Äidin ja tyttären pulmallinen hyperkalsemia

Transkriptio

1 Kliinis-patologinen kokousselostus Anna-Mari Koski ja Matti Välimäki Äidin ja tyttären pulmallinen hyperkalsemia Tämän kliinis-patologisen kokouksen aiheena on kahden potilaan äidin ja tyttären perinnöllinen kalsiumaineenvaihdunnan häiriö. Hyperkalsemia jatkui heillä lisäkilpirauhasleikkauksen jälkeenkin vaikka lisäkilpirauhashormonin pitoisuus oli normaali. Potilaiden luuston tarkastelu ja kalsiumin lisääntynyt eritys virtsaan johtivat harvinaisen geneettisen poikkeavuuden jäljille. K äsiteltävänä on kaksi potilasta: vuonna 1940 syntynyt äiti ja vuonna 1966 syntynyt tytär. Ensin mainitun äiti ja täti olivat kuolleet aivoverenvuotoon, yksi sisar keuhkosyöpään ja toinen rintasyöpään. Vuonna 1976 äidille oli tehty vasemman munasarjan poisto endometrioosin vuoksi, ja vuonna 1979 hänellä oli todettu ärtyvä paksusuoli. Virtsainkontinenssi todettiin 1980-luvun alussa ja v tehtiin kohdunpoisto runsaiden vuotojen vuoksi. Hyytymistekijätutkimusten tulokset olivat normaalit. Vuonna 1988 äidillä todettiin silmäoireinen Basedowin taudin hypertyreoosi ja karbimatsoliesihoidon jälkeen annettiin radiojodihoito. Silmäoireet pahenivat, ja potilas siirtyi HYKS:n endokrinologian poliklinikan hoitoon. Näköhermokompression vuoksi suoritettiin dekompressioleikkaus. Silmäoireiden vuoksi potilasta hoidettiin lisäksi kortisonilla, retrobulbaarisella sädehoidolla ja karsastusleikkauksella vuonna Äidin hyperkalsemia todettiin vuonna Seerumin kokonaiskalsiumpitoisuus oli 2,79 mmol/l (viitealue 2,25 2,65 mmol/l). Fosfaattipitoisuus oli normaali, 1,16 mmol/l (viitealue 0,8 1,4 mmol/l). Keväällä 1989 potilas vietti Kaukoidässä kuukauden, minkä jälkeen kalsiumpitoisuus oli 2,55 mmol/l eli normaali. Tässä vaiheessa havaittiin, että jo 1970-luvulla kalsiumarvo oli ollut vähintään viitealueen yläosassa. Sarkoidoosi suljettiin pois keuhkokuvauksella ja määrittämällä ACE:n aktiivisuus. Vuonna 1990 seerumin kalsiumpitoisuus oli 2,64 mmol/l, kloridipitoisuus 101 mmol/l, fosfaattipitoisuus 1,04 mmol/l ja intaktin lisäkilpirauhashormonin PTH) 27 ng/l (viitealue ng/l). Tässä vaiheessa päädyttiin seurantaan. Yllättäen vuoden kuluttua kontrollissa PTHpitoisuus oli mittaamattomissa, vaikka kalsiumpitoisuus oli viitealueen ylärajan tuntumassa. Tämä tulkittiin laboratorion virheeksi. Aiemman seurannan perusteella potilaalle tehtiin primaarisen hyperparatyreoosiepäilyn vuoksi lisäkilpirauhasten subtotaalinen poisto vuonna Kaikki neljä lisäkilpirauhasta olivat suurentuneet. Leikkauksessa jätettiin jäljelle vain oikea alaparatyreoidea, ja siitäkin otettiin näyte. Oikea yläparatyreoidea painoi 200 mg ja vasemmanpuoleiset rauhaset 150 mg kumpikin. Patologisanatomisena löydöksenä oli lisäkilpirauhasten hyperplasia. Seerumin kalsiumpitoisuus oli leikkauksen jälkeen edelleen viitealueen ylärajoilla. Potilaan lääkityksenä oli tässä vaiheessa tyroksiini 0,1 mg 1 x 1 ja estradiolivaleraatti 1 mg/vrk. Myös metformiinilääkitys aloitettiin, koska insuliinipitoisuudet olivat glukoosirasituskokeessa suurentuneet, vaikka veren glukoosipitoisuus käyttäytyi normaalisti. Duodecim 2007;123: A-M. Koski ja M. Välimäki

2 Seurannassa kalsiumpitoisuus oli edelleen viitealueen yläosassa. Vuonna 1995 mitattiin ensimmäisen kerran ionisoituneen kalsiumin pitoisuus. Se oli 1,4 mmol/l (viitealue 1,16 1,30 mmol/l). Vuorokausivirtsan kalsiummäärä oli tuolloin 3,7 mmol (viitealue 1,25 5,5 mmol) ja seerumin intaktin PTH:n pitoisuus 31 ng/l. Luuntiheys oli hyvä. Vuonna 1992 tutkittiin tyttären seerumin kalsiumpitoisuus, ja se oli selvästi suurentunut, 2,92 mmol/l. Tytär oli ollut toistuvia poskiontelotulehduksia lukuun ottamatta terve. Säännöllisenä lääkityksenä olivat vain ehkäisypillerit. Hän ei myöskään käyttänyt luontaistuotteita eikä D vitamiinivalmisteita. Seerumin intaktin PTH:n pitoisuus vaihteli välillä ng/l ja vuorokausivirtsan kalsiummäärä oli viitealueen yläosassa, 5,15 mmol/l. Potilaan epäiltiin sairastavan primaarista hyperparatyreoosia (PHPT) kuten äitinsäkin. Vuonna 1994 poistettiin suurentuneet alaparatyreoideat. Kaksi muuta rauhasta olivat pienempiä. Patologisanatominen diagnoosi oikeasta alaparatyreoideasta oli hyperplasia ja vasemmasta alaparatyreoideasta normaali lisäkilpirauhanen. Heti leikkauksen jälkeen seerumin kalsiumpitoisuus oli 2,57 mmol/l, mutta se suureni nopeasti uudelleen ja oli muutaman kuukauden kuluttua jälleen 2,80 mmo/l. Seuraavien vuosien aikana seerumin kalsiumpitoisuus vaihteli välillä 2,44 2,76 mmol/l, ionisoituneen kalsiumin pitoisuus 1,35 1,41 mmol/l, vuorokausivirtsan kalsiummäärä välillä 3,63 6,6 mmol ja intaktin PTH:n pitoisuus välillä ng/l. Potilaalla esiintyi ajoittain hieman väsymystä. Se hävisi, kun potilas laihdutti 20 kg. Kilpirauhasen toiminta, maksaentsyymiarvot ja luuntiheys olivat normaalit. Älyllistä tai rakenteellista poikkeavuutta ei potilailla todettu. Pohdinta Esitellylle suvuittaiselle kalsiumaineenvaihdunnan häiriölle tunnusomaisia piirteitä ovat hyperkalsemia, normaali tai lievästi suurentunut kalsiumin eritys virtsaan ja normaali lisäkilpirauhashormonipitoisuus. Samanaikaisesti seerumin fosfaattipitoisuus on pieni tai normaali ja seerumin magnesiumpitoisuus viitealueen ylärajoilla. Äidin ja tyttären pulmallinen hyperkalsemia Taulukko 1. Hyperkalsemian syitä (Bringhurst ym. 2002a). Lisäkilpirauhashormonista riippuvaisia syitä Primaarinen hyperparatyreoosi Tertiäärinen hyperparatyreoosi Familiaalinen hypokalsiuurinen hyperkalsemia Litiumin käyttöön liittyvä hyperkalsemia Lisäkilpirauhashormonista riippumattomia syitä Kasvain D-vitamiinin ylimäärä Hypertyreoosi Akromegalia Feokromosytooma Hypokortisolismi Immobilisaatio Munuaisten vajaatoiminta Vipooma Jansenin kondrodysplasia Lääkkeet: A-vitamiinimyrkytys tiatsididiureetti teofylliini maito-emäsoireyhtymä Seerumin D-vitamiinipitoisuus ei ole tiedossa. Kalsiumin aineenvaihdunta. Lisäkilpirauhaset tunnistavat veren kalsiumpitoisuuden kalsiumia aistivan reseptorin (CaR) avulla. Jos pitoisuus pienenee, PTH:n eritys lisääntyy. PTH vaikuttaa PTH-reseptorin kautta munuaisissa niin, että kalsiumin reabsorptio lisääntyy. PTH:n vaikutuksesta kalsiumia vapautuu luustosta vereen ja myös kalsiumin imeytyminen suolistosta tehostuu, koska aktiivisen D-vitamiinin (1,25-(OH) 2 - D-vitamiinin) muodostus lisääntyy. Jos taas veren kalsiumpitoisuus suurenee normaalista, lisäkilpirauhaset aistivat muutoksen CaR:n välityksellä ja PTH:n eritys vähenee (Marx 2000). Myös 1,25-(OH) 2 -D-vitamiinilla on lisäkilpirauhashormonin synteesiä estävä vaikutus. Hyperkalsemian yhteydessä PTH-pitoisuus voi olla normaali tai suuri, jolloin kyseessä on PTH:sta riippuva hyperkalsemia, tai pieni, jolloin on kyseessä PTH:sta riippumaton hyperkalsemia. Hyperkalsemian syitä on lueteltu taulukossa 1 (Bringhurst ym. 2002a). Käsiteltävänä olevilla potilailla PTH-pitoisuus on viitealueella, eli kyseessä on PTH:sta riippuva hyperkalsemia. Toisaalta mitään taulukossa 1 mainittuja, PTH:sta riippumattomaan hyperkalsemiaan liit 2249

3 tyviä sairauksia ei näillä potilailla ollut todettu. Potilaidemme PTH:sta riippuvan hyperkalsemian taustalla voisi olla joko primaarinen hyperparatyreoosi tai familiaalinen hypokalsiuurinen hyperkalsemia (FHH). Potilailla ei ollut munuaisten vajaatoimintaa eikä litiumlääkitystä (taulukko 1). FHH:n diagnostisena kriteerinä käytetään kalsiumin puhdistuman suhdetta kreatiniinin puhdistumaan (Cl Ca /Cl Cr ) (kuva 1). Jos hyperkalsemiapotilaan PTH-pitoisuus on normaali tai lievästi suurentunut ja Cl Ca /Cl Cr on alle 0,01, kyseessä saattaa olla FHH. Primaarisessa hyperparatyreoosissa suhde on yleensä yli 0,01. FHH:ssa vuorokausivirtsan kalsiummäärä on useimmiten alle 2,6 mmol (Pearce 2002). Myös positiivinen sukuhistoria puoltaa FHH:n mahdollisuutta; kyseessähän on autosomissa vallitsevasti dominantisti periytyvä tila. Tarkastettavana olevan suvun kannalta onkin tärkeää miettiä, onko kyseessä perinnöllinen primaarinen hyperparatyreoosi vai FHH:n aiheuttava kalsiumia aistivan reseptorin mutaatio. Perinnöllinen primaarinen hyperparatyreoosi. Kalsiumin ja PTH:n annos-vastekäyrä (Malberti ym. 1999) osoittaa, että äidin ja tyttären arvot asettuvat terveiden koehenkilöiden ja primaaristä hyperparatyreoosia sairastavien välille. Taulukkoon 2 on kerätty autosomissa vallitsevasti periytyvä sairauksia, joihin liittyy primaarinen hyperparatyreoosi (Marx ym. 2002, Bradley ym. 2006). Erityisesti multippeli endokriininen neoplasia 1 (MEN1) oireyhtymää on yritetty etsiä vuosien varrella käsiteltävänä olevista potilaista. Äidille tehtiin hikoilun vuoksi vuonna 1990 lyhyt deksametasonikoe, ja siinä havaittiin normaali kortisolin suppressio. Hikoiluoire tulkittiin menopaussista johtuvaksi. Glukokortikoidiaineenvaihdunnan häiriö ei kuitenkaan ole MEN1-oireyhtymän ensimmäisiä merkkejä. Vuonna 1992 äidin kasvuhormonipitoisuus oli 0,2 µg/l ja vuonna 1993 hypofyysin magneettikuvauslöydös oli normaali. Mahdollisesti hänestä otettiin myös MEN1-geeninäyte, mutta vastausta ei ole käytettävissä. Potentiaalisista MEN1-oireyhtymän ilmentymistä kertovat prolaktiinin, haiman polypeptidin ja kromograniini A:n arvot olivat tyttärellä normaalit, samoin vatsan kaikukuvauslöydös vuosina 1994 ja Kyllä PTH-pitoisuus normaali Ikä alle 40 v tai sukuhistoria Lisäkilpirauhashormonista (PTH) riippuva hyperkalsemia du-ca alle 2,6 mmol Cl Ca /Cl Cr alle 0,01 PTH-pitoisuus suuri Kuva 1. Primaarisen hyperparatyreoosin (PHPT) ja familiaalisen hypokalsiuurisen hyperkalsemian (FHH) erotusdiagnostiikka. CI Ca = kalsiumin puhdistuma, CL Cr = kreatiniinin puhdistuma. Myös vatsan tietokonetomografia antoi vuonna 2003 normaalilöydöksen kuten myös hypofyysin magneettikuvaus. Vuonna 1998 tyttärestä lähetettiin MEN1-geeninäyte Oulun yliopistolliseen keskussairaalaan eikä suomalaista valtamutaatiota todettu. MEN2:ta ajatellen molemmille potilaille oli tehty kaulan kaikututkimus ja tyttärelle myös pentagastriinikoe, mutta viitteitä medullaarisesta kilpirauhassyövästä ei todettu. Lisäksi tyttäreltä oli feokromosytoomaa ajatellen määritetty vuorokausivirtsan metanefriini- ja normetanefriinimäärät normaalein tuloksin. Käsiteltävänä olevilla potilailla ei siis ole MEN1- tai MEN2A-syndroomaan sopivia löydöksiä (Lakhani ym. 2007). Ei Kyllä Taulukko 2. Perinnöllisen primaarisen hyperparatyreoosin syyt (Marx ym. 2002, Bradley ym. 2006). Tauti MEN1 (multippeli endokriininen neoplasia 1) MEN2A Hyperparatyreoosi-leukatuumorioireyhtymä Familiaalinen isoloitunut hyperparatyreoosi Etiologia MEN1-geenin mutaatio ret-proto-onkogeenin mutaatio HRPT2-geenin mutaatio Yhdistelmä edellistä + muu? Ei PHPT FHH 2250 A-M. Koski ja M. Välimäki

4 Familiaalinen hypokalsiuurinen hyperkalsemia. Tyypillisesti FHH:hon kuuluvat hyperkalsemia, suhteellinen hypokalsiuria ja yleensä normaali PTH-pitoisuus. FHH aiheutuu CaR:n inaktivoivasta mutaatiosta. Normaalisti CaR ekspressoituu lisäkilpirauhasen pääsoluissa, Henlen lingon paksussa nousevassa haarassa ja distaalisessa kokoojaputkessa sekä myös mm. aivoissa, ihossa, haimassa ja keuhkoissa (Raue ym. 2006). CaR on G-proteiiniin kytkeytyvä reseptori ja kuuluu samaan reseptoriperheeseen kuin mm. glutamaatti- ja feromonireseptori ja makureseptorit (Bai 2004). CaR:n aktivaatio aiheuttaa PTH:n erityksen vähenemisen kalsiumpitoisuuden kasvaessa ja munuaisten kalsiuminerityksen lisääntymisen. FHH:ssa kalsiumin ja PTH:n annos-vastekäyrä siirtyy oikealle niin, että saman PTH:n erityksen vähenemän aikaansaamiseksi tarvitaan veren suurempi kalsiumpitoisuus. Vuonna 1972 kuvattiin ensimmäinen FHHperhe. Tähän menneessä on kuvattu yli 300 FHH-tapausta ja yli 40 erilaista mutaatiota CaR-geenissä. Vaikka FHH yleensä periytyy autosomissa vallitsevasti, myös sporadinen etiologia on mahdollinen. FHH:n esiintyvyyden on arvioitu olevan jopa 1 : Yleensä kyseessä on oireeton tila, mutta joissakin suvuissa on kuvattu esiintyneen mm. pankreatiittia, munuaiskiviä ja kondrokalsinoosia. Ei ole voitu osoittaa varmasti näiden löydösten liittyvän FHH:hon (Gunn ja Gaffney 2004). FHH:n yhteydessä on todettu lisäkilpirauhasten hyperplasiaa. Kliinisesti on tärkeää erottaa FHH primaarista hyperparatyreoosista, koska FHH ei vaadi paratyreoidektomiaa. Jos potilas on homotsygootti CaR:n inaktivoivan mutaation suhteen, seurauksena on vakava neonataalinen hyperparatyreoosi (NSHPT), joka vaatii usein nopeasti lisäkilpirauhasten poiston. Apuna FHH:n diagnoosissa käytetään kaavalla du-ca x S-krea / S-Ca x du-krea laskettua kalsiumin puhdistuman suhdetta kreatiniinin puhdistumaan. Kun lukuarvo on alle 0,01 saavutetaan 85 %:n herkkyys FHH:n tunnistamisessa ja 88 %:n spesifisyys PHPT:n pois sulkemisessa (Fuleihan 2002). FHH voidaan diagnosoida ainoastaan geenitutkimuksella varmasti. Käsiteltävien potilaiden osalta kalsiumin Äidin ja tyttären pulmallinen hyperkalsemia puhdistuman suhdetta kreatiniinin puhdistumaan ei voida laskea, koska vuorokausivirtsan kreatiniinimäärä ei ole tiedossa. On kuitenkin ilmeistä, että suhde on virtsan normaalin tai lievästi suurentuneen kalsiuminerityksen vuoksi suurempi kuin 0,01. Vertailtaessa äidin ja tyttären vuorokausivirtsan PTH-, magnesium- ja kalsiumarvoja meta-analyysista saatuihin arvoihin FHH:ssa ja primaarisessa hyperparatyreoosissa havaitaan, että PTH:n ja magnesiumin suhteen potilaiden arvot vastaavat FHH:ssa tavattavia arvoja mutta kalsiumerityksen suhteen potilaat sijoittuvat FHH:n ja PHPT:n puoliväliin (taulukko 3) (Gunn ja Gaffney 2004). Vihje numero yksi: luuston kunto. Vaikuttaa siltä, että näiden kahden potilaan löydösten taustalta voisi löytyä ainakin kolme erilaista etiologista selitystä: 1) oireettoman PHPT:n vuoksi suoritetun leikkauksen jälkitila, 2) MEN1-syndrooman vuoksi tehdyn lisäkilpirauhasleikkauksen jälkeen jatkunut hyperkalsemia ja 3) FHH. Mitä vihjeitä potilaiden luusto voisi antaa taustalla olevasta syystä? Vuonna 1995, kolme vuotta lisäkilpirauhasleikkauksen jälkeen, äidin luuntiheys oli varsin hyvä. Lannerangan T-luku oli +0,85 ja reisiluun kaulan +2,40. Tyttären lannerangan T-luku oli vuonna ,5 ja vuonna ,0, eli luuntiheys lisääntyi seurannan aikana huolimatta lisäkilpirauhasleikkauksen jälkeen jatkuneesta hyperkalsemiasta. Muutos reisiluun kaulassa oli samansuuntainen: T-luku suureni seuranta-aikana 0,7:stä +0,2:een. Oireettomankin PHPT:n tiedetään kiihdyttävän luun aineenvaihduntaa, vähentävän luuntiheyttä ja lisäävän luunmurtumia. PTH:n vaikutus luuhun voi olla joko anabolinen tai katabolinen. Jatkuva vahva PTH-vaikutus on luuta hajottava, koska PTH estää osteoblasteja ja stimuloi välittäjäaineena toimivan RANKL:n (receptor activator of nuclear factor-kb ligand) kautta osteoklastien toimintaa ja siten luun resorptiota (Ma ym. 2001). Pulsseittain esiintyvä PTH:n vaikutus taas on luuta rakentava (Jilka ym. 1999). Oireettomilla PHPT-potilailla on tuoreessa tutkimuksessa todettu luun mineraalitiheyden kasvavan viiden vuoden seurannassa lisäkilpirauhasleikkauksen jälkeen erityisesti 2251

5 Taulukko 3. Meta-analyysin mukaiset keskimääräiset laboratoriotulokset familiaalisessa hypokalsiuurisessa hyperkalsemiassa (FHH) ja primaarisessa hyperparatyreoosissa (PHPT) (Gunn ja Gaffney 2004) sekä äidin ja tyttären käytettävissä olevien laboratorioarvojen keskiarvot. Seerumin intakti Seerumin Vuorokausilisäkilpirauhas- magnesium virtsan hormoni kalsium (15 60 ng/l) 1 (0,71 0,94 mmol/l) 1 (1,3 6,5 mmol) 1 Äiti 39,0 0,90 3,3 Tytär 27,2 5,2 FHH 28,5 0,94 2,4 PHPT 77,9 0,84 8,8 1 Viitealue lannerangassa. Kuitenkin näillä potilailla sekä kalsium- että PTH-pitoisuudet normaalistuivat leikkauksen jälkeen (Hagström ym. 2006). Jos hyperkalsemia jatkuu MEN1-potilailla lisäkilpirauhasleikkauksen jälkeen, luuntiheys on selvästi huonompi kuin potilailla, joilla saavutetaan normaali kalsiumpitoisuus (Burgess ym. 1999). Esitettyjen potilaiden ikäryhmissäkin luuntiheys on usein näillä hyperkalseemisilla MEN1-potilailla osteopenian tai osteoporoosin alueella. FHH-potilaiden luustoa on tutkittu varsin vähän. Julkaistuissa tutkimuksissa luuntiheys on ollut FHH-potilailla vähintään yhtä hyvä kuin muulla väestöllä (Law ym. 1984, Abugassa ym. 1992). Lisäkilpirauhasten liikakasvu. Lisäkilpirauhasten yhteispaino on normaalisti noin 120 mg, yli 208 mg:n painoa pidetään epänormaalina (Grimelius ym. 1998). Äidin kolme poistettua lisäkilpirauhasta painoivat yhteensä 500 mg, ja PAD:n mukaan molemmilla potilailla esiintyi liikakasvua. Lisäkilpirauhasen hyperplasian etiologisina tekijöinä tunnetaan hypokalsemia, hyperfosfatemia, 1,25-(OH) 2 -D-vitamiinin puute ja uremia. Mielenkiintoista on, että hypokalsemian aiheuttama lisäkilpirauhasten liikakasvu syntyy CaR:n kautta (Bringhurst ym. 2002b). Vastasyntyneillä, joilta puuttuvat molemmat CaR-geenin kopiot, lisäkilpirauhaset ovat merkittävästi hyperplastiset vaikean primaarisen hyperparatyreoosin lisäksi. CaR:n genetiikka. Monet edellä mainitut seikat viittaavat siihen, että CaR ei toimi tässä suvussa normaalisti. Ongelmallista on hyperkalsemia ilman hypokalsiuriaa. Kalsiumia aistivan reseptorin yleisesti tunnetut poikkeavuudet eivät sovi tähän. Kalsiumin imeytymistä suolistossa ja reabsorptiota munuaisissa säätelevät epiteliaaliset kalsiumkanavat: TRPV5 munuaisissa ja TRPV6 suolistossa (van Abel ym. 2005). Jos suvussa olisi mutaatio tässä kalsiuminsiirtojärjestelmässä, suvussa pitäisi olla lisäksi mutaatio CaR:ssä, koska PTH-pitoisuus on normaali. Voisiko koko selitys käsiteltävässä suvussa esiintyvälle kalsiumaineenvaihdunnan poikkeavuudelle löytyä kuitenkin CaR:n viallisesta toiminnasta? CaR-geeni sijaitsee kromosomissa 3, ja se on kloonattu vuonna CaR:n aktivoiva mutaatio aiheuttaa autosomaalisen hyperkalsiuurisen hypokalsemian (AHH). Reseptorin solunulkoinen osa (kuva 2) huolehtii ligandin sitoutumisesta ja solunsisäisellä, karboksiterminaalisella osalla on runsaasti säätelytehtäviä. Yli 200 aminohapon deleetiot sytoplasmisessa osassa tekevät reseptorista toimimattoman (Lienhardt ym. 2000). FHH:n aiheuttava mutaatio voi sijaita reseptorin solunulkoisessa, transmembraani- tai solunsisäisessä osassa. AHH-mutaatiot puolestaan ovat löytyneet pääosin solunulkoisesta osasta tai transmembraaniosasta, mutta tunnetaan ainakin yksi suurehko sytoplasmisen osan deleetio, joka johtaa hyperkalsiuuriseen hypokalsemiaan. Käsiteltävänä olevassa suvussa esiintyvistä löydöksistähän hyperkalsemia ja normaali PTH-pitoisuus sopivat FHH:aan kaltaiseen tilaan; hyperkalsiuriaa ei tyypillisesti FHH:n liity. Kirjallisuudesta löytyy kuitenkin muutamia yksittäisiä viittauksia FHH-sukuihin, joissa FHH:n yhteydessä on kuvattu hyperkalsiuriaa (Marx ym ja Pasieka ym. 1990). Vuonna 2000 Carling ym. kuvasivat mutaation, jossa CaR:n sytoplasmisessa osassa kodonissa 881 tymiini oli muuttunut sytosiiniksi ja sen seurauksena fenyylialaniini leusiiniksi. Suvussa todettiin normaaliin lisäkilpirauhashormonipitoisuuteen liittyen kohtalainen hyperkalsemia (seerumin kalsiumpitoisuus 2,69 2,87 mmol/l) ja hyperkalsiuria. Kymmenen kahdestakymmenestä sairaan suvun jäsenestä tutkittiin tarkemmin, ja seitsemällä kalsiumin puhdistuman suhde krea 2252 A-M. Koski ja M. Välimäki

6 Kuva 2. Kalsiumia aistivan reseptorin aminohappokoodi ja oletettu rakenne. Esiteltävässä suvussa todetun mutaation paikka on merkitty nuolella kodoniin 702 (valiini). Äidin ja tyttären pulmallinen hyperkalsemia 2253

7 tiniinin puhdistumaan oli yli 0,01. Suvussa esiintyi munuaiskivitaipumusta. Yhdeksälle suvun jäsenelle tehtiin kaulaleikkaus. Kahdella potilaalla todettiin adenooma ja lopuilla seitsemällä lisäkilpirauhasten liikakasvu. Kun tehtiin subtotaali paratyreoidektomia eli poistettiin kolme ja puoli lisäkilpirauhasta, kalsiumpitoisuus normaalistui, mutta kun poistettiin vain kaksi lisäkilpirauhasta, hyperkalsemia jatkui. On todennäköistä, että mutaatio vaikuttaa kalsiumin solunsisäiseen vasteeseen eri tavoilla lisäkilpirauhaskudoksessa ja munuaisissa. Vaikuttaa siltä, että CaR toimisi F881L-mutaation yhteydessä ainakin lähes normaalisti munuaiskudoksessa ja hyperkalsiurian syynä olisi lisäkilpirauhasen CaR:n inaktivoitumisesta johtuva hyperkalsemia. Saman lehden pääkirjoituksessa käytettiin mutaation aiheuttamasta kliinisestä ilmentymästä nimeä familiaalinen hyperkalsemia ja hyperkalsiuria. Diagnoosiehdotus. Sekä äidillä että tyttärellä on samankaltainen kalsiumaineenvaihdunnan häiriö: hyperkalsemia, normaali PTH-pitoisuus ja normaali tai suurentunut kalsiumin eritys virtsaan. Esitän, että kyseessä on familiaalinen hyperkalsemia ja hyperkalsiuria, autosomissa vallitsevasti periytyvä, kalsiumia aistivan reseptorin inaktivoiva, paratyreoideaspesifinen mutaatio. Keskustelu Matti Välimäki: Kiitän Anna-Mari Koskea potilastapauksen hienosta esittelystä ja pohdinnasta. Kimmo Kontula: Esitit pohdinnassasi, että kalsiumia aistivan reseptorin kudosspesifiset toimintaerot voisivat selittyä tähän reseptoriin kohdistuvien erilaisten säätelymekanismien kautta. Tunnetaanko tarkemmin niitä säätelijäproteiineja, jotka ovat vuorovaikutuksessa kalsiumia aistivan reseptorin solulimanpuoleisten osasten kanssa? Ja jatkokysymys: voisivatko havaitut mutaatiot vaikuttaa eri tavoin näiden säätelijäproteiinien sitoutumiseen? Anna-Mari Koski: Tällaisia säätelijäproteiineja tutkitaan parhaillaan. Esimerkiksi guanyylinukleotideja sitovat proteiinit ja fosfolipaasi C voivat toimia tällaisina säätelijöinä. Mahdollisesti muitakin on olemassa. Tiedossani ei kuitenkaan ole, voisivatko spesifiset mutaatiot johtaa kudoksittain vaihteleviin kalsiumia aistivan reseptorin toimintahäiriöihin. Martti Färkkilä: Oletetaanpa, että endokrinologit eivät olisi tavanneet potilasta ja ryhtyneet tutkimaan häntä intensiivisesti. Olisiko hän kenties elänyt nykyistä onnellisemman ja aivan oireettoman elämän? Anna- Mari Koski: Kirjallisuudessa laajemmin kuvatussa samankaltaisessa suvussa munuaiskiviä esiintyi kymmenellä prosentilla geenimutaation kantajista. Familiaalinen hyperkalsemia ja hyperkalsiuria poikkeaa tässä suhteessa familiaalisesta hypokalsiuurisesta hyperkalsemiasta. Spesifiseen diagnoosiin tulee kyllä päästä. Martti Färkkilä: Tällä potilaallahan ei ollut munuaiskiviä. Antti Virkamäki: Haluaisin kuulla tapauksen esittelijän pohdinnan siitä, miksi Kaakkois- Aasian matkailulla oli hyperkalsemiaa korjaava vaikutus. Anna-Mari Koski: Tämä on mielenkiintoinen kysymys. D-vitamiinilla saattaa olla vaikutusta tähän ilmiöön monellakin tavalla. Kalsiumia aistivan reseptorin promoottorialueella on myös tunnistettu D-vitamiinin vaikutuksen välittävä vastinelementti, mutta asiaa ei tunneta tarkasti. Matti Välimäki: Yksi tarjoutuva selitys saattaisi tietysti olla, että etelän auringossa D vitamiinimäärät kasvavat ja että suureneva D-vitamiinipitoisuus vaikuttaisi suoraan jarruttavasti lisäkilpirauhashormonin tuotantoon. Camilla Schalin-Jäntti: Eikö potilaan leikkaaminen tässä taudissa kuitenkin ole yleensä huono vaihtoehto? Potilaalle jää kuitenkin lisäkilpirauhaskudosta ja häiriö uusiutuu ennen pitkää ja jatkuu leikkauksen jälkeen. Mielestäni on kuitenkin aina hyvin tärkeää päästä spesifiseen diagnoosiin. Matti Välimäki: Potilaista äidillä oli kiistattomasti primaariin hyperparatyreoosiin sopiva tilanne, ja tämä tilanne edellytti senaikaisten tietojen valossa leikkausta. Tilanne oli hieman toinen tyttären tapauksessa: suvuittainen esiintyminen oli jo selvillä ja muutakin lisätietoa oli käytettävissä. Leikkaus ei yleensä tule kyseeseen familiaalisessa hypokalsiuurisessa hyper 2254 A-M. Koski ja M. Välimäki

8 kalsemiassa, mutta siihenhän potilaiden löydökset eivät sopineet. Kuten edellä esitettiin, hyperkalsiuurisen tautimuodon pitäisi parantua leikkauksella. Loppupäätelmät Matti Välimäki: Kuten tapauksen esittelijä totesi, Carling ym. raportoivat vuonna 2000 kalsiumia aistivan reseptorin mutaatiosta, johon näytti liittyvän hypokalsiurian sijasta hyperkalsiuria. Mutaatio sijaitsi aminohapossa 881. Tämä havainto oli tiedossamme tutkiessamme nyt esiteltyjä kahta potilasta. Lähetimme potilaiden DNA-näytteet tutkittavaksi professori Markku Laakson tutkimuslaboratorioon Kuopion yliopistoon, ja analyysin tulos oli, että äiti ja tytär kantoivat samaa kalsiumia aistivan reseptorin mutaatiota V702F (kuva 2). Tässä reseptorin kohdassa 702 oleva aminohappo valiini on korvautunut fenyylialaniinilla. Näin diagnoosi varmistui ja myös täsmentyi, ja kaikki palaset osuvat nyt juuri sillä tavalla paikoilleen kuin Anna-Mari Koski esitti. Kimmo Kontula: Varmastikin löydetty mutaatio on tautia aiheuttava. Muistutan kuitenkin, että isojen reseptoriproteiinien säätelyosissa esiintyy runsaasti aminohappovaihtelua ihmisestä toiseen. Olisi siksi muodollisesti korrektia osoittaa vielä soluviljelytutkimuksin, että keinotekoisesti mutatoitu V702F-reseptori todella käyttäytyy poikkeavasti. Kaikki todetut muutokset eivät aina suinkaan ole toiminnallisesti merkittäviä. Matti Välimäki: Osasinkin odottaa tätä kommenttia. Joka tapauksessa kiitän lopuksi tapauksen esittelijää Anna-Mari Koskea kerta kaikkiaan loistavasta esityksestä. Bradley KJ, Cavaco BM, Bowl MR, ym. Parafibromin mutations in hereditary hyperparathyroidism syndromes and parathyroid tumours. Clin Endocrinol (Oxf). 2006;64: Bringhurst FR, Demay MB, Kronenberg HM. Hormones and disorders of mineral metabolism. Kirjassa: Larsen PR, toim. Williams textbook of endocrinology. Philadelphia: Saunders, 2002(a), s Bringhurst FR, Demay MB, Kronenberg HM. Hormones and disorders of mineral metabolism. Kirjassa: Larsen PR, toim. Williams textbook of endocrinology. Philadelphia: Saunders, 2002(b), s Burgess JR, David R, Greenaway TM, Parameswaran V, Shepherd JJ. osteoporosis in multiple endocrine neoplasia type I. Severity, clinical significance, relationship to primary hyperparathyroidism and response to parathyroidectomy. Arch Surg 1999;134: Carling T, Szabo E, Bai M, ym. Familial hypercalcemia and hypercalciuria caused by a novel mutation in the cytoplasmic tail of the calcium receptor. J Clin Endocrinol Metab 2000;85: Fuleihan GE. Familial benign hypocalciuric hypercalcemia. J Bone Miner Res 2002;17:N51 6. Grimelius L, Åkerström G, Johansson H, Juhlin C, Rastad J. The parathyroid glands. Kirjassa Kovacs K, Asa L, toim.functional endocrine pathology. Malden: Blackwell Science, Inc 1998; Gumm IR, Gaffney D. Clinical and laboratory features of calcium-sensing receptor disorders: a systematic review. Ann Clin Biochem 2004; 41: Hagström E, Lundgren E, Mallmin H, Rastad J, Hellman P. Positive effect of parathyroidectomy on bone mineral density in mild asymptomatic primary hyperparathyroidism. J Intern Med 2006; 259: Jilka RL, Weinstein RS, Bellido T, Roberson P, Parfitt AM, Manolagas SC. Increased bone formation by prevention of osteoblast apoptosis with parathyroid hormone. J Clin Invest 1999;104: Lakhani VT, You YN, Wells SA. The multiple endocrine neoplasia syndromes. Annu Rev Med 2007;58: Law WM, Wahner HW, Heath H III. Bone mineral density and skeletal fractures in familial benign hypercalcemia (hypocalciuric hypercalcemia). Mayo Clin Proc 1984;59: Lienhardt A, Garabédian M, Bai M, ym. A large homozygous or heterozygous in-frame deletion within the calcium-sensing receptor s carboxylterminal cytoplasmic tail that causes autosomal dominant hypocalcemia. J Clin Endocrinol Metab 2000;85: Ma YL, Cain RL, Halladay DL, ym. Catabolic effects of continuous human PTH (1-38) in vivo is associated with sustained stimulation of RANKL and inhibition of osteoprotegerin and gene-associated bone formation. Endocrinology 2001;142: Malberti F, Farina M, Imbasciati E. The PTH-calcium curve and the set point of calcium in primary and secondary hyperparathyroidism. Nephrol Dial Transplant 1999;14: Marx SJ. Hyperparathyroid and Hypoparathyroid Disorders. N Engl J Med 2000;343: Marx SJ, Attie MF, Levine MA, Spiegel AM, Downs RW Jr, Lasker RD. The hypocalciuric or benign variant of familial hypercalcemia: clinical and biochemical features in fifteen kindreds. Medicine (Baltimore) 1981;60; Marx SJ, Simonds WF, Agarwal SK, ym. Hyperparathyroidism in hereditary syndromes: special expressions and special managements. J Bone Miner Res 2002;17:N Pasieka JL, Andersen MA, Hanley DA. Familial benign hypercalcemia: hypercalciuria and hypocalciuria in affected members of a small kindred. Clin Endocrinol 1990;33: Pearce S. Clinical disorders of extracellular calcium-sensing and the molecular biology of the calcium-sensing receptor. Ann Med 2002; 34: Raue F, Haag C, Schulze E, Frank-Raue K. The role of the extracellular calcium-sensing receptor in health and disease. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2006;114; Van Abel M, Hoenderop JG, Bindels RJ. The epithelial calcium channels TRPV5 and TRPV6: regulation and implications for disease. Naunyn-Schmiedeberg s Arch Pharmacol 2005;371: Kirjallisuutta Abugassa S, Nordenström J, Järhult J. Bone mineral density in patients with familial hypocalciuric hypercalcemia (FHH). Eur J Surg 1992; 158: Bai M. Structure-function relationship of the extracellular calcium-sensing receptor. Cell Calcium 2004;35: ANNA-MARI KOSKI, LT, endokrinologi, osastonylilääkäri anna-mari.koski@ksshp.fi Keski-Suomen keskussairaala, sisätautien klinikka Keskussairaalantie Jyväskylä MATTI VÄLIMÄKI, professori, vastaava ylilääkäri HYKS, Meilahden sairaala, endokrinologian klinikka PL 340, HUS Äidin ja tyttären pulmallinen hyperkalsemia 2255