Leukemian yksilöllistetty hoito K. Porkka HYKS Syöpäkeskus, hematologia

Koko: px

Aloita esitys sivulta:

Download "Leukemian yksilöllistetty hoito K. Porkka HYKS Syöpäkeskus, hematologia"

Oskari Ketonen
6 vuotta sitten
Katselukertoja:

1 Leukemian yksilöllistetty hoito 2017 K. Porkka HYKS Syöpäkeskus, hematologia

2 Sidonnaisuudet Research funding (pharma): BMS, Celgene, Incyte, Novartis, Pfizer Honoraria: BMS, Novartis, Pfizer, Roche This presentation contains information on products that have not been approved for use in the presented indication or approved for use outside clinical trials

3 Yksilöllistetty hoito Personalized medicine, precision medicine, stratified medicine, genomic medice ym. Syöpätaudit, muut sairaudet Kaikki sairaudet harvinaisia sairauksia

5 PROJECT AIM 202X Health care University Cancer/leukemia diagnosis Industry Patients Personalized therapy machine Use case: acute leukemia Patient-specific drug list Disease remission or cure

6 Syövän heterogeenisyys: esimerkkinä akuutti myelooinen leukemia (AML) Harvinainen sairaus; 150 potilasta/vuosi Keskim. 35% (5-70%) paranee intensiivisellä solunsalpaajahoidolla ja allogeenisella kantasolujensiirrolla - hoito poikkeuksellisen toksista Molekylaarinen patogeneesi tunnettu genomitasolla Ei merkittäviä uusia lääkkeitä >30 vuoteen

7 The Cancer Genome Atlas Research Network. N Engl J Med 2013;368:

8 AML exome sequencing / Helsinki

Molecular diversity: a challenge for drug

genotype 100 AML genotype 98 AML genotype 99 New

9 Molecular diversity: a challenge for drug development 100 newly diagnosed AML patients AML genotype 3 AML genotype 7 AML genotype 1 AML genotype 5 AML genotype 2 AML genotype 6 AML genotype 100 AML genotype 98 AML genotype 99 New drug 1: Phase I-II (n=10-40) Response rate 2/100= 2% Study fail End development

10 Midostaurin N=887

11 N=887 > /kk > /v

AML exome sequencing 2011-17 / Helsinki These are the

12 AML exome sequencing / Helsinki These are the mutations - what are the therapies? Potential therapy target

13 HYKS Syöpäkeskus Hematologian klinikka Biopankki Suomen Molekyylilääketieteen Instituutti Personalized Medicine project

Entinostat Refametinib Vorinostat Panobinostat Pimasertib NVP-AUY922 Selumetinib BIIB021 Prima-1 Met Navitoclax

Amonafide Teniposide Paclitaxel Fingolimod Gemcitabine Topotecan Etoposide Saracatinib Alisertib Obatoclax Docetaxel

Selective DSS Vinblastine Danusertib Vinorelbine YM155 Mitoxantrone Camptothecin PF-00477736 Clofarabine Idarubicin %

$Individualized drug treatment selection Refractory 100 80 60 40 20 0 Skin biopsy Drug repurposing Drug sensitivity and$ (sdss) 80 60 40 20 0-9 -8-7 -6-10-5-15 -9-8 -7-6 -5 Log Conc (M) Log Conc (M) Modifioitu: Pemovska, Kontro, Yadav et.

(sdss) 80 60 40 20 0-9 -8-7 -6-10-5-15 -9-8 -7-6 -5 Log Conc (M) Log Conc (M) Modifioitu: Pemovska, Kontro, Yadav et.

Resistant drugs 0-5 25 20 15-15 Effective drugs Resistant drugs Understanding sensitivity and resistance Novel disease

14 Entinostat Refametinib Vorinostat Panobinostat Pimasertib NVP-AUY922 Selumetinib BIIB021 Prima-1 Met Navitoclax Alvespimycin Trametinib Ruxolitinib Tanespimycin Azacitidine Lestaurtinib CUDC-101 SNS-032 Dexamethasone Ponatinib Amonafide Teniposide Paclitaxel Fingolimod Gemcitabine Topotecan Etoposide Saracatinib Alisertib Obatoclax Docetaxel Vinblastine Danusertib Vinorelbine YM155 Mitoxantrone Camptothecin PF Clofarabine Idarubicin Entinostat Refametinib Vorinostat Panobinostat Pimasertib NVP-AUY922 Selumetinib BIIB021 Prima-1 Met Navitoclax Alvespimycin Trametinib Ruxolitinib Tanespimycin Azacitidine Lestaurtinib CUDC-101 SNS-032 Dexamethasone Ponatinib % Survival Selective DSS Amonafide Teniposide Paclitaxel Fingolimod Gemcitabine Topotecan Etoposide Saracatinib Alisertib Obatoclax Docetaxel Vinblastine Danusertib Vinorelbine YM155 Mitoxantrone Camptothecin PF Clofarabine Idarubicin % Survival Selective sdss DSS Exome and RNAseq d Somatic and germline variants CNV Fusion genes Gene expression, pathways Patient specific molecular profile Robotic 384-well plate assay Viability and cytotoxicity readouts (525 drugs, 5 concentrations) Diagnosis Primary Individualized Diagnosis drug leukemic cells treatment selection Relapse therapy Individualized drug treatment selection Refractory Skin biopsy Drug repurposing Drug sensitivity and resistance sensitivivty testing (DSRT) Drug sensitivity and resistance testing (DSRT) Dose-response curves Modelling 100 (sdss) Log Conc (M) Log Conc (M) Modifioitu: Pemovska, Kontro, Yadav et. alia. Cancer Discovery, 2013 Dec;3(12): Personalized Effective 5 drugs h Resistant drugs Effective drugs Resistant drugs Understanding sensitivity and resistance Novel disease subgroups Biomarkers for resistance & Leukemia-selective drugs

15 Hierarchical clustering of 154 AML patient samples and healthy controls Chemo drugs I Glucocort icoids Group 1 Strongly sensitive to many targeted drugs but not chemotherapeutics Group 2- Sensitive to many chemotherapeutics, glucocorticoids, BETi, MEKi, mtori, HSP90i, PI3Ki, Not sensitive to BCL-2i FLT3/ TKi HDACi Group 3 resistant to chemotherapeutics and sensitive to JAKi and BCL-2i Group 4 Heterogeneous responses, some show sensitivity to MEKi and BCL-2i Group 5 HSP90i and topoisomerase i BETi JAKi MEKi mtori Group 6 Chemotherapeutics and JAKi HSP90i Group 7 Pan-drug-resistant, except BCL-2i PI3Ki Chemo drugs II BCL-2i 15

16 Signal transduction inhibitors define distinct subsets of AML patient samples

17 How do we interpret all that data for each patient? VISION and HOPE: widespread application of artificial intelligence/machine learning platforms will transform the practice of oncology (medicine) in 5-15 years Our moral imperative is to develop better AI for medicine Max Tegelmark, MIT, Life /12/2017

18 ESIMERKKI I: HOIDON YKSILÖLLISTÄMINEN Hematology Research Unit Helsinki

19 Potilastapaus vuotias mies AML M5 ekstramedullaarinen affisio(iho, splenomegalia) NPM1-mutaatio, FLT3-TKD pistemutaatio IA-induktio, 2 konsolidaatiota allohsct MUD-luovuttajalta + 4 kk relapsi, näyte sekvensointiin/lääkeseulaan Klofarabiini-AraC-etoposidi-induktio Refraktaari Hematology Research Unit Helsinki

20 ESIMERKKI I: UUSI INDIKAATIO KÄYTÖSSÄ OLEVALLE LÄÄKKEELLE (DRUG REPURPOSING) Hematology Research Unit Helsinki

21 Potilastapaus 2: 28-vuotias, aiemmin terve mies KML (blastikriisi) vasteeton imatinibille ja dasatinibille T315I mutaatio vasteeton CVAD-induktiolle Näytteet sekvensointiin ja lääkeseulaan Hematology Research Unit Helsinki

24 ABL1(WT)-DFGout conformation ABL1(T315I)-DFGin conformation VEGFR2 ABL1(T315I) A template for future TKIs targeting gatekeeper residues Hematology Research Unit Helsinki Pemovska et al; Nature Mar 5;519(7541):102-5

25 ESIMERKKI II: UUSIEN LÄÄKKEIDEN VASTETTA ENNAKOIVAT BIOMARKKERIT Hematology Research Unit Helsinki

BCL-2-estäjät herkistävät syöpäsolun ohjelmoidulle solukuolemalle

BIM BCL-2 estäjä BCL-2 BAX MOMP BIM Sytokromi c -välitteinen ohjelmoitu

Konopleva et al. Cancer Discov; 6(10); 1 12, August 12 th 2016.

26 BCL-2-estäjät herkistävät syöpäsolun ohjelmoidulle solukuolemalle (apoptoosille) Antiapoptoottiset proteiinit BCL-2 Proapoptoottiset proteiinit BIM BCL-2 estäjä BCL-2 BAX MOMP BIM Sytokromi c -välitteinen ohjelmoitu solukuolema BAX BA X BAK Muokattu tekijänoikeikeuksien haltijan (AACR) luvalla. Konopleva et al. Cancer Discov; 6(10); 1 12, August 12 th Anderson MA et al.targeting BCL2 for the treatment of lymphoid malignancies. Semin Hematol. 2014;51(3):

27 Terveiden kontrollien ja AML-potilaiden vasteet BCL-2-estäjille Kontro M, Kumar A et al. HOX gene expression predicts response to BCL-2 inhibition in acute myeloid leukemia. Leukemia 2017

28 Geenien ilmentymäanalyysi (RNAseq) erottelee venetoklaksille herkät potilasnäytteet Kontro M, Kumar A et al. HOX gene expression predicts response to BCL-2 inhibition in acute myeloid leukemia. Leukemia 2017

29 HOXA- ja HOXB-geenien yliekspressio todetaan venetoklaksi-herkissä potilasnäytteissä Kontro M, Kumar A et al. HOX gene expression predicts response to BCL-2 inhibition in acute myeloid leukemia. Leukemia 2017

33 Yhteenveto Yksilöllistetty hoito saattaa olla keskeinen syövänhoitotulosten parantaja tulevaisuudessa Molekylaariset testit Funktionaaliset testit (mm. lääkeherkkyys ex vivo) Immunoterapian merkitys? Keskeistä on hyödyn osoittaminen kliinisessä tutkimuksessa; lääkkeiden saatavuus akateemisiin tutkimuksiin Yksilöllistetty hoito on kallista haasteita lääketutkimukselle ja korvausjärjestelmälle

THE TEAMS Caroline Heckman & Group (FIMM)

Cancer Medicine Krister Wennerberg & Group

Aittokallio & Group (FIMM Aalto) Genetic

Hematology Research Group (Kimmo Porkka,

Hospital Cancer Center Bjørn Tore Gjertsen

34 THE TEAMS Caroline Heckman & Group (FIMM) Translational Research and Personalized Cancer Medicine Krister Wennerberg & Group (FIMM) Chemical Systems Biology in Cancer Olli Kallioniemi & Group (KI, SciLife, FIMM Individualized Systems Medicine Tero Aittokallio & Group (FIMM Aalto) Genetic Interaction and Network Medicine Hematology Research Group (Kimmo Porkka, Satu Mustjoki,) Helsinki University Hospital Cancer Center Bjørn Tore Gjertsen & Group (Bergen) University of Bergen Haukeland University Hospital

35 Academic and Industrial Collaborators

Samankaltaiset tiedostot

Syövät pirstaloituvat: haaste hoidon kehitykselle

Syövät pirstaloituvat: haaste hoidon kehitykselle Kimmo Porkka Professor, head of division hematology Helsinki University Central Hospital Helsinki, Finland Syövän heterogeenisyys: esimerkkinä akuutti