saivat selville paikallisesta reseptitietokannasta ja väestön suuruuden väestötietojärjestelmästä. Käyttäen näitä tietoja, he arvioivat että yli 55- vuotiaiden bisfosfonaatteja käyttävien naisten joukossa epätyypillisten reisimurtumien ilmaantuvuus on vuodessa 0,1 % (95 % LV 0,03 0,2 %). Bisfosfonaatteja käyttämättömillä ilmaantuvuus oli 0,002 % (95 % LV 0,0004 0,01 %). Epätyypillisen reisimurtuman riskin arvioitiin lisääntyvän noin 46-kertaiseksi (95 % LV ) bisfosfonaattihoidon aikana.

10 10 Samat tutkijat (Schilcher ym. 2011) tekivät myös koko Ruotsin kattavan selvityksen, jossa kävivät läpi kaikkien subtrokanteerisen tai reisiluun varren murtuman saaneiden yli 55-vuotiaiden naisten röntgenkuvat ja sairauskertomukset ja selvittivät lääkkeiden käytön reseptitietokannasta. Tässä tutkimuksessa epätyypillisen reisimurtuman riski lisääntyi viidellä tapauksella potilasvuotta kohden bisfosfonaattihoidon aikana. Riski oli vakioitu muiden sairauksien ja lääkityksen suhteen. Tästä he laskivat, että kun hoidetaan 2000 potilasta bisfosfonaateilla, syntyy yksi epätyypillinen reisimurtuma enemmän (number needed to harm, NNH). Murtumariski kasvoi selvästi bisfosfonaattihoidon pitkittyessä ja väheni hoidon päättymisen jälkeen noin 70 % vuodessa. Dell ym. (2012) tunnistivat röntgenkuvien perusteella 142 potilasta, joilla oli epätyypillinen reisimurtuma. Potilaista 128 oli käyttänyt bisfosfonaatteja. Tutkimuksessa havaittiin, että epätyypillisten murtumien ikävakioitu ilmaantuvuus riippuu bisfosfonaattihoidon pituudesta. Alle 2 vuoden hoidon aikana epätyypillisen murtuman ilmaantuvuus oli vuodessa 1,78/ (95 % LV 1,5 2,0), mutta lisääntyy ollen 8 10 vuoden hoidon jälkeen vuodessa 113,1/ (95 % LV 69,3 156,8). Meier ym. (2012) kävivät läpi sveitsiläisessä yliopistosairaalassa vuosina hoidetut 50 vuotta täyttäneet reisimurtumapotilaat. Vertailuryhmänä toimi 200 tervettä henkilöä. Subtrokanteerisia tai reisiluun varren murtumia löytyi yhteensä 477, joista 39 luokiteltiin epätyypillisiksi röntgenkuvien perusteella. Epätyypillisen murtuman saaneista 82,1 % käytti bisfosfonaatteja, tavallisen murtuman saaneista vain 6,4 %. He havaitsivat että bisfosfonaattihoitoon liittyi lisääntynyt epätyypillisten murtumien riski, riskisuhde (OR, odds ratio) oli 66,9 (95 % LV 27,1 165,1). Lisäksi riskin havaittiin lisääntyvän bisfosfonaattihoidon kestettyä pidempään. Myös epätyypillisten murtumien ilmaantuvuus lisääntyi tarkastellulla aikavälillä. Joissain tutkimuksissa bisfosfonaattihoidolla ei ole havaittu yhteyttä epätyypillisiin reisimurtumiin. Abrahamsen ym. (2009) julkaisivat tulokset tekemästään poikittaistutkimuksesta ja kaltaistettujen verrokkien kohorttitutkimuksesta. Tutkimukset perustuivat Tanskassa käytössä olevaan rekisteritietoon (sairaaloiden poistorekisterit ja toimitettujen reseptien-rekisteri). Heidän havaintojensa mukaan subtrokanteerisen tai reisiluun varren murtuman saaneista 7 % käytti alendronaattia, joka oli sa-

11 11 man verran kuin tavallisen lonkamurtuman saaneista. Toinen havainto oli, että muiden sairauksien ja lääkitysten vakioinnin jälkeen alendronaatin käyttöön liittyi samanlainen riski sekä subtrokanteeriseen/reisiluun varren murtumaan (riskitiheyssuhde, hazard ratio, HR 1,46 [ 95 % LV 0,91 2,35]) että tavalliseen lonkkamurtumaan (1,45 [95 % LV 1,21 1,74]). Tästä tutkijat päättelivät, että proksimaaliset reisimurtumat johtuvat itse osteoporoosista, eivät siihen lääkkeenä käytettävästä alendronaatista. Toisaalta tutkimuksen aikaan heillä ei vielä ollut käytettävissä epätyypillisen murtuman määritelmää, eivätkä he kyenneet luokittelemaan murtumia röntgenkuvien perusteella. Joukossa saattaa myös olla korkeaenergisesti vammautuneita potilaita. Black ym. (2010) tekivät sekundaarianalyysin kolmen suuren bisfosfonaattien tehoa tutkineen tutkimuksen aineistoista. He löysivät 284 lonkan tai reisiluun murtumaa tutkimukseen osallistuneelta naiselta. Näistä 12 murtumaa (10 naisella) sijaitsivat reisiluun varren alueella. Näin reisiluun varren murtumien ilmaantuvuudeksi saatiin 2,3 tapausta potilasvuotta kohti. Lumelääkkeeseen verrattuna reisimurtuman vaara oli FIT-tutkimuksessa alendronaatin aikana 1,03- kertainen (95 % LV 0,06 16,46), HORIZON-tutkimuksessa tsoledronihapon aikana 1,50-kertainen (95 % LV 0,25 9,00) ja FLEX-tutkimuksessa pidennetyn alendronaattihoidon aikana 1.33-kertainen (95 % LV ). Tutkijoiden mukaan reisiluun varren murtuma bisfosfonaattihoidon aikana on äärimmäisen epätodennäköistä. Tutkimuksessa ei kuitenkaan ollut käytössä kaikkia röntgenkuvia, joten murtumien epätyypillisyyttä ei voitu arvioida. Alkuperäisiä tutkimuksia ei myöskään ollut alun perin suunniteltu harvinaisen haittavaikutuksen havaitsemiseen.

12 12 3 AINEISTO JA MENETELMÄT Pohjois-Savon sairaanhoitopiirin alueella reiden subtrokanteeriset ja reisiluun varren murtumat hoidetaan Kuopion yliopistollisessa sairaalassa (KYS). Ortopedian ja traumatologian vuodeosastojen (os ja os. 2203) poistoilmoitusrekisterit käytiin läpi vuosilta Niistä etsittiin potilaat, joiden päädiagnoosina oli S72.2, S72.3 tai S72.4 (ICD-10, International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems 10 th revision) ja/tai toimenpidekoodina oli NFJ60 eli reisiluun ydinnaulaus (NOMESCO Classification of Surgical Procedures). Näiden potilaiden joukosta tarkasteltavaksi valittiin 50 vuotta täyttäneet, joiden preoperatiivisista röntgentutkimuksista etsittiin epätyypillisiin murtumiin sopivia löydöksiä, eli poikkimurtumaa, johon mahdollisesti liittyy mediaalinen piikki ja kuoriluun paksuuntuma. Tutkimuksesta suljettiin pois korkeaenergisesti vammautuneet, periproteettiset murtumat sekä murtumat, jotka olivat seurausta pahanlaatuisesta kasvainsairaudesta. Tarvittaessa potilaisiin otettiin yhteyttä puhelimitse tietojen tarkentamista ja täydentämistä varten. Kansaneläkelaitoksen (KELA) reseptitietokannasta haettiin tiedot bisfosfonaattiryhmän lääkkeiden käytöstä Pohjois-Savon sairaanhoitopiirin alueella vuosina Haku suoritettiin ATC-koodeilla (Anatomical Therapeutic Chemical Classification System) M05BA (Bisfosfonaatit) ja M05BB (Bisfosfonaatit, yhdistelmävalmisteet). Pohjois-Savon 50 vuotta täyttäneiden asukkaiden määrä vuosina selvitettiin Väestörekisterikeskuksen tilastoista. Luottamusvälien laskennassa käytettiin Miettisen ja Nurmisen (1985) kuvaama menetelmää.

13 13 4 TULOKSET Vuosina KYS:ssa hoidettiin 50 vuotta täyttäneitä reisiluun varren murtuman saaneita potilaita 98 (kuvio 1). Heistä kahdeksalla murtuma oli radiologisesti epätyypillinen. Yhdellä potilaalla (potilas 3) murtuivat molemmat reisiluut, mutta eivät samanaikaisesti. Epätyypillisiä murtumia löytyi siis yhteensä yhdeksän. Potilaat on kuvattu tarkemmin taulukossa 1. Potilaiden keski-ikä oli 71,4 (60,4 80,7) vuotta murtumahetkellä. Bisfosfonaatteja käytti kuusi potilasta ja käyttö oli kestänyt murtumahetkellä keskimäärin 7 (4 10) vuotta. Potilaan numero 7 bisfosfonaattihoidon pituutta ei kyetty luotettavasti määrittämään. Vuosina Pohjois-Savossa asui 50 vuotta täyttäneitä henkilöitä keskimäärin Naisia heistä oli Vastaavana aikana peruskorvattuna valmisteena bisfosfonaatteja tai niiden yhdistelmiä kalsiumin tai D-vitamiinin kanssa käytti keskimäärin potilasta. Bisfosfonaattivalmisteita käytti siis 4,2 % väestöstä, mikäli oletetaan, että niiden käyttö alle 50 vuotiaiden joukossa on harvinaista. Mikäli myös oletetaan, että bisfosfonaattivalmisteita käyttävät lähinnä naiset, nähdään, että 50 vuotta täyttäneistä pohjoissavolaisista naisista 7,9 % käyttää niitä. Epätyypillisiä reisimurtumia löytyi tarkasteluajalta yhteensä 9. Näistä seitsemän tapahtui bisfosfonaatteja käyttävillä, kuten taulukosta 1 ilmenee. Epätyypillisiä reisimurtumia ilmaantui siis 3 per vuosi, joista 2,33 bisfosfonaattien käyttäjillä. Tästä saadaan epätyypillisten reisimurtumien ilmaantuvuudeksi bisfosfonaattien käyttäjillä 2,33/4 379 = 0,53/1 000 vuodessa (95 % LV 0,13/ ,92/1 000). Vastaavasti bisfosfonaatteja käyttämättömällä 50 vuotta täyttäneellä väestöllä ilmaantuvuus oli 0,77/ = 0,0067/1 000 (95 % LV 0 0,016/1 000) Potilaiden pienestä määrästä johtuen ikävakiointia ei voitu tehdä, joten karkeasti arvioiden bisfosfonaattien käyttöön liittyy 83-kertainen epätyypillisten murtumien riski (95 % LV ).

14 14 TAULUKKO 1. Tiedot potilaista, joilla todettiin epätyypilliseksi sopiva reisimurtuma. Potilas 1 Potilas 2 Potilas 3 Potilas 4 Potilas 5 Potilas 6 Potilas 7 Potilas 8 Sukupuoli Nainen Nainen Nainen Mies Nainen Nainen Nainen Nainen Ikä murtumahetkellä 89v 11k 66v 1kk 77v 11kk ja 80v 8kk 57v 4kk 79v 3kk 72v 4kk 60v 5kk 64v 1kk Bisfosfonaattilääkitys EI KYLLÄ KYLLÄ EI KYLLÄ KYLLÄ KYLLÄ KYLLÄ Bisf kesto ennen murtumaa 5v 4v 10v 10v Ei tiedossa 6v Murtumanhoitomenetelmä ydinnaula ydinnaula ydinnaula (l.a.) ydinnaula ydinnaula ydinnaula ydinnaula pitkä gammanaula Luutumisongelmia? EI EI EI hidastunut luutuminen (luutunut seurannassa) EI EI collummurtuman vuoksi revidoitu EI Aiemmat murtumat? EI 2x nilkkamurtuma EI Lapsena sama reisi EI EI distaalinen antebrachium EI

15 hoitojaksoa vuosina osastoilla 2201 ja hoitojaksoa diagnoosilla S72.2-S72.4 ja/tai toimenpidekoodilla NFJ hoitojaksoa 50 vuotta täyttäneillä 98 potilaalla reisiluun subtrokanteerinen tai varren murtuma röntgenkuvissa 8 potilaalla epätyypilliseksi sopiva murtuma KUVIO 1. Epätyypillisen reisimurtuman saaneiden potilaiden tunnistaminen.

16 16 5 POHDINTA Käymällä läpi vuosina KYS:ssa ortopedian ja traumatologian vuodeosastoilla hoidetut potilaat löydettiin kahdeksan 50 vuotta täyttänyttä potilasta, joilla oli yhdeksän epätyypillistä murtumaa. Heistä kuusi käytti bisfosfonaatteja. Kaikkien potilaiden vammaenergia oli joko pieni tai olematon eli enintään kaatuminen seisaaltaan tai vastaava. Joukossa oli siis kaksi potilasta, joilla oli radiologisesti epätyypillinen reisimurtuma, mutta he eivät käyttäneet bisfosfonaatteja. Myös muissa aineistoissa on havaittu vastaavaa (Meier ym. 2012). On epäselvää, miksi näin on, mutta omassa aineistossamme toinen epätyypillisen murtuman saanut, bisfosfonaatteja käyttämätön henkilö, oli nuorehko mies, joka oli lapsuudessaan murtanut saman puolen reisiluun. Tämä on mahdollisesti voinut olla altistava tekijä. Toinen potilas oli selkeästi aineiston iäkkäin nainen (noin 90-vuotias), jolla luusto voi yleisesti olla hauraampaa ja täten altistaa murtumalle. Tämänkin jälkeen on epäselvää, miksi murtuma radiologisesti muistuttaa epätyypillistä reisimurtumaa. Mahdollisesti kyse on sattumasta. Tässä aineistossa epätyypillisten reisimurtumien ilmaantuvuus bisfosfonaattihoidon aikana oli 0,53/1 000, joka on lähellä Schilcherin ja Aspenbergin (2009) julkaisemaa arviota ilmaantuvuuden enimmäismäärästä, 1/ Se vastaa myös hyvin tämän hetken laajimmassa ja laadukkaimmassa epidemiologisessa arviossa esitettyä riskin lisääntymistä eli noin 5/ hoidettua potilasvuotta kohden (Schilcher ym. 2011). Kun arvioidaan bisfosfonaattien haitta-hyötysuhdetta, kannattaa hyötyjä arvioida käyttäen NNT- ja NNH-lukuja. NNT-luku kuvaa, kuinka monta potilasta on hoidettava, jotta vältetään yksi päätetapahtuma (esimerkiksi murtuma). NNH-luku kuvaa, kuinka monta potilasta hoidettaessa saadaan aikaan yksi haittatapahtuma (tässä tapauksessa epätyypillinen reisimurtuma). Yleisesti preventiotarkoituksessa käytettävillä lääkkeillä NNT-lukua pidetään hyvänä. Alendronaatille NNT-luku on 15 nikamamurtuman estossa ja 91 lonkkamurtuman estossa. Tsoledronihapolle vastaavat luvut ovat 14 ja 91. Risedronaatilla luvut ovat 20 ja 91. (Ringe ja Doherty 2010). Schilcher ym. (2011) laskivat, että heidän aineistossaan 3 vuoden bisfosfo-

17 17 naattihoidon NNH-luku epätyypillisiin reisimurtumiin liittyen oli 417 (Stevenson 2011). Tämän perusteella näyttää siltä, että hoidon hyödyt ylittävät haitat, kunhan bisfosfonaatteja käytetään oikeissa indikaatioissa. Tämän tutkimuksen vahvuutena voidaan pitää hyvää kattavuutta, sillä Pohjois- Savon alueen kaikki reisiluun subtrokanteeriset ja varren murtumat hoidetaan KYS:ssa. Käytössämme oli myös preoperatiiviset röntgenkuvat kaikista potilaista ja kävimme ne läpi. Tätä ei kaikissa tutkimuksissa ole kyetty tekemään. Kelan reseptitietokanta on myös luotettava ja kattava, käytännössä kaikki apteekeista toimitetut lääkeannokset tallentuvat sinne. Tutkimuksemme heikkous on tapausten pieni määrä, mikä luo tilastollista epävarmuutta ja näkyy mm. laajoina luottamusväleinä. Epätyypillisten reisimurtumien syntymekanismia ei vielä tunneta riittävän hyvin. Yleinen käsitys on, että bisfosfonaattien pitkäaikainen käyttö aiheuttaa joillekin vaikean luuaineksen vaihdunnan laman (SSBT), mistä seuraa mikrovaurioiden kertymistä ja lopulta murtuma. Mutta tämä tapahtuu vain pienelle osalle bisfosfonaattien käyttäjistä. On myös epäselvää, miten mahdollinen kuoriluun paksuuntuminen liittyy asiaan. On kuvattu tilanteita, joissa kuoriluu oli paksuuntunut jo ennen hoidon aloittamista (Kwek ym. 2008). Toisaalta kuoriluun paksuuntuman yhteys epätyypillisiin murtumiin on kyseenalaistettu (Koeppen ym. 2012). Yksi selitys voisi olla, että joillain yksilöillä reisiluun subtrokanteeriselle alueelle kohdistuu keskimääräistä suurempi rasitus, mikä luun normaalin aineenvaihdunnan seurauksena kerryttää tuolle alueelle enemmän osteoblasteja ja osteoklasteja, jolloin syntyy lisää luuta. Kun tiedetään, että bisfosfonaatit kertyvät etenkin aineenvaihdunnallisesti aktiiveille alueille luustossa (Papapoulos 2008), kertyisivät ne näillä henkilöillä erityisesti reisiluun subtrokanteeriselle alueelle. Tämä sitten johtaisi tunnettujen mekanismien kautta pitkäaikaisessa bisfosfonaattien käytössä mikrovaurioiden kertymiseen tuolle alueella, mikä lopulta johtaisi epätyypillisen murtuman syntyyn. Tätä asiaa olisi aiheellista selvittää tulevissa tutkimuksissa. Koska laadukasta epidemiologista tietoa aiheesta on jo kohtuullisesti olemassa, olisi jatkossa tärkeä keskittyä tunnistamaan muita epätyypilliselle reisimurtumille altistavia tekijöitä, kuten muiden lääkkeiden käyttö. Myös tarkempi patofysiologian

18 18 tutkiminen voi tuoda lisää tietoa riskitekijöistä. Kun aihe tunnetaan riittävän hyvin, voidaan lääkehoito kohdistaa paremmin ja mahdollisesti käyttää muita lääkeaineita potilailla, joilla on lisääntynyt epätyypillisten reisimurtumien riski. Tulevaisuudessa tehtävissä ja julkaistavissa tutkimuksissa tulisi mahdollisimman tarkkaan noudattaa ASBMR:n suositusta, jotta laadukkaiden meta-analyysien tekeminen on jatkossa mahdollista (Shane ym. 2010).

19 19 LÄHTEET Abrahamsen B, Eiken P ja Eastell R. Subtrochanteric and diaphyseal femur fractures in patients treated with alendronate: a register-based national cohort study. J Bone Miner Res 2009;24: Allison MB, Markman L, Rosenberg Z, ym. Atypical incomplete femoral fractures in asymptomatic patients on long term bisphosphonate therapy. Bone Armamento-Villareal R, Napoli N, Diemer K, ym. Bone turnover in bone biopsies of patients with low-energy cortical fractures receiving bisphosphonates: a case series. Calcif Tissue Int 2009;85: Armamento-Villareal R, Napoli N, Panwar V ja Novack D. Suppressed bone turnover during alendronate therapy for high-turnover osteoporosis. N Engl J Med 2006;355: Black DM, Cummings SR, Karpf DB, ym. Randomised trial of effect of alendronate on risk of fracture in women with existing vertebral fractures. Fracture Intervention Trial Research Group. Lancet 1996;348: Black DM, Delmas PD, Eastell R, ym. Once-yearly zoledronic acid for treatment of postmenopausal osteoporosis. N Engl J Med 2007;356: Black DM, Kelly MP, Genant HK, ym. Bisphosphonates and fractures of the subtrochanteric or diaphyseal femur. N Engl J Med 2010;362: Black DM, Thompson DE, Bauer DC, ym. Fracture risk reduction with alendronate in women with osteoporosis: the Fracture Intervention Trial. FIT Research Group. J Clin Endocrinol Metab 2000;85: Capeci CM ja Tejwani NC. Bilateral low-energy simultaneous or sequential femoral fractures in patients on long-term alendronate therapy. J Bone Joint Surg Am 2009;91: Chavassieux PM, Arlot ME, Reda C, Wei L, Yates AJ ja Meunier PJ. Histomorphometric assessment of the long-term effects of alendronate on bone quality and remodeling in patients with osteoporosis. J Clin Invest 1997;100: Cheung RK, Leung KK, Lee KC ja Chow TC. Sequential non-traumatic femoral shaft fractures in a patient on long-term alendronate. Hong Kong Med J 2007;13: Dell RM, Adams AL, Greene DF, ym. Incidence of atypical nontraumatic diaphyseal fractures of the femur. Journal of Bone and Mineral Research 2012;27:

20 20 Demiralp B, Ilgan S, Ozgur Karacalioglu A, Cicek EI, Yildrim D ja Erler K. Bilateral femoral insuffiency fractures treated with inflatable intramedullary nails: a case report. Arch Orthop Trauma Surg 2007;127: Giusti A, Hamdy NA ja Papapoulos SE. Atypical fractures of the femur and bisphosphonate therapy: A systematic review of case/case series studies. Bone 2010;47: Goh SK, Yang KY, Koh JS, ym. Subtrochanteric insufficiency fractures in patients on alendronate therapy: a caution. J Bone Joint Surg Br 2007;89: Guyton AC ja Hall JE, toim. Textbook of medical physiology. Philadephia, Pennsylvania: Elsevier Saunders Ing-Lorenzini K, Desmeules J, Plachta O, Suva D, Dayer P ja Peter R. Low-energy femoral fractures associated with the long-term use of bisphosphonates: a case series from a Swiss university hospital. Drug Saf 2009;32: Koeppen VA, Schilcher J ja Aspenberg P. Atypical fractures do not have a thicker cortex. Osteoporos Int 2012;23: Koh JS, Goh SK, Png MA, Kwek EB ja Howe TS. Femoral cortical stress lesions in long-term bisphosphonate therapy: a herald of impending fracture?. J Orthop Trauma 2010;24: Kwek EB, Goh SK, Koh JS, Png MA ja Howe TS. An emerging pattern of subtrochanteric stress fractures: a long-term complication of alendronate therapy?. Injury 2008;39: Lenart BA, Lorich DG ja Lane JM. Atypical fractures of the femoral diaphysis in postmenopausal women taking alendronate. N Engl J Med 2008;358: Liberman UA, Weiss SR, Broll J, ym. Effect of oral alendronate on bone mineral density and the incidence of fractures in postmenopausal osteoporosis. The Alendronate Phase III Osteoporosis Treatment Study Group. N Engl J Med 1995;333: Mashiba T, Hirano T, Turner CH, Forwood MR, Johnston CC ja Burr DB. Suppressed bone turnover by bisphosphonates increases microdamage accumulation and reduces some biomechanical properties in dog rib. J Bone Miner Res 2000;15: Mashiba T, Turner CH, Hirano T, Forwood MR, Johnston CC ja Burr DB. Effects of suppressed bone turnover by bisphosphonates on microdamage accumulation and biomechanical properties in clinically relevant skeletal sites in beagles. Bone 2001;28: Meier RH, Perneger TV, Stern R, Rizzoli R ja Peter RE. Increasing occurrence of atypical femoral fractures associated with bisphosphonate use. Archives of Internal Medicine 2012;172:930-6.

21 21 Miettinen O ja Nurminen M. Comparative analysis of two rates. Stat Med 1985;4: Neviaser AS, Lane JM, Lenart BA, Edobor-Osula F ja Lorich DG. Low-energy femoral shaft fractures associated with alendronate use. J Orthop Trauma 2008;22: Odvina CV, Levy S, Rao S, Zerwekh JE ja Sudhaker Rao D. Unusual mid-shaft fractures during long term bisphosphonate therapy. Clin Endocrinol (Oxf) Odvina CV, Zerwekh JE, Rao DS, Maalouf N, Gottschalk FA ja Pak CY. Severely suppressed bone turnover: a potential complication of alendronate therapy. J Clin Endocrinol Metab 2005;90: Osteoporoosi. Käypä hoito -suositus. Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin, Suomen Endokrinologiyhdistyksen ja Suomen Gynekologiyhdistyksen asettama työryhmä. Helsinki: Suomalainen Lääkäriseura Duodecim 2006 (päivitetty ). Papapetrou PD. Bisphosphonate-associated adverse events. Hormones (Athens) 2009;8: Papapoulos SE. Bisphosphonates: how do they work?. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2008;22: Recker RR, Delmas PD, Halse J, ym. Effects of intravenous zoledronic acid once yearly on bone remodeling and bone structure. J Bone Miner Res 2008;23:6-16. Ringe JD ja Doherty JG. Absolute risk reduction in osteoporosis: assessing treatment efficacy by number needed to treat. Rheumatol Int 2010;30: Rizzoli R, Akesson K, Bouxsein M, ym. Subtrochanteric fractures after long-term treatment with bisphosphonates: a European Society on Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis and Osteoarthritis, and International Osteoporosis Foundation Working Group Report. Osteoporos Int 2011;22: Russell RG, Watts NB, Ebetino FH ja Rogers MJ. Mechanisms of action of bisphosphonates: similarities and differences and their potential influence on clinical efficacy. Osteoporos Int 2008;19: Schilcher J ja Aspenberg P. Incidence of stress fractures of the femoral shaft in women treated with bisphosphonate. Acta Orthop 2009;80: Schilcher J, Michaelsson K ja Aspenberg P. Bisphosphonate use and atypical fractures of the femoral shaft. N Engl J Med 2011;364: Schneider JP. Should bisphosphonates be continued indefinitely? An unusual fracture in a healthy woman on long-term alendronate. Geriatrics 2006;61:31-3.

22 22 Shane E, Burr D, Ebeling PR, ym. Atypical subtrochanteric and diaphyseal femoral fractures: Report of a task force of the American Society for Bone and Mineral Research. J Bone Miner Res Somford MP, Draijer FW, Thomassen BJ, Chavassieux PM, Boivin G ja Papapoulos SE. Bilateral fractures of the femur diaphysis in a patient with rheumatoid arthritis on long-term treatment with alendronate: clues to the mechanism of increased bone fragility. J Bone Miner Res 2009;24: Stepan JJ, Burr DB, Pavo I, ym. Low bone mineral density is associated with bone microdamage accumulation in postmenopausal women with osteoporosis. Bone 2007;41: Stevenson JC. Bisphosphonates and atypical femoral shaft fractures. N Engl J Med 2011;365:377; author reply 377. Tonino RP, Meunier PJ, Emkey R, ym. Skeletal benefits of alendronate: 7-year treatment of postmenopausal osteoporotic women. Phase III Osteoporosis Treatment Study Group. J Clin Endocrinol Metab 2000;85: Visekruna M, Wilson D ja McKiernan FE. Severely suppressed bone turnover and atypical skeletal fragility. J Clin Endocrinol Metab 2008;93: Yli-Kyyny TT, Tamminen I ja Kroger H. Atraumatic bilateral femur fracture in longterm bisphosphonate use. Orthopedics 2010;33:867, Young AJ ja McAllister DR. Evaluation and treatment of tibial stress fractures. Clin Sports Med 2006;25:117,28.