KIPULÄÄKKEET & KESKUS- HERMOSTOON VAIKUTTAVAT LA:t

Transkriptio

1 KIPULÄÄKKEET & KESKUS- HERMOSTOON VAIKUTTAVAT LA:t

2 NSAID:t, ASA, muut 1. PROSTANOIDIT 2. LEUKOTRIEENIT (1+2 = eikosanoidit) 3. NSAID:t 4. ASA 5. NABUMETONI 6. PARASETAMOLI

3 EIKOSANOIDIT = prostanoidit + leukotrieenit - Paikallisesti vaikuttavia välittäjäaineita säätelevät mm. immuunivastetta, sileän lihaksen tonusta, veren hyytymistä, sisäeritystoimintaa, lisääntymistoimintoja & synnytystä - Tärkein esiaste arakidonihappo 1. PROSTANOIDIT = prostaglandiinit + prostasykliini + tromboksaani - Lähes kaikki solut syntetisoivat - Useat kemialliset, fysikaaliset, hermostolliset ja hormonaaliset tekijät prostanoidisynteesi - Isoentsyymit COX-1 ja COX-2

4 - NSAID: analgeettiset + antipyreettiset + lievästi anti-inflammatoriset vaikutukset COX-2-estosta - Haitat COX-1 estosta esim. mahalaukun limakalvon suoja heikkenee VAIKUTUKSET: - Spesifisten G-proteiinikytkentäisten solukalvoreseptorien kautta; erilaisia toisiolähettijärjestelmiä - Tulehduksessa synteesi + vapautuminen verisuonet laajenevat punoitus, kuumotus, tykytys, turvotus - PGE 2 + PGI 2 hyperalgesiaa = herkistävät kipuhermopäätteitä muulle tulehduskivulle

5 Vaikutukset VERISUONET SYDÄN Verenkiertojärjestelmään Endoteelin lihasten relaksaatio, vasodilataatio/-konstriktio, perifeerin. virtausvastus Supistumisvoima, sykkeen kiihtyminen VERENPAINE Verisuonivastuksen takia verenpaine, NSAID:t heikentävät VP-lääkkeiden tehoa! VALTIMOTIEHYT Pysyy sikiökaudella auki PGE 2 :n + PGI 2 :n ansiosta; voidaan sulkea PGE-estäjillä VERIHIUTALEIDEN AGGREGAATIO ASA / EPA TXA 2 supistaa verisuonia, lisää trombosyytt. aggregaatiota + kiinnittymistä endoteeliin Trombosyyttiaggregaatio, ASA:lla palautumattomasti

6 Vaikutukset muihin elinjärjestelmiin Munuaiset NSAID:t voivat heikentää munuaisten toimintaa + diureettien tehoa aiheuttaa turvotusta Hengityselimet GI-kanava Keskushermosto Sisäeritystoiminta Lisääntymisbiologia Silmä Keuhkoputken sileän lihaksen tonuksen säätely, allergisissa reaktioissa PGD 2 :n vapautuminen Suolen sileän lihaksen tonus, bikarbonaatin + liman eritys, HCl:n + pepsiinin eritys, vatsakrampit Muuntavat hermoärsytyksen siirtoa välittäjäaineiden vapautumista. Likvorissa pit. kuumeessa mm. Kortiko-*, somato- ja gonadotropiinin + prolaktiinin eritys, stimuloi insuliinin eritystä (*ACTH) Suurin prostaglandiinipitoisuus siemennesteessä, säätelevät lisääntymistoimintoja, kuukautiskivut PGE + PGF alentavat silmänpainetta glaukooman hoitoon mm. Virva latanoprosti Volanen (PGF 2α -johdos)

7 2. LEUKOTRIEENIT - Arakidonihaposta granulosyyteissä, makrofageissa & syöttösoluissa - Spesifi G-proteiinikytkentäinen LTB 4 -reseptori & kysteinyylileukotrieenireseptorit (2kpl) - Leukotrieenisynteesi: tulehdus + allergiset reaktiot kysteinyylileukotrieenit tärkeitä astman + allergian välittäjäaineita voimakas bronkokonstriktio - AIA (= Aspirin Induced Asthma) = 5-10%:lle astmaatikoista NSAID:n käytön aikana NSAID estää normaalin prostanoidisynteesin arakidonihappo leukotrieenisynteesiin

8 EIKOSANOIDIEN TERAPEUTTINEN MERKITYS - Prostanoidisynteesin esto analgeettinen + antipyreettinen + lievä anti-inflammatorinen vaikutus - Samasta syystä haitat: mahan limakalvovaurio, munuaishaitat, astmakohtauksen riski Misoprostoli: PGE 1 -analogi NSAID-lähtöisen mahan limakalvovaurion & sen komplikaatioiden estohoitoon Iloprosti: prostasykliinianalogi, laajentaa verisuonia + estää trombosyyttiaggregaatiota Latanoprosti: avokulmaglaukoomaan Alprostadiili: erektiohäiriöihin injektiona

9 3. TULEHDUSKIPULÄÄKKEET = NSAID:t - Yleisimmin + eniten käytettyjä lääkkeitä - Haitat kaikilla ±samat - Analgeettisia + antipyreettisiä + anti-inflammatorisia + estävät trombosyyttiaggregaatiota - Prostaglandiinisynteesin estäjiä COX-1, COX-2 - COX-1 selektiiviset: ASA, indometasiini, piroksikaami estävät COX-1:ä huomattavasti pienempinä pitoisuuksina kuin COX-2:ta - Epäselektiiviset: lähes kaikki käytössä olevat; mm. ibuprofeeni, diklofenaakki, naprokseeni

10 - COX-2 selektiiviset: nimesulidi, (meloksikaami), koksibit (sele- & rofekoksibi) estävät COX-2:ta selvästi pienempinä pitoisuuksina kuin COX-1:tä - Useimmat NSAID:t estävät syklo-oksygenaasia ohimenevästi, ASA asetyloi sen pysyvästi - Analgeettinen vaikutus pienemmillä pitoisuuksilla kuin antipyreettinen / anti-inflammatorinen - Anti-inflammatorinen teho paras akuuteissa tulehduksissa, esim. auringon polttamalla iholla Käyttö: - Tuki- & liikuntaelinsairaudet ja vammat - Kirurgisten + hammaskirurgisten operaatioiden jälkitilat

11 - Kuukautiskipu - Migreeni, päänsärky - Tilapäiset kipu- & kuumetilat, esim. flunssa - Lihas- & nivelkipu, hammassärky HAITTOJA: - Mahan limakalvovauriot komplikaatioineen - Verenvuotoriski ja vuotoaika (T-aggregaatio ) - Munuaishaitat, luuydinvauriot - Bronkusspasmi ns. ASA-herkillä astmaatikoilla - Ihoreaktiot, seerumin maksaentsyymien nousu - Koksibit munuaisille haitallisempia? - Koksibit vatsaystävällisiä; perinteisistä ibuprofeeni + diklofenaakki vähiten haitallisia

12 3.1. PROPIONIHAPPOJOHDOKSET - Ibuprofeeni, ketoprofeeni, naprokseeni, tiaprofeenihappo epäselektiivisiä COX-estäjiä - Analgeettinen teho pienemmillä annoksilla kuin tulehduksen lievittyminen - Imeytyvät hyvin GI-kanavasta; T½ n. 2-3 tuntia 3.2. ETIKKAHAPPOJOHDOKSET - Indometasiini COX-1 -esto >>> COX-2 -esto - Maksametabolia, enterohepaattinen kierto - Diklofenaakki + aseklofenaakki; NSAID:sta vähiten GI-kanavahaittoja - Imeytyy p.o. varsin hyvin; myös geelinä

13 - Maksametabolia, ensikierron metabolia - Ketorolaakki + etodolaakki 3.3. OKSIKAAMIT - Lornoksikaami, piroksikaami, meloksikaami, tenoksikaami - Meloksikaamin GI-haitat kuten diklofenaakilla - T½ lornoksikaami 3-4h, tenoksikaami 3vrk - Vaihteleva COX-1 / COX-2 esto LA:sta riippuen 3.4. FENAMAATIT - Tolfenaamihappo + mefenaamihappo - COX-1 ja COX-2 -esto - Tolfenaamihappo migreeniin + kuukautiskipuihin

14 3.5. KOKSIBIT - Sele-, etori-, parekoksibi COX-2 selektiivisiä - GI-kanavaoireet + limakalvovauriot vähäisiä - Eivät estä trombosyyttiaggregaatiota riski sydän- & verenpainepotilaille 4. SALISYLAATIT - ASA (1899), diflunisaali, 5-amino-SA, sulfasalatsiini - Analgeettisia + antipyreettisiä + lievästi antiinflammatorisia - Pieninä annoksina sydän- & aivoinfarktin riski - Alzheimerin taudin + paksusuolen syövän riski?

15 - Verihiutaleiden tromboksaanituotanto trombosyyttiaggregaatio trombinmuodostus - Pysyvä asetylaatio ASA-vaikutus häviää vasta kun riittävästi uusia verihiutaleita muodostunut KINETIIKKA: - Imeytyvät hyvin GI-kanavasta - Hoitoannoksilla (max. 1g) T½ 3-5 tuntia isommilla annoksilla kyllästyvä metabolia - Emäksiseen virtsaan nopeammin kuin happamaan - BBB:n + istukan läpi HAITAT: - Mahan limakalvovauriot + tihkuvuoto

16 - Reyen syndrooma EI alle 12-vuotiaille! - Salisylismi: tinnitus, huimaus, korvien soiminen, pahoinvointi, oksentelu, kuulohäiriöt - Salisylaattimyrkytys hengenvaarallinen! Hyperventilaatio respiratorinen alkaloosi + kuume hengityksen lamaantuminen + kooma 5. NABUMETONI - Aihiolääke aktiivinen metaboliitti estää vähän tehokkaammin COX-2:ta kuin COX-1:tä - Analgeettinen, antipyreettinen, anti-inflammatorinen; T½ 1vrk 1x/vrk - Tehokas artroosin + nivelreuman hoidossa

17 6. PARASETAMOLI = asetaminofeeni - Analgeettinen, antipyreettinen - Maksametabolia konjugaateiksi; T½ 2 tuntia - Ei GI-haittoja, ei juuri allergisoi - Sopii lähes kaikille ASA-herkille astmaatikoille HAITAT: - Kapea terapeuttinen leveys: hoitoannos max. 3-4 g/vrk akuutti myrkytys aikuiselle 10-15g kerta-annoksesta 20-25g kerralla - Maksavaurio: sytotoksista metaboliittia kertyy maksaan, kun metaboliareitti on kyllästynyt JA glutationin varastot loppuneet (detoksifikaatiomekanismi) maksanekroosi

18 KESKUS- HERMOSTOON VAIKUTTAVAT LA:t

19 1. YLEISANESTESIA-AINEET 2. EUFORISOIVAT ANALGEETIT 3. PSYKOOSILÄÄKKEET 4. MASENNUSLÄÄKKEET + LITIUM 5. ANKSIOLYYTIT & UNILÄÄKKEET 6. EPILEPSIALÄÄKKEET 7. PARKINSONIN TAUDIN LÄÄKKEET 8. ALZHEIMER-LÄÄKKEET

20 YLEISANESTESIA-AINEET Yleisanestesia = tila, jossa keskushermoston toiminta on ohimenevästi lamautettu niin, ettei voimakaskaan kipu pääse potilaan tietoisuuteen Puudutus = tila, jossa potilas ei tunne puudutetulla alueella olevaa kipua, mutta on tajuissaan - Anestesiassa annetaan useita anestesia-aineita sivuvaikutukset & potilaan hoidon / operaation kannalta tärkeiden tekijöiden huomiointi helpompaa

21 INHALAATIOANESTEETIT - Estävät impulssin kulkua keskushermostossa, erityisesti kulku synapsien läpi estyy - Mitä rasvaliukoisempi aine, sitä tehokkaampi - Huoneenlämmössä kaasuja / höyrystyviä nesteitä - Anestesian alkuvaiheessa suurempi pitoisuus, ylläpitoon riittää pienempikin annos veren mukana kaikkiin kudoksiin - Eliminaatioaika vaihtelee huomattavasti; esim. hyvin rasvaliukoisella halotaanilla n.2 viikkoa - Metaboliiteilla merkitystä aineen mahdollisesti aiheuttamissa elinvaurioissa

22 - MAC-arvo = tasapainotilassa anestesia-aineen sellainen pitoisuus (V%) keuhkorakkuloissa, jossa 50% potilaista EI reagoi leikkausviillon aiheuttamaan kipuun (anesteettinen EC 50 ) TYPPIOKSIDUULI, N 2 O; ainoa Suomessa käytössä oleva kaasumainen anestesia-aine. Nopea. HALOTAANI ENFLURAANI; EI epileptikoille! ISOFLURAANI; vaikutus alkaa + loppuu nopeasti; hyvä esim. ambulanssikäyttöön DESFLURAANI; erittäin nopea anestesia, tarkka A:n syvyyden säädeltävyys, nopea herääminen

23 SEVOFLURAANI; muistuttaa desfluraania. Miellyttävä tuoksu lapsille naamari-anestesiassa DIETYYLIEETTERI; 1. anestesia-aine. Ei käytössä. LASKIMOANESTEETIT - Nopeasti alkava, lyhytkestoinen yleisanestesia TIOPENTAALI + METOHEKSITAALI; barbituraattijohdoksia, jakautuvat nopeasti elimistöön nukahtaminen n.30 sekunnissa (=1 verenkierto) - Maksametabolia, pitkä eliminaatioaika - Tiopentaali hypnootti >>> analgeetti käytettävä lisäksi analgeettia / puudutetta

24 KETAMIINI - ns. dissosiatiivinen anestesia = potilaan silmät puolittain auki, mutta hän ei reagoi mihinkään ulkopuoliseen ärsykkeeseen - Refleksit säilyvät, potilas hengittää itse - Hyvä analgesia, heikko uni, hallusinaatioita - BBB:n läpi helposti anestesia n.1 minuutissa - Sydämen syke + verenpaine - Vain erityistilanteissa, esim. kenttäolosuhteissa PROPOFOLI - Huoneenlämmössä öljymäinen aine, liuotettava liuottimeensa ennen laskimoannostelua

25 - Anestesia noin 30 sekunnissa - Sopii ambulanssikäyttöön & sedatiiviksi tehohoitopotilaille - Potilaan vitaalitoiminnoista huolehdittava anestesian aikana! - Pitkäaikaisessa käytössä muutoksia potilaan lipidimetaboliaan

26 EUFORISOIVAT ANALGEETIT 1. OOPIUMI + MORFIINI 2. ½-SYNTEETTISET MORFIININ JOHDOKSET 3. METADONIRYHMÄ 4. PETIDIINIRYHMÄ 5. MORFIINIANTAGONISTIT 6. PENTATSOSIINI 7. BUPRENORFIINI 8. TRAMADOLI

27 - Analgeetti = antinosiseptiivi lievittää kipua spefisesti aiheuttamatta unta / anestesiaa - Euforisoiva analgeetti = keskushermoston opioidireseptorien kautta vaikuttava, voimakkaasti kipua lievittävä / kivun tunteen poistava aine. Teho osoitettu. Riippuvuutta jo hoitoannoksilla poikkeuksena vaikean kivun hoito. - Antipyreettiset analgeetit = NSAID:t + parasetamoli - Muut analgeetit eri LA-ryhmistä: lihasrelaksantit, antihistamiinijohdokset, eräät psyykenlääkkeet, kofeiini

28 OPIOIDIRESEPTORIT - Sitovat vain morfiiniryhmän agonisteja + antagonisteja - 3 reseptorityyppiä: μ =myy, δ =delta, κ =kappa - Naloksoni (antagonisti) lisää kiputuntemuksia 1. OOPIUMI + MORFIINI - Oopiumi = oopiumunikon (Papaver somniferum) kuivattua maitiaisnestettä; standardoidaan sisältämään 10% morfiinia - Morfiini imeytyy p.o. huonosti, i.v. hyvin merkittävä ensikierron metabolia - Istukan läpi helposti; äidinmaitoon vain vähän

29 - Vaikutus selkäytimeen, talamustasolle, aivokuoreen, mahdollisesti kipuhermon päätteeseen tylppä, syvä sisäelinkipu helpottuu paremmin kuin terävä pinnallinen kipu - Teho: tulehduksellinen >>> neuropaattinen kipu - Hengityksen lamaantuminen selkeimmin i.v. - annon jälkeen antagonistit!!! - Phv haloperidoli antiemeettinen vaikutus + morfiinin analgeettinen teho (+ummetus) - Hallusinaatiot, hikoilu, suun kuivuminen adrenergisen aktivaation seurauksena

30 Toleranssi + riippuvuus - Toleranssi 2-3 viikossa, jos morfiinia annetaan joka päivä nopeammin, jos annokset suurenevia - Yksilölliset erot huomattavia - Fyysinen riippuvuus tulee kaikille, psyykkisen riippuvuuden kehittymistä edistää käyttäjän tasapainoton psyyke - Toleranssin takia euforian aikaansaamiseksi koko ajan suurempia annoksia euforia koukuttaa käyttämään ainetta edelleen - Vieroitusoireet kyynelvuodosta verenkiertokollapsiin AINA hitaasti annosta pienentäen

31 - Antagonistilla aiheutetut vieroitusoireet voimakkaimpia - Ekvianalgeettisia annoksia / morfiini 10mg: oksikodoni + metadoni : 8mg petidiini: 75mg fentanyyli: 0,07mg (=70μg) buprenorfiini: 0,3mg 2. PUOLISYNTEETTISET MORFIININ JOHDOKSET Kodeiini = metyylimorfiini - Teho n.10% morfiinista; analgesiaan mg, yskään 15-30mg; demetyloituu morfiiniksi

32 - Laadullisesti kodeiiniriippuvuus = morfiiniriippuvuus, määrällisesti ei kodeiiniannoksia EI voi suurentaa samalla lailla kuin morfiiniannoksia - Morfinistin vieroitusoireisiin 5x annos kodeiinia Etyylimorfiini - Yskänlääkkeissä Hydromorfoni oksikodoni - Hydromorfoni morfiinia voimakkaampi analgeetti, oksikodoni = morfiini - Rasvaliukoinen i.v. infuusioihin - Oksikodoni + morfiini käytetyimmät euforisoivat analgeetit Suomessa

33 Diaetyylimorfiini= heroiini - Aihiolääke metaboloituu 6-asetyylimorfiiniksi 5-8x >>> morfiini - Voimakkaasti euforisoiva riippuvuus nopeasti Naloksoni + nalorfiini - Morfiiniantagonisteja - Riippuvuuksien hoitoon + opiaattimyrkytyksiin Levorfanoli, Butorfanoli (osittainen morfiiniantagonisti) Dekstrometorfaani - Yskänlääkkeissä 15mg/annos; ei lievitä kipua - Ei riippuvuutta + hengityslamaa + euforiaa - Ummetus, pahoinvointi, bradykardiataipumus

34 3. METADONIRYHMÄ Metadoni - Imeytyy hyvin GI-kanavasta EK-metabolia Dekstropropoksifeeni - Metadonin kaltainen; runsas EK-metabolia - Hidas eliminaatio yliannostuksen vaara suuri - Haitat kuten kodeiinilla; myös toleranssi 4. PETIDIINIRYHMÄ Petidiini = meperidiini - Imeytyy hyvin, nopea metabolia; toksisuus >>> morfiinilla - Suolistohaittoja vähemmän kuin morfiinilla

35 Fentanyyli + johdokset: alfentaniili + remifentaniili + sufentanyyli - Lyhyt vaikutusaika, vähän verenkiertovaikutuksia sopivat hyvin leikkauksissa käytettäviksi - Fentanyylilaastari kroonisen kivun hoitoon 5. MORFIINIANTAGONISTIT - Naloksoni puhdas antagonisti - Nalorfiini, pentatsosiini, buprenorfiini, meptatsinoli, nalbufiini, butorfanoli osittaisagonisteja Nalorfiini - Puolisynteettinen morfiinin johdos morfiinin antagonisti + osittainen agonisti

36 - Suurina annoksina dysforiaa - Morfiinin kanssa annettuna estää kaikkia morfiinin vaikutuksia Naloksoni - Puhdas antagonisti myrkytysten, liika-annon, akuuttien vieroitusoireiden hoitoon - Lyhyt vaikutusaika minuuttia haittana myrkytysten hoidossa Naltreksoni - Pitkävaikutteinen opiaattiantagonisti - Imeytyy nopeasti & ±täydellisesti EK-metabolia - Alkoholin aiheuttama mielihyvä alkoholismin hoitoon

37 6. PENTATSOSIINI - Kuten nalorfiini, mutta voimakkaampi agonisti ja heikompi antagonisti 7. BUPRENORFIINI - Osittainen μ-agonisti ja κ-agonisti - Toleranssi nopeasti; riippuvuus ei yhtä intensiivistä kuin morfiinilla - Ei provosoi vieroitusoireita heroinistien vieroitushoitoon yksin / naltreksonin kanssa - Pitkävaikutteinen

38 8. TRAMADOLI - Synteettinen kodeiinin johdos - Estää NA:n ja 5-HT:n takaisinottoa synapseissa - Läpäisee istukan + BBB:n - Maksametabolia ainakin osittain CYP 2D6:n kautta inhibiittorit, induktorit, interaktiot! - Huimaus, suun kuivuminen, phv, väsymys - Hengitystä lamaava vaikutus vähäinen - Väärinkäyttömahdollisuus vähäinen - Kroonisen keskivaikean / vaikean kivun hoitoon ennen siirtymistä vahvempiin opiaatteihin

39 PSYKOOSILÄÄKKEET 1. FENTIATSIINIT 2. TIOKSANTEENIT 3. BUTYROFENONIT 4. BENTSAMIDIT 5. EPÄTYYPILLISET

40 PSYKOOSIT = Vakavia mielenterveyden häiriöitä, joille on yhteistä potilaan todellisuudentajun vaikea-asteinen vääristyminen aistiharhat, harhaluulot, hajanainen / katatoninen käytös antipsykootit = neuroleptit - vähentävät psykoosipotilaiden harhaluuloja + ahdistuneisuutta

41 1. FENTIATSIINIT - Neuroleptinen oireyhtymä: spontaanin aktiivisuuden väheneminen, emotionaalinen välinpitämättömyys, aggressiivisuus, väsymys - Psykoottiset oireet vähitellen ; pitkään hoitamattomana olleessa psykoosissa kuukausien kuluttua VAIKUTUSMEKANISMIT + KINETIIKKA: - Aivojen dopamiini-, α-adrenergiset -, muskariini- & serotoniinireseptorit salpaava vaikutus - Osa tehokkaita antiemeettejä - Akuutti myrkyllisyys vähäinen hoitoannokset voivat olla hyvinkin suuria

42 HAITTOJA: - Parkinsonismi; vapina, jäykkyys, akinesia, muut ekstrapyramidaalioireet - Endokriinisia häiriöitä, allergisia reaktioita - Sydämen tykytys, suun kuivuminen, ummetus, seksuaalitoimintojen häiriöt - Luuydinvauriot - MALIGNI NEUROLEPTIOIREYHTYMÄ = lihasjäykkyys, nielemisvaikeudet, hypertermia, takykardia, seerumin kreatiinifosfokinaasi, leukosytoosi noin 0,5%:lle potilaista antipsykoottihoidon aikana; syy? välittömästi tehohoitoon; kuolleisuus silti n.10% (EA dantroleeni, bromokriptiini)

43 FENTIATSIINEJA: - promatsiini, levomepromatsiini, klooripromatsiini - tioproperatsiini, tioridatsiini, diksyratsiini, perisiatsiini - flufenatsiini, perfenatsiini, proklooriperatsiini 2. TIOKSANTEENIT - Vaikutukset + teho + haitat kuten fentiatsiineilla - klooriprotikseeni, flupentiksoli, tsuklopentiksoli

44 3. BUTYROFENONIT - haloperidoli, droperidoli, melperoni - Tehokkaita antipsykootteja + antiemeettejä - Salpaavat pääosin D 2 -reseptoreita; vähän muskariini- & α-reseptoreita - Pääasiassa skitsofrenian hoitoon - Anestesiologiassa pahoinvoinnin estoon 4. BENTSAMIDIT - Sulpiridi, amisulpiridi - Pieninä annoksina ( mg) antidepressantti - Suurina annoksina ( mg) antipsykootti voimakkaita ekstrapyramidaalioireita

45 5. EPÄTYYPILLISET ANTIPSYKOOTIT - N.30% psykoosipotilaista ei hyödy klassisista neurolepteistä, joilla myös paljon haittoja - Ainakin 4 eri vaikutusmekanismia - Klotsapiini, risperidoni, olantsapiini, ketiapiini, sertindoli, tsiprasidoni - Klotsapiinia vain hoidolle resistenteille potilaille haittojensa takia agranulosytoosivaara (1-2%) - Ekstrapyramidaali- & sentraalisia haittoja selvästi vähemmän kuin klassisilla; varsin sedatiivisia - Painon jopa huomattava nousu - Sertindolilla sydämen QT-aika melko yleinen psyykenlääkkeiden haitta

46 NEUROLEPTIEN KLIININEN KÄYTTÖ - Klooripromatsiini 1.sijainen skitsofreniaan hoitoresistenteillä potilailla klotsapiini - Usein paras hoito löytyy vain kokeilemalla yksilölliset erot potilaan muut sairaudet / fyysinen terveys potilaan muu lääkitys - Aloitetaan pienehköillä annoksilla lisätään jos hoitovaste jää puutteelliseksi / kokonaan pois - LA:n vaihtaminen, jos hoitovaste huono - Useamman neuroleptin käyttö yhtä aikaa ei yleensä tuo lisähyötyjä haittoja kylläkin

47 - Monet pitkävaikutteisia 1x/vrk - Antipsykoottinen vaikutus alkaa vähitellen: Levottomuus + unettomuus 1-2 viikkoa Pelkotilat + eristäytyneisyys 3-5 viikkoa Harhaluulot + harha-aistimukset 1-2 kuukautta - Vaikeimpiin ahdistuneisuushäiriöihin - Vanhusten levottomuus- & paranoidisiin oireisiin - Toksisten aineiden / orgaanisten aivohäiriöiden aiheuttamien levottomuustilojen hoitoon - Somaattisissa sairauksissa oireenmukaiseen hoitoon; esim. leikkausten / sytostaattien annon jälkeiseen pahoinvointiin

48 MASENNUSLÄÄKKEET & LITIUM 1. TRISYKLISET MASENNUSLÄÄKKEET 2. SSRI:t 3. MAO-A ESTÄJÄT 4. UUDEMMAN POLVEN MASENNUSLÄÄKKEET 5. LITIUM

49 DEPRESSION HOIDON TAVOITTEET: - Itsemurhariskin poistaminen (20-25x terveet) - Mielialan paraneminen vähitellen - Somaattisten oireiden lievittyminen: unettomuus, ruokahalun häiriöt, erilaiset kivut - Keskittymiskyky, aloitekyvyttömyys - Arkielämästä suoriutuminen omin avuin - Paluu työelämään - Kyky ihmissuhteiden ylläpitoon ja uusien solmimiseen palaa - Elämänilo ja halu löytyvät uudelleen

50 1. TRISYKLISET MASENNUSLÄÄKKEET - Vaikutus alkaa 2-3 viikon kuluttua - Depressiiviset ajatukset häviävät kokonaan - Sedatiivisuus varsinkin alussa amitriptyliini, doksepiini, trimipramiini - Vähemmän sedatiivisia; nortriptyliini, imipramiini, klomipramiini - Estävät NA:n + 5-HT:n soluunottoa; eivät D:n - Salpaavat myös α-adrenergisia -, histamiini- ja muskariinireseptoreja haittoja - Vaikeissa depressioissa infuusio laskimoon vaikutus nopeammin, vähemmän haittoja

51 - Pitkävaikutteisia, 1x/vrk; T½ tuntia vakaa pitoisuus plasmassa 1-2 viikon kuluttua - Hyvin suuret annokset 2-3 ottokertaan /vrk - Lähes täydellinen metabolia jopa 40x erot metabolianopeudessa ihmisten välillä - Haittojen takia mieluiten illalla Keskushermostovaikutukset: vapina, konvulsiot, REM-unen osuus Sydänvaikutukset; ortostaattinen hypotensio Antikolinergiset haitat; suun kuivuminen, akkommodaatiohäiriöt, ummetus, takykardia Itsemurhalääkkeitä

52 Serotoniinisyndrooma! Hengenvaarallinen, jos potilas ei välittömästi pääse tehohoitoon. EI YHTÄ AIKAA: trisyklinen + MAO-estäjä - Myös krooniseen kipuun + paniikkihäiriöön + vaikeisiin ahdistuneisuustiloihin 2. SSRI:t - Serotoniinin (5-hydroksitryptamiini, 5-HT) takaisinoton esto presynaptisissa hermopäätteissä - Vakavissa masennustiloissa yhtä tehokkaita kuin trisykliset antidepressantit - Ahdistuneisuus- & syömishäiriöihin - Etuja trisyklisiin verrattuna: eivät lihota + väsytä,

53 eivät tehosta alkoholin vaikutusta; ei antikolinergisiä haittoja, ei asentohypotensiota - Haitat SSRI:llä lieviä ja ±samoja: phv, päänsärky, hikoilu, unihäiriöt, seksuaalitoimintojen häiriöt yleensä vain hoidon alussa - SEROTONIINISYNDROOMA!!! Sekavuus, kiihtyneisyys, vapina, lihasjäykkyys, vatsakrampit, takykardia, kuume liika-anto / lääkitysvirheet - Pitkät T½:t 1x/vrk, CYP-välitteinen metabolia - fluoksetiini, fluvoksamiini, paroksetiini, sertraliini, sitalopraami, essitalopraami

54 3. MAO-A ESTÄJÄT - A-tyyppi vaikuttaa NA:iin + 5-HT:iin; B-tyyppi hajottaa fenyylietyyliamiinia + bentsyyliamiinia - Vanhat MAO-estäjät epäselektiivisiä & sitoutuivat kovalenttisesti reseptoriinsa - Uudemmat selektiivisiä, eivät sitoudu pysyvästi reseptoriinsa, interaktiot helpommin hallittavissa Moklobemidi Imeytyy p.o. 100% T½ 1-2 tuntia lähes täydellinen maksametabolia - Tehokas neuroottistyyppisessä depressiossa; hyvin vähän haittoja; vrt. plasebo!

55 4. UUDEN POLVEN MASENNUSLÄÄKKEET Tratsodoni + nefatsodoni - Vaikutukset 3 välittäjäaineen kautta - Haittoja: sedaatio, huimaus Mianseriini + mirtatsapiini - 5-HT transmitterinä, (erittäin) sedatiivisia; painon nousu mirtatsapiinilla Venlafaksiini - NA- ja 5-HT soluunoton esto Reboksetiini - Selektiivinen NA-takaisinoton estäjä

56 5. LITIUM - Syklisesti esiintyviin mielialahäiriöihin mania, depressio, skitsoaffektiivinen psykoosi, bipolaarihäiriön jatkohoito - Ei vaikuta terveeseen ihmiseen ±ollenkaan - Poistaa maniaan liittyvää unettomuutta + ylienergisyyttä - Käytetään yksin / kombinoituna esim. fentiatsiinin / butyrofenoniin - Imeytyy + jakautuu p.o. nopeasti + hyvin 3x/vrk - Kapea terapeuttinen alue verikokeet - HUOM! Natriumin määrä elimistössä vaikuttaa litiumin eritykseen suolan saannin tasaisuus!

57 Haittoja: Hoitoannoksilla yli 50%:lla potilaista! - Virtsaneritys, munuaisten + kilpirauhasen toiminnan heikkeneminen / vajaatoiminta, painon nousu, lihasheikkous, väsymys, koordinaatio- & muistihäiriöt, vapina. - TERATOGEENINEN

58 ANKSIOLYYTIT & UNILÄÄKKEET BENTSODIATSEPIINIT - Diatsepaami + johdokset; yli 2000 yhdistettä kliinisessä käytössä n.20 Suomessa + muualla - Keskushermostovaikutukset: 1) Anksiolyyttisiä 2) Rauhoittavia + hypnoottisia 3) Antikonvulsiivisia 4) Lihaksia relaksoivia Anestesia, epilepsia, uni- & nukahtamislääkkeinä, anksiolyytteinä

59 - Suuret annokset hengitys- & verenkiertoelimistön lamaantuminen - Bentsodiatsepiinireseptoreita isojen aivojen kuorikerroksessa + pikkuaivoissa + limbisessä järjestelmässä voimistaa GABA:n vaikutuksia aivoissa (GABA A + GABA B ) - Adaptaatiota reseptoritasolla - Antagonisti: flumatseniili KINETIIKKA: - Hyvin rasvaliukoisia imeytyvät nopeasti p.o. pitoisuus aivoissa nopeasti kerta-annon jälkeen - Hidas eliminaatio: T½ vuorokausia jatkuvasti annettuna kumuloituvat n.1 viikon ajan vakaan tason pitoisuus

60 HAITTOJA / SIVUVAIKUTUKSIA: - Akuutti toksisuus vähäinen voimistavat huomattavasti muiden unilääkkeiden + alkoholin vaikutuksia - Diatsepaamia liian nopeasti i.v. hengityslama - Sedaatio AJOKIELTO! Toleranssi sedatiiviselle vaikutukselle kehittyy melko nopeasti - Riippuvuus kehittyy varsinkin suuria annoksia käytettäessä nopeasti taukojen merkitys - EI vaikea uniapnea, hengityksen / keuhkojen vajaatoiminta, myasthenia gravis - Diatsepaami, oksatsepaami, tenoksikaami..

61 MEPROBAMAATTI + BUSPIRONI - anksiolyyttejä; meprobamaatin käyttö vähäistä - Buspironi 5-HT- & dopamiiniaineenvaihdunta - Maksan / munuaisten vajaatoiminta annos (99% maksametabolia) - Hoitovaikutus 2-4 viikon kuluttua BD:lla heti ei akuutteihin, vakaviin ahdistustiloihin eikä BD:en / alkoholin / muiden sedatiivisten lääkkeiden vieroitusoireisiin - Ei antikonvulsiivista vaikutusta

62 UNILÄÄKKEET = HYPNOOTIT - sopivasti annosteltuina edistävät luonnollisen unen tuloa / pidentävät unen kestoa - Unen eri vaiheet häiriintyvät päivällä väsymys, phv, tokkuraisuus, tarkkaavaisuus jatkuvaa / pitkäaikaista käyttöä vältettävä - Eri asia kuin sedatiivi = rauhoittava lääke - Hoitoannokset väsymys, psyykkisen + fyysisen aktiivisuuden väheneminen - Annoksen nosto anestesia kooma - Unihäiriön luonne sopivin lääke

63 BENTSODIATSEPIINIT HYPNOOTTEINA Luokittelu T½ (h) Huippupitoisuus, min. Vastaa 10mg diatsepaamia PITKÄVAIKUTTEISET - Diatsepaami - Klooridiatsepoksidi - Nitratsepaami mg 15 mg 10 mg KESKIPITKÄVAIKUTT. - Alpratsolaami - Loratsepaami - Oksatsepaami - Tematsepaami - Tsopikloni ,5 1 mg 1 2 mg 20 mg 20 mg 10 mg LYHYTVAIKUTTEISET - Midatsolaami - Triatsolaami - Tsolpideemi - Tsaleploni mg 0,5 mg 5 10 mg 5 10 mg

64 - Nopeasti imeytyvät lyhytvaikutteiset ei yleensä väsymystä seuraavana päivänä; päästävä nukkumaan heti lääkkeen oton jälkeen ja saatava 7-8 tunnin keskeytyksetön lepo - Lyhyt- & keskipitkävaikutteiset tavallisiin unihäiriöihin vaikutus nopeasti + aamuun asti - Pitkävaikutteiset aamuyön unettomuuteen + päivällä esiintyvään ahdistuneisuuteen - Haittoja: motoriikan + käyttäytymisen muutokset, riippuvuus, rebound-unettomuus & -anxiety, toleranssin kehittyminen, tokkuraisuus päivällä

65 - # Muut PKV:t + alkoholi + psyykenlääkkeet!!! - BD-kuolemissa ±aina alkoholi / opiaatti - Kuitenkin BD:lla 10x terapeuttinen indeksi barbituraatteihin verrattuna MUITA UNILÄÄKKEITÄ - Valeriaana, melatoniini, paraldehydi, talidomidi, kloraalihydraatti, klometiatsoli, antihistamiinit, sedatiiviset neuroleptit + antidepressiivit

66 EPILEPSIALÄÄKKEET EPILEPSIA = aivoperäinen, kohtauksittainen oire; aivosolujen epänormaalia purkaustoimintaa & usein EEG-muutoksia PAIKALLISALKUISIA n.60% kohtaus alkaa aivokuorella toispuoleisesti leviää muualle aivoihin VÄLITTÖMÄSTI YLEISTYVIÄ KOHTAUKSIA n.40% molemmat aivopuoliskot mukana alusta lähtien EPILEPSIALÄÄKKEET pääasiassa antikonvulsiivisia estävät kohtauksia annoksilla, jotka eivät ole sedatiivisia / anesteettisia

67 - Tehostavat Na + -kanavien inaktivaatiota depolarisaatio jää päälle liian tiheästi toistuvat aktiopotentiaalit jäävät syntymättä ei kouristuksia 1. KARBAMATSEPIINI - Paikallisalkuiset kohtaukset, yleistyneet toonisklooniset kohtaukset, mania - Vahva analgeetti mm. trigeminusneuralgiaan - Imeytyy p.o. hitaasti + melko täydellisesti - Voimakas entsyymi-induktori kiihdyttää myös omaa metaboliaansa esim. D-vitamiinin eliminaatio lisää purkista

68 EHDOTETTU VAIKUTUS- MEKANISMI Jänniteherkän Na + - kanavan salpaus; liian tiheiden purkau. esto GABAerg. estovaikutuksen, Cl - -ionien soluunoton tehost. Jännitteen säätelemän T-tyyppisen Ca 2+ -kanavan salpaus Glutamaattivälitteisen eksitaation suora vähentäminen PERINTEINEN EPILEPSIALÄÄKE Fenytoiini, karbamatsepiini / okskarbatsepiini, valproaatti Bentsodiatsepiinit, barbituraatit, valproaatti Etosuksimidi, valproaatti UUDEMMAT EPILEPSIA- LÄÄKKEET Lamotrigiini, gabapentiini, topiramaatti Vigabatriini, tiagabiini, gabapentiini, topiramaatti Lamotrigiini, gabapentiini Topiramaatti

69 - Haitat käytön jatkuessa: näköhäiriöt, ataksia, phv, iäkkäillä sekavuutta depotvalmisteet! - Luuydinvauriot käyttö lopetettava 2. OKSKARBATSEPIINI - Karbamatsepiinin johdos käyttö + annokset + haitat suunnilleen samat 3. FENYTOIINI (fenobarbitaalit) - Yleistyneet toonis-klooniset kohtaukset, paikallisalkuiset kohtaukset, sydämen rytmihäiriöt, status epilepticus - Maksametabolia voimakas induktori

70 - Ikenien hyperplasia, uneliaisuus annos 4. FOSFENYTOIINI - i.v. / i.m. - Aihiolääke nopeasti + täydellisesti fenytoiiniksi 5. LAMOTRIGIINI - Estää laajasti erilaisia kohtaustyyppejä - Haittoja: väsymys, ataksia, päänsärky vaikeissa ihoreaktioissa lääkitys lopetettava - Imeytyy p.o. 100%, lähes täydellinen metabolia - Jos annettu samaan aikaan muita epilepsialääkkeitä pitoisuusmuutoksia

71 6. NATRIUMVALPROAATTI - Laaja-alainen antikonvulsiivi, myös mania estoon + hoitoon - Entsyymi-inhibiittori kliinisesti merkittävää - Phv + oksentelu päiväannos 3 ottokertaan - Maksavaurioita, nuorilla naisilla hormonihäiriöitä 7. FENOBARBITAALI - Estää paikallisalkuisia kohtauksia & yleistyneitä toonis-kloonisia kohtauksia (2x 100mg) - Unettavalle vaikutukselle ajan mittaan ±toleranssi; antikonvulsiivinen teho ei vähene - Imeytyy p.o. hyvin, pitkävaikutteinen

72 - Entsyymi-induktori - Erityisluvallinen 8. PRIMIDONI - FB:n sukulainen, lyhytvaikutteisempi, enemmän haittoja; valtaosa metaboloituu maksassa FB:ksi - Vieroitusoireiden välttämiseksi hoito lopetettava asteittain koskee kaikkia barbituraatteja 9. VIGABATRIINI - Imeytyy hyvin p.o. ; ±ei interaktioita! (ei vaik.cyp!) - Lasten vaikeat epilepsiat, paikallisalkuinen epilepsia silloin, kun hoitovaste ollut huono - Estää epilepsian syntyä? Suojaa pitkittyneen kohtauksen aiheuttamalta (aivo)solutuholta?

73 10. TIAGABIINI - Lisälääkkeenä paikallisalkuisiin kohtauksiin - Maksametabolia CYP 3A4; ei itse inhiboi / indusoi, mutta on indusoituva - Annosriippuvainen huimaus, masennus 11. GABAPENTIINI - Imeytyy p.o. hyvin, interaktioriski alhainen - Saturoituva imeytyminen = suuremmista kertaannoksista aina osa jää imeytymättä vrkannos ainakin 3 erässä - Lisälääkkeenä paikallisalkuisissa kohtauksissa