KÄYPÄ HOITO. C-hepatiitin hoito. Martti Färkkilä

Transkriptio

1 KÄYPÄ HOITO C-hepatiitin hoito Martti Färkkilä C-hepatiitti on noussut nopeasti Suomessa, kuten muissakin länsimaissa, tärkeimmäksi kroonisten maksasairauksien aiheuttajaksi. Tämä johtuu lähinnä suonensisäisten huumeiden lisääntyneestä käytöstä. Infektion saaneet jäävät lähes poikkeuksetta pysyviksi viruksen kantajiksi. Tartunnan saaneista joka toiselle kehittyy krooninen aktiivinen hepatiitti ja noin joka neljännellä tauti etenee maksakirroosiin. Vain pieni osa potilaista hyötyy alfainterferonihoidosta, ja lisäksi siihen liittyy verrattain runsaasti sivuvaikutuksia. Aiemmin yleisesti käytetty hoito kolme miljoona yksikköä kolmasti viikossa kuuden kuukauden ajan on riittämättömän vasteensa takia hylätty, ja ensisijaiseksi suositellaan vuoden hoitoa. Nukleosidianalogien yhdistäminen interferoniin on alustavien selvitysten mukaan parantanut tuloksia, mutta tämä hoito on vasta tutkimusvaiheessa. Kun viruksen kantajien hoitoaiheet, käytettävät annokset ja seuranta ovat selkiytymässä C-hepatiitin hoidossa, on yhä selvemmin korostunut ehkäisyn merkitys. Koska rokotetta ei ole käytettävissä toisin kuin B-hepatiitin yhteydessä, on asiallisen valistamisen merkitys vain kasvanut. Jo tartunnan saaneille viruksen kantajille kaivataan yhtenäisiä ohjeita. Virushepatiitteja voivat aiheuttaa hepatiitti A-, B-, C-, D- ja E-virukset sekä sytomegalovirus ja Epstein Barrin virus, harvinaisempina myös parvovirus, ihmisen herpesvirus 6 (HHV-6) ja hepatiitti G-virus, joista kahden viimeksi mainitun kliininen merkitys on vielä epäselvä. Suomessa tavallisimmat aiheuttajat ovat hepatiitti A ja C, sekä B, joista hoidon kannalta merkittävimmät ovat C- ja B-virukset. Ne kaikki aiheuttavat akuuttia hepatiittia, mutta C-, B- ja D-virukset aiheuttavat useimmin kroonisen aktiivisen hepatiitin: hepatiitti C noin 50 %:lla, hepatiitti B noin 10 %:lla. Kirroosiin C-hepatiiteista etenee % ja B-hepatiiteista % (Robinson 1996). Hepatiitti C-virus on yksijuosteinen vaipallinen RNA-virus, joka kuuluu flaviviruksiin. Toistaiseksi viruksella on todettu olevan ainakin kuusi päägenotyyppiä (Mizokami ym. 1996), joista on olemassa vielä eri alatyyppeja (a, b, c). Eri genotyyppien vaikutus maksavaurion syntyyn ja interferonihoitovasteeseen vaihtelevat. Suomessa hepatiitti C -viruksen genotyyppijakauma on seuraava: 1b 24 %, 1a 14 %, 2b 20 % ja 3a 41 % (Pohjanpelto ym. 1996). Viruksen pintarakenneproteiineja koodaavissa geeneissä on runsasta vaihtelua, minkä takia infektion aiheuttama immuunivaste on heikko ja infektoituminen eri alalajeilla on mahdollista. Virus on levinnyt maailmanlaajuisesti, ja sen esiintyminen verenluovuttajissa vaihtelee Pohjois- Euroopan %:sta Etelä-Euroopan %:iin (Booth, ym. 1996). Suurimmat esiintyvyysluvut on julkaistu Egyptistä, jossa paikoin 20 % väestöstä on C-hepatiitti-positiivisia. Maassamme raportoitiin vuonna 1996 yli uutta C- hepatiittitapausta. B-hepatiitteja todettiin vastaavana aikana myös aikaisempaa huomattavasti enemmän, yhteensä 593 (Kansanterveyslaitoksen Duodecim 113: ,

2 tartuntatautitilastot 1996). Infektoituneista valtaosa on pääkaupunkiseudulla asuvia, useimmiten suonensisäisiä huumeita käyttäviä miehiä. Verensiirron jälkeisissä hepatiiteissa hepatiitti C -vasta-aineita todetaan noin %:lla, mutta verenluovuttajien seulonnan jälkeen verensiirtoihin liittyvä C-hepatiitin riski on olematon. Selviä riskitekijöitä sen sijaan ovat suonensisäisten huumeiden käyttö (anti-hcv-positiivisia %) ja tatuoinnit sekä suojaamattomat yhdynnät hepatiitti C -positiivisten henkilöiden kanssa. Hepatiitti C -positiivisen äidin riski siirtää infektio vastasyntyneelle on 6 7 %, ja se korreloi äidin taudin aktiivisuuteen, lähinnä seerumin HCV- PCR-pitoisuuteen (Ogasawara ym. 1993, Ohto ym. 1994). Hepatiitti C -positiivinen äiti voi kuitenkin imettää normaalisti, sillä C-hepatiitin ei ole osoitettu tarttuvan äidinmaidosta (Zanetti ym. 1995). Hepatiitti C -infektion kulku Infektion itämisaika vaihtelee kahden ja 20 viikon välillä. Akuutti infektio on useimmiten oireeton tai erittäin vähäoireinen. Vain noin 10 %:lla siihen liittyy keltaisuutta. Hepatiitti B:stä poiketen % infektion saaneista jää pysyviksi kantajiksi (Barbera ym. 1995). Tyypilliseen taudinkuvaan kuuluvat maksaentsyymiarvojen vaihtelu, jonka on katsottu liittyvän viruksen aktiiviseen replikaatioon maksasoluissa. Viruksen kantajat ovat yleensä täysin oireettomia. Taudinkulku on hidas, ja sairauden eteneminen on yksilöllistä ja huonosti ennustettavissa. Krooninen hepatiitti kehittyy noin 50 %:lle, ja näistä joka toisella tauti etenee vuosien kuluessa kirroosiasteelle (Yano ym. 1993, Tong ym. 1995). Maksavaurion syntyyn vaikuttavat sekä viruksesta että isännästä riippuvat tekijät. Virusperäisistä tekijöistä viremian runsaus, viruksen geneettinen vaihtelu ja etenkin viruksen tyyppi 1b näyttävät liittyvän maksavaurion nopeampaan etenemiseen. Lisäksi virustyyppiin 1b liittyy myös heikompi vaste alfainterferoniin (Tsubota ym. 1994, Booth ym. 1995). Isännästä riippuvia maksavaurioon vaikuttavia tekijöitä ovat mm. runsas alkoholinkäyttö, immuunipuutostilat ja samanaikaiset HIV- ja hepatiitti B -infektiot. T a u l u k k o 1. Hepatiitti C -infektioon liittyviä sairauksia. Krooninen aktiivinen hepatiitti, tyyppi 2 Sekamuotoinen kryoglobulinemia, tyypit II ja III Membranoproliferatiivinen glomerulonefriitti Porphyria cutanea tarda Sjögrenin syndrooma Aplastinen anemia Vaskuliitit: leukosytoklastinen vaskuliitti ja polyarteritis nodosa Autoimmuunityreoidiitti Maksan koepalan histologinen kuva vaihtelee lähes normaalista krooniseen hepatiittiin ja kirroosiin (Prieto ym. 1995). Tavallinen löydös on maksan rasvoittuminen ja porttialueen lymfosyyttikertymät. Seerumin aminotransferaasiarvojen ja maksan histologisten muutosten välillä ei todeta korrelaatiota (Haber ym. 1995, McCornick ym. 1996). Hepatiitti C -virusta ei ole eristetty, minkä takia maksasolujen vaurioitumiseen johtavat tekijät tunnetaan huonosti. Infektiolle tyypillisiä piirteitä ovat kroonistuminen ja viruksen persistenssi, joka perustunee sen pintarakenneproteiinien runsaaseen vaihteluun: tämä vaihtelu suojaa virusta elimistön immuunivasteelta. Isännän immuunivasteen vaikutuksesta suuresta määrästä viruksia valikoituu geneettisen muuntelun kautta syntyneitä, hieman toisistaan poikkeavia viruskantoja, mikä johtaa ns. kvasispesifisten kantojen syntymiseen. Näiden esiintyminen korreloikin infektion ikään. Hepatiitti C -viruksen laukaisema voimakas immuunivaste ei suojaa reinfektiolta, ja infektoituminen myös toisilla alalajeilla on mahdollista. Virus lisääntyy maksasoluissa, mutta lymfosyytit toimivat viruksen maksanulkoisena varastona. Infektioon liittyvä viruksen persistenssi ja voimakas immuunivaste johtavat siihen, että kroonisen maksatulehduksen lisäksi C-hepatiitti aiheuttaa tai saattaa laukaista monia muita sairauksia (Gumber ym. 1995, Willson 1997), joita on lueteltu taulukossa 1. Hepatiitti C voi laukaista autoimmuunisairauksia, kuten autoimmuunihepatiitin (tyyppi 2, maksa-munuaismikrosomivastaainepositiivinen). Kilpirauhasvasta-aineita todetaan normaalia useammin C-hepatiittipotilailla, ja heillä voi esiintyä kilpirauhasen toimintahäiriöitä. Sekamuotoista kryoglobulinemiaa (tyypit II ja 1062 C-hepatiitin hoito

3 III) sairastavilla todetaan sekä seerumissa että kryopresipitaateissa runsaasti HCV-vasta-aineita. Hepatiitti B -viruksen ohella myös C-virukseen liittyy lisääntynyt aplastisen anemian riski. Hepatosellulaarisen karsinooman yhteydessä HCV-vasta-aineita on kuvattu esiintyvän jopa %:lla, ja C-hepatiitti näyttääkin olevan merkittävä maksasyövän aiheuttaja länsimaissa (Sallie ja Bisgeclie ym. 1994). T a u l u k k o 2. Hepatiitti C -infektion diagnostiikka. Seulontatutkimukset Hepatiitti C -vasta-aineet Viremian osoittaminen Hepatiitti C -PCR (seerumi) ennen hoitoa hoitotuloksen selvittäminen hoidon jälkeen vasta-ainemäärityksen tulos epävarma (immunosuppressiivinen hoito, hypergammaglobulinemia, positiivinen reumatekijä) Miten infektio todetaan? Epäily C-hepatiitista perustuu useimmiten vaihtelevasti suurentuneisiin seerumin aminotransferaasiarvoihin tavallisesti huumeita käyttäneellä potilaalla. C-hepatiitin diagnostiikka perustuu viruksen eri antigeenirakenteisiin kohdistuvien vasta-aineiden osoittamiseen seerumista. Seulonnassa käytetään EIA-testiä. Varmistavana testinä seulonnassa positiivisiksi osoittautuneilla käytetään joko eri antigeenideterminantteihin perustuvaa toista EIA-testiä tai»immunoblottiin» perustuvaa testiä. Viremian osoittamiseen ainoa testi on PCRtekniikkaan perustuva viruksen RNA:n osoitus, joka kvantitatiivisena mahdollistaa myös viruksen määrän osoittamisen. Lisäksi RFLP-tekniikkaan (restriction fragment polymorfism) perustuvalla menetelmällä on mahdollista selvittää viruksen eri alatyypit. Tällä on merkitystä arvioitaessa maksavaurion etenemistä ja interferonivastetta. Seerumin positiivinen PCR-tulos korreloi myös viruksen kantajan infektiivisyyteen. Taulukossa 2 on esitetty hepatiitti C -diagnostiikan aiheet. Akuutin C-hepatiitin hoito Akuutti C-hepatiitti-infektio jää useimmiten diagnosoimatta, koska vain noin 10 %:lle kehittyy ikterus. Hoidon tavoitteena on akuutissa C- hepatiitissa lyhentää taudin kestoa ja vähentää oireita sekä pyrkiä ehkäisemään infektion kroonistuminen. C-hepatiittiin ei juuri koskaan liity akuuttia fulminanttia hepatiittia (Wright ym. 1991). Akuutin C-hepatiitin interferonihoidosta on tehty useita kontrolloituja tutkimuksia (Poyard ym. 1996), joiden perusteella se pienentää lumelääkettä tehokkaammin seerumin ALATarvoa ja nopeuttaa paranemista. Pitkäaikaisseurannassa (12 kk) ALAT-arvo oli edelleen normaali 53 %:lla hoitoryhmässä ja 32 %:lla verrokeista ja HCV-PCR-testin tulos oli vastaavasti 41 %:lla vs 4 %:lla. Tulosten perusteella suositellaan annettavaksi akuutissa C-hepatiitissa (ikterus ja seerumin aminotransferaasiarvo huomattavan suuri) alfainterferonia kolme miljoonaa yksikköä kolme kertaa viikossa kolmen kuukauden ajan. Hoidon jälkeinen seuranta toteutetaan kuten kroonisen C-hepatiitin yhteydessä. Kroonisen C-hepatiitin hoito Koska viruksen kantajat ovat useimmiten oireettomia, on hoidon aiheena taudin etenemisen ja siihen liittyvien komplikaatioiden ja liitännäissairauksien ehkäisy sekä tartuttavuuden vähentäminen. Hoitoaiheisiin vaikuttavat merkittävästi myös käytettävissä olevan hoidon teho, sivuvaikutukset ja hinta. C-hepatiitin hoidossa on eniten käytetty alfainterferonia, tavallisimmin kolme miljoonaa yksikköä kolme kertaa viikossa kuuden kuukauden ajan. Viimeaikaiset tutkimukset ovat kuitenkin selvästi osoittaneet tämän hoidon tehon täysin riittämättömäksi (Jouet ym. 1994, Poyard ym. 1995), ja se onkin yleisesti hylätty (Koff 1996). Hoitotulokset ovat jääneet ALAT-arvon perusteella mitattuina alle 15 %:iin ja seerumin HCV- PCR:llä tutkittuna alle puoleen tästä. Nykyisin suositellaan hoidon tehon ja sivuvaikutusten perusteella C-hepatiitin ensisijaiseksi hoidoksi alfainterferonia (kolme miljoona yksikköä kolmasti viikossa 12 kuukautta) (Koff 1996, Poyard ym. 1996). Eri alfainterferonivalmistei- M. Färkkilä 1063

4 T a u l u k k o 3. Kroonisen C-hepatiitin alfainterferonihoito. Hoitovasteeseen vaikuttavat tekijät Vaikutus hoitovasteeseen Taudin kesto lyhyt positiivinen Potilas nainen positiivinen Potilas nuori positiivinen Histologia potilaalla kirroosi maksan rautapitoisuus suuri Immuunivaste suurentunut IgM-HCV-vasta-ainearvo suurentunut positiivinen immunosuppressio Virus HCV-RNA-arvo suuri HCV-genotyyppi 1b viruksen geneettinen vaihtelevuus suuri T a u l u k k o 4. Kroonisen aktiivisen C-hepatiitin hoito. Aiheet HCV-PCR-positiivinen Suurentunut -arvo toistuvasti Maksan histologiassa krooninen hepatiitti, jossa aktiivisuus kohtalainen tai voimakas (CAH) Vasta-aiheet Autoimmuunisairaudet (mm. aktiivinen reuma, LED, autoimmuunihepatiitti) Vaikea sydämen vajaatoiminta Tyypin 1 diabetes Immunosuppressiiviset tilat HIV-infektio Sytopeniat Masentuneisuus Huumeriippuvuus Alkoholismi Raskaus den välillä ei ole kliinisesti merkittäviä eroja hoitotulosten tai sivuvaikutusten suhteen. Tehdyissä tutkimuksissa myös käytetyt»paranemisen» kriteerit (täydellinen vaste) ovat vaihdelleet. Tavallisimmin on kriteerinä käytetty seerumin ALATarvon normaalistumista ja seerumin HCV-PCRtestituloksen muuttumista negatiiviseksi 12 kuukaudessa hoidon päättymisestä. Kuitenkin kun hoidon jälkeistä seuranta-aikaa pidennetään kahteen vuoteen, jopa noin puolet vuoden kuluttua negatiivisista muuttuu uudelleen HCV-PCR-positiivisiksi. Jatkettaessa seurantaa tästäkin pidemmälle (Vento ym. 1996) yhä useampi muuttuu jälleen hepatiitti-c-positiivisiksi PCR-menetelmällä tutkittuna. Tämä viittaa siihen, että interferonihoidolla kyetään useimmiten ainoastaan vähentämään C-hepatiittiviruksen määrää elimistössä eripituisiksi jaksoiksi. Vaikka virusta ei kyettäisikään hävittämään, näyttää interferonihoito vähentävän tulehdusaktiivisuutta maksassa ja vähentävän mm. hepatooman riskiä (Nischiguchi ym. 1995, Mazella ym. 1996). Toistaiseksi pysyvälle paranemiselle ei ole olemassa kansainvälisesti hyväksyttyjä kriteereitä, joilla olisi potilaan kannalta myös juridista merkitystä. Useiden hoitotutkimusten pohjalta on jälkikäteen selvitetty tekijöitä, jotka vaikuttavat interferonivasteeseen (Sherlock 1996) (taulukko 3). Suotuisaan hoitovasteeseen viittaavat mm. potilaan nuori ikä, naissukupuoli, taudin lyhyt kesto ja viremian vähäisyys sekä viruksen genotyyppi. Näitä kriteereitä ei kuitenkaan voi sellaisenaan käyttää valittaessa potilaita hoitoon. Milloin hoito on aiheellinen? Hoidon aiheet, käytettävä annos ja hoitoaika sekä hoidonjälkeisen seurannan kriteerit eivät ole täysin vakiintuneet, ja pitkäaikaistulokset puuttuvat (Dienstag 1997). Kroonisen C-hepatiitin hoidon aiheet ovat 1) C-hepatiitti-infektio, joka on osoitettu hepatiitti C -vasta-ainein ja varmistettu PCR-tekniikalla, 2) aktiivinen maksatauti, josta ovat usein merkkinä toistetusti suurentuneiksi todetut seerumin ALAT-arvot, ja 3) maksan koepalassa todettu aktiivinen krooninen hepatiitti. Hoidon aiheet ja vasta-aiheet on koottu taulukkoon 4. Mikäli ALAT-arvo on toistetusti normaali hepatiitti C -vasta-ainepositiivisella potilaalla, on aiheellista tutkia seerumin HCV-PCR viruksen osoittamiseksi. Mikäli tulos on, ei jatkotutkimuksia tai seurantaa tarvita. Mikäli taas seerumin HCV-PCR-testin tulos on positiivinen eikä vasta-aiheita hoidolle ole, suositellaan potilaan lähettämistä maksabiopsiaan ja hoidon harkintaan (kuva 1). Niillä potilailla, joilla seerumin aminotransferaasiarvot (tavallisesti ALAT) ovat normaalit tai lähes normaalit (alle 1064 C-hepatiitin hoito

5 HCV-vasta-ainepositiivinen Interferonihoito 3 MU x 3/viikko 3 kk Suurentunut Normaali Normaali Suurentunut HCV-1b Kirroosi Suuri virusmäärä Yhdistelmähoito Ei vasta-aiheita hoidolle Maksabiopsia HCV-PCR + genotyyppi Selvä tulehdusaktiivisuus INTERFERONI- HOITO S-HCV-PCR + Ei seurantatarvetta Vähäinen tulehdusaktiivisuus, ei kirroosia Ei HCV-1b Seuranta Maksabiopsia 9 kk Interferoni 6 MU x 3/viikko 3 kk Normaali Interferoni 6 MU x 3/viikko 6 kk S-HCV-PCR S-HCV-va Normaali Seuranta ad. 3 v S-PCR Hoidon lopetus Suurentunut Suurentunut Harkitse yhdistelmähoitoa K u v a 1. Kroonisen C-hepatiitin hoidon arviointi. K u v a 2. Kroonisen C-hepatiitin interferonihoito. puolitoistakertaiset viitealueeseen nähden), ovat interferonihoidon tulokset jääneet yleensä täysin negatiivisiksi tai hoito on onnistuakseen vaatinut normaalia suuremman annoksen. Vaikka normaali aminotransferaasiarvo ei sulje pois merkittävääkään muutosta maksan histologiassa (Tsubota ym. 1994, McCornick ym. 1996), suureen arvoon liittyy poikkeuksetta aktiivinen maksatulehdus (McCornick ym. 1996) ja parempi vaste interferoniin. Maksan koepala on aiheellista ottaa ennen hoidon aloittamista hepatiitin tulehdusaktiivisuuden ja maksavaurion asteen selvittämiseksi sekä muiden maksasairauksien pois sulkemiseksi, mutta seulontatestiksi kaikille vasta-ainepositiivisille se ei sovellu (Dusheiko ym. 1996). Hoidon vasta-aiheita ovat mm. autoimmuunisairaudet, kuten LED, reuma ja autoimmuunihepatiitti, joiden on osoitettu aktivoituvan interferonihoidon aikana. Samoin selvä depressio saattaa pahentua, ja interferonihoidon aikana on tapahtunut itsemurhia. Krooninen alkoholismi, huumeriippuvuus (suonensisäisten huumeiden käyttö kahden vuoden sisällä ennen hoidon aloittamista) sekä HIV-vasta-ainepositiivisuus ja raskaus ovat myös esteitä interferonihoidolle. Potilaan ohjaus Potilaan asiallinen informointi on taudin kroonisuuden, oireettomuuden ja tartuttavuuden vuoksi erittäin tärkeää. Yhtenäiset kirjalliset ohjeet viruksen kantajille ovat tarpeen. Potilaalle kerrotaan, että kyseessä on virusperäinen hitaasti etenevä maksatulehdus, joka tarttuu veren välityksellä. Riski sukupuoliteitse tapahtuvaan tartuntaan on vähäinen, mutta kondomin käyttöä suositellaan nuorille sukupuolisesti aktiivisille potilaille, joilla on useita partnereita (McCashland ja Schafer 1996). Infektio etenee krooniseen maksavaurioon vain osalla tartunnan saaneista. Koska alkoholin säännöllinen käyttö lisää maksavaurion kehittymisen riskiä (Cromie ym. 1996), sitä on syytä välttää. Hepatiitti C -virusinfektio ei parane itsekseen. Kaikilla tartunnan saaneilla infektio ei etene maksavaurioon, eikä lääkehoitoa tarvitse kuin osa viruksen kantajista. Infektioon ei ole olemassa hyvää lääkehoitoa. Jos hoito katsotaan tarpeelliseksi, potilaalle annetaan interferonia pistoksina vuoden ajan. Näin saadaan % viruksen kantajista paranemaan (Reichard ym. 1994, Poyard M. Färkkilä 1065

6 ym. 1996). Interferonihoitoon liittyy kuitenkin verrattain runsaasti sivuvaikutuksia, joista tavallisimmat ovat hallittavissa ennen pistosta otettavalla parasetamolilääkityksellä. Paikallispuudutuksessa otettava maksan koepala on aina tarpeen ennen hoidon aloittamista maksavaurion asteen selvittämiseksi ja hoidon aiheellisuuden arvioimiseksi. Hoidon aikana on huolehdittava raskauden ehkäisystä, joskin interferonihoidon aikana on kuvattu useita normaalisti sujuneita raskauksia. Hoidon toteutus ja seuranta Hoito aloitetaan normaalisti antamalla alfainterferonia kolme miljoonaa yksikköä kolme kertaa viikossa. Vastetta seurataan maksaentsyymi- (seerumin ALAT), hepatiittivasta-aine- ja HCV- PCR-määrityksin. Mikäli ALAT-arvo ei ole normaalistunut kolmen kuukauden kuluessa hoidon alusta, hoito voidaan joko lopettaa tehottomana tai annosta suurennetaan esimerkiksi kuuteen miljoonaan yksikköön (Dusheiko ym. 1996), joskin näyttö suuremman annoksen hyödystä ei ole yksiselitteinen. Hoitoa jatketaan 12 kuukautta täyteen sillä annoksella, jolla ALAT-arvo normaalistui. Interferonihoidon aikaisessa vasteen seurannassa jo kuukauden hoidon jälkeen negatiiviseksi muuttunut seerumin PCR-määritystulos saattaa ennustaa hyvin pysyvää vastetta, paremmin kuin ALAT-arvon normaalistuminen (Ampurdanes ym. 1996). T a u l u k k o 5. Alfainterferonin sivuvaikutukset. Systeemiset Neurologiset Psyykkiset Hematologiset Infektiot Autoimmuuni-ilmiöt Heikkous, lihassäryt, kuume, päänsärky, laihtuminen, pahoinvointi, hiustenlähtö Keskittymisvaikeudet, aloitekyvyttömyys, unihäiriöt, harvoin kouristuksia Hermostuneisuus, ärtyisyys, masentuneisuus Anemia, leuko- ja trombopenia Lisääntynyt herkkyys bakteeriinfektioille Autovasta-aineiden kehittyminen, interferonivasta-aineet, kilpirauhasen toimintahäiriöt Interferonihoitoon liittyy runsaasti erilaisia sivuvaikutuksia, joista tärkeimmät on lueteltu taulukossa 5. Sivuvaikutusten vuoksi hoidon aikana seurataan leukosyytti-, trombosyytti- ja kreatiniiniarvoja sekä kilpirauhasen toimintaa. C-hepatiitti-infektion parantumisen kriteereinä käytetään maksa-arvojen normaalistumista, seerumin HCVvasta-aineiden puuttumista ja negatiivista hepatiitti-pcr-tulosta vuoden kuluttua hoidon päättymisestä. Onnistuneenkin hoidon jälkeen on aiheellista seurata»parantuneita» tuloksen varmistamiseksi ainakin kolmen vuoden ajan määrittämällä vuosittain seerumin ALAT ja HCV-PCR. Niitä, joille ei ilmaannu vastetta interferoniin, on aihetta seurata tilanteen mukaan 6 12 kuukauden välein ALAT-arvon määrityksin ja tarvittaessa maksan toimintakokein mahdollista taudin etenemistä ajatellen. Tiivistelmä hoidon kulusta on esitetty kuvassa 2. Kun interferonihoito osoittautuu tehottomaksi Koska alfainterferonihoidon tulokset C-hepatiitissa ovat jääneet varsin vaatimattomiksi, on hoitotuloksia pyritty parantamaan toisaalta potilaiden valinnalla ja toisaalta yhdistelmähoidoilla. Interferoniin on yhdistetty mm. ursodeoksikolihappoa, tulehduskipulääkkeitä, kortikosteroideja sekä nukleosidianalogeja, etenkin ribaviriinia (Booth ym. 1996). Ursodeoksikolihappo yhdistettynä interferoniin pienentää hoidon aikaisia maksa-arvoja tehokkaammin kuin interferoni yksin, mutta pysyvään vasteeseen sillä ei ole vaikutusta (Buocher ym. 1995). Tulehduskipulääkkeiden yhdistäminen interferoniin perustuu tutkimuksiin, joissa syklo-oksigenaasin estäjien on osoitettu lisäävän alfainterferonin aikaansaamaa antiviraalista tehoa ja immuunivastetta. Tulehduskipulääkkeet ovat tehokkaita lisäämään 2',5'- oligoadenylaattientsyymin aktiivisuutta, joka on eräs alfainterferonin indusoimista antiviraalisista entsyymeistä. Kahdessa pilottitutkimuksessa, joissa on vertailtiin indometasiinin ja interferonin (3 milj. yksikköä kolme kertaa viikossa) yhdistelmää pelkkään interferoniin, saatiin ristiriitaiset tulokset, eikä tulehduskipulääkkeiden merkitys kroonisen C-hepatiitin interferonihoidossa ole 1066 C-hepatiitin hoito

7 selvä (Terrault ja Feinman 1995). Prednisonin käyttö ennen C-hepatiitin interferonihoitoa ei myöskään näytä parantavan primaarista hoitovastetta, mutta suurensi jonkin verran niiden potilaiden määrää (67 vs 48 %), joille saatiin pitkittynyt hoitovaste (Liaw ym. 1993). Ribaviriini on guanosiinianalogi, jolla on laajakirjoinen antiviraalinen teho sekä DNA- että RNA-viruksiin. C-hepatiitin hoidossa se yksin käytettynä pienentää maksaentsyymiarvoja ja vähentää maksan tulehduksen astetta (Di Bisceglie ym. 1992) muttei vaikuta seerumin HCV-PCRarvoon eikä pysty hävittämään virusta. Sen etuna ovat käyttö suun kautta ja varsin vähäiset sivuvaikutukset: hemolyysi sekä leuko- ja trombopenia. Niille potilaille, joille on alun perin ilmaantunut vaste interferoniin mutta joiden entsyymiarvot ovat uudelleen suurentuneet hoidon päätyttyä, näyttää olevan hyötyä yhdistelmähoidosta, jossa interferonin lisäksi käytetään ribaviriinia mg/vrk kuuden kuukauden ajan. Alustavat pienillä potilasmäärillä tehdyt hoitotutkimukset ovat olleet lupaavia. Pitkittyneitä hoitovasteita seerumin HCV-PCR:llä mitattuna on todettu %:lla potilaista 6 12 kuukauden kuluttua hoidon päättymisestä (Chemello ym. 1994, Schwarcz ym. 1995). Toistaiseksi laajimmassa, 60 potilaan aineistossa, jossa tutkittiin alfainterferonin ja ribaviriinin yhdistelmää, seerumin HCV- PCR ja ALAT olivat normaalit hoidon päättyessä jopa 76 %:lla yhdistelmäryhmässä ja 32 %:lla interferoniryhmässä. Hoidon jälkeistä seurantaa jatkettiin 96 viikkoon, jolloin vastaavat luvut olivat 43 ja 6 % (Lai ym. 1996). Sen sijaan hoitoon vastaamattomille (maksa-arvot eivät normaalistu hoidon aikana) ei tästä yhdistelmälääkityksestäkään näytä olevan selvää apua. Maassamme on aloitettu ensimmäinen tutkimus, jossa hoidetaan interferonin ja ribaviriinin yhdistelmällä sellaisia potilaita, joille ei ole saatu aikaan pysyvää hoitovastetta pelkällä interferonilla ja joilla on maksabiopsiassa osoitettavissa aktiivinen krooninen hepatiitti. Yhdistelmälääkitys saattaa olla perusteltu primaarihoito niille potilaille, joilla on tunnetusti odotettavissa huono vaste tavanmukaiseen hoitoon, kuten niille, joilla todetaan maksabiopsiassa selvä tulehdusaktiivisuus ja siihen liittyy kirroositasoinen maksavaurio, HCV-genotyyppi 1 b ja tai suuri virusmäärä veressä. Yhdistelmähoidon kustannukset ovat kuitenkin jo varsin mittavat: yksin kuuden kuukauden ribaviriinihoito maksaa noin markkaa. Toistaiseksi C-hepatiitin interferonihoito ei ole ollut kokonaan korvattava kuten B-hepatiitin. Virushepatiittien interferonihoidot on pyritty keskittämään maassamme yliopisto- tai keskussairaaloihin. Toistaiseksi potilaat on ohjattu hoitotutkimuksiin hoitoaiheiden, sopivan interferoniannoksen ja hoitoajan määrittämiseksi. Niille potilaille, joille on jo kehittynyt kirroositasoinen maksavaurio komplikaatioineen, tarjoaa maksansiirto parhaan hoitovaihtoehdon. Maksansiirron aiheista ja tuloksista C-hepatiitissa on julkaistu tuore kotimainen katsaus (Vuoristo ja Höckerstedt 1996). Entä tulevaisuus? Uusien C-hepatiittitapauksien määrä on maassamme jatkuvassa kasvussa, ilmeisesti lähinnä suonensisäisten huumeiden lisääntyneen käytön takia. Infektoituneet potilaat jäävät miltei poikkeuksetta viruksen pysyviksi kantajiksi ja saattavat tartuttaa infektiota edelleen. Noin joka neljännelle viruksenkantajalle kehittyy krooninen maksavaurio, jonka riskiä lisäävät etenkin runsas alkoholinkäyttö sekä viruksesta riippuvat tekijät. C-hepatiitin seulonta, hoito ja seuranta sitovat tulevaisuudessa runsaasti terveydenhuollon voimavaroja. Interferoni ei missään tapauksessa ratkaise C-hepatiitin hoito-ongelmia. Tulevaisuudessa pyritään seulomaan tarkemmin ne potilaat, joille saadaan hyvä vaste käyttämällä lyhyttä, 1 2 viikon mittaista päivittäistä suuriannoksista (10 MU/vrk) interferonihoitoa ja jatkamalla interferonin antoa pidempään vain niillä potilailla, joilla seerumin ALAT-arvot normaalistuvat. Vaihtoehtoiset yhdistelmähoidot ovat vasta tutkimusvaiheessa, eikä niistä ole käytettävissä kuin alustavia tuloksia eikä lainkaan pitkäaikaisseurantaa. Rokotteen kehittäminen on erittäin hankalaa viruksen runsaan geneettisen vaihtelun takia (Wood ym. 1997), eikä edes sairastettu tauti suojaa reinfektiolta. Näin ollen on selvää, että väestön ja etenkin riskiryhmien asiallinen valistaminen on avainasemassa pyrittäessä C-hepatiitin ehkäisyyn. M. Färkkilä 1067

8 Kirjallisuutta Ampurdanes S, Olmedo E, Maluenda M D, ym.: Permanent response to alpha-interferon therapy in chronic hepatitis C in preceeded by rapid clearance of HCV-RNA from serum. J Hepatol 25: , 1996 Barbera J M, Bruguera M, Ercilla M G,ym.: Persistent hepatitis C viremia after acute self limiting posttransfusion hepatitis C. Hepatology 21: , 1995 Booth J, Forster G, Kumar U, ym.: Chronic hepatitis C virus infections: predictive value of genotype and the level of viremia on disease progression and response to interferon α. Gut 36: , 1995 Booth J C L, Brown J L, Thomas H C: The management of chronic hepatitis C virus infection. Gut 37: , 1996 Boucher E, Jouaunolle H, Andre P, ym.: Interferon and ursodeoxycholic acid combined therapy in the treatment of chronic viral C hepatitis: results from a controlled randomized trial in 80 patients. Hepatology 21: , 1995 Chemello L, Bonetti P, Cavalletto L, ym.: Randomized trial comparing three different regimens of alpha-2a-interferon in chronic hepatitis C. Hepatology 22: , 1995 Cromie S, Jenkins P J, Bowden D S, Dudley F J: Chronic hepatitis C: effect of alcohol on hepatic activity and viral titre. J Hepatol 25: ,1996 Dienstag J L: The natural history of chronic hepatitis C and what we should do about it. Gastroenterology 112: , 1997 Di Bisceglie A M, Shindo M, Fong T-L, ym.: A pilot study of ribavirin therapy for chronic hepatitis C. Hepatology 16: , 1992 Dusheiko G M, Khakoo S, Soni P, Grellier L: A rational approach to the management of hepatitis C infection. BMJ 312: , 1996 Gumber S C, Chopra S: Hepatitis C: A multifaceted disease. Ann Intern Med 123: , 1995 Haber M M, West A B, Haber A D, Reuben A: Relationship of aminotransferases to liver histological status in chronic hepatitis C. Am J Gastroenterol 90: , 1995 Jouet P, Roudot-Thoraval F, Dhumeaux D, ym.: Comparative efficacy of interferon alfa in cirrhotic and non-cirrhotic patients with non-a, non-b, C-hepatitis. Gastroenterology 106: , 1994 Koff R S: Therapy in chronic hepatitis C: say goodbye to the 6 month interferon regimen. Am J Gastroenterol 91: , 1996 Lai M-Y, Kao J-H, Yang P-M: Long term efficacy of ribavirin plus interferon alfa in the treatment of chronic hepatitis C. Gastroenterology 111: , 1996 Liaw F, Sheen I-S, Lin S-M: Effect of prednisone pretreatment in interferon alfa therapy for patients with chronic non-a, non- B (C) hepatitis. Liver 13: , 1993 Mazella G, Accogli E, Sottili S, ym.: Alpha interferon treatment may prevent hepatocellular carcinoma in HCV-related liver cirrhosis. J Hepatol 24: , 1996 McCashland T M, Schafer D F: Editorial. Hepatitis C: Sexually exposed? Am J Gastroenterol 91: , 1996 McCornick S, Goodman Z D, Maydonovitch C L, Sjogren M H: Evaluation of liver histology, ALT elevation and HCV RNA titer in patients with chronic hepatitis C. Am J Gastroenterol 91: , 1996 Mizokami M, Gojobori T, Ohba K, ym.: Hepatitis C virus types 7, 8 and 9 should be classified as type 6 subtypes. J Hepatol 24: , 1996 Nishiguchi S, Kuroki T, Nakatani S, ym.: Randomised trial of effects of interferon-α on incidence of hepatocellular carcinoma in chronic active hepatitis C with cirrhosis. Lancet 346: , 1995 Ogasawara S, Kage M, Kosai K-J, ym.: Hepatitis C virus RNA in saliva and breastmilk of hepatitis C carrier mothers. Lancet 341: 561, 1993 Ohto H, Terazawa S, Sasaki N, ym.: Transmission of hepatitis C virus from mothers to infants. N Engl J Med 330: , 1994 Pohjanpelto P, Lappalainen M, Widell A, ym.: Hepatitis C genotypes in Finland determined by RFPL. Clin Diagn Virol 7: 7 16, 1996 Poyard T, Leroy V, Cohard M, ym.: Meta-analysis of interferon randomized trials in the treatment of viral hepatitis C: effects of dose and duration. Hepatology 24: , 1996 Poyard T, Bedossa P, Chevalier M, ym.: A comparison of three interferon alfa-2b regimens for the long-term treatment of chronic non-a, non-b hepatitis. N Eng J Med 332: , 1995 Prieto M, Olaso V, Verdu C, ym.: Does healthy hepatitis C virus carrier state really exist? An analysis useing polymerase chain reaction. Hepatology 22: , 1995 Reichard O, Foberg U, Fryden A, ym.: High sustained response rate and clearance of viremia in chronic hepatitis C after treatment with interferon-α 2b for 60 weeks. Hepatology 19: , 1994 Robinson W S: Biology of human hepatitis viruses. Kirjassa: Hepatology. A textbook of liver diseases, s Toim. D Zakim, T D Boyer. W B Saunders, New York 1996 Sallie R, Di Bisceglie A M: Viral hepatitis and hepatocellular carcinoma. Gastroenterol Clin North Am 23: , 1994 Schwarcz R, Yun Z B, Sonnenborg A, Weiland O: Combination treatment with interferon alfa-2b and ribavirin for chronic hepatitis C in patients who have failed to achieve sustained response to interferon alone. J Hepatol 23 [Suppl 2]: 17 21, 1995 Sherlock S: The management of chronic hepatitis. Curr Opin Gastroenterol 12: , 1996 Terrault N, Feinman S V: Interferons for viral hepatitis. Transfus Med Rev 9: 29 52, 1995 Tong M J, El-Farra N S, Reikes A R, Co R L: Clinical outcome after transfusion associated hepatitis. N Engl J Med 322: , 1995 Tsubota A, Chayama K, Ikeda K, ym.: Factors predictive of response to α-interferon therapy in hepatitis C virus infection. Hepatology 19: , 1994 Vento S, Concia E, Ferraro T: Lack of sustained efficacy of interferon in patients with chronic hepatitis C. Lancet 334: , 1996 Willson R: Extrahepatic manifestations of chronic viral hepatitis. Am J Gastroenterol 92: 4 17, 1997 Wood A J J: Vaccines to prevent viral hepatitis. N Engl J Med 336: , 1997 Wright T L, Hsu H, Donegan E, ym.: Hepatitis C virus not found in fulminant non-a, non-b hepatitis. Ann Intern Med 115: , 1991 Vuoristo M, Höckerstedt K: Kroonisen C-hepatiitin hoito. Suom Lääkäril 30: , 1996 Zanetti A, Tanzi E, Paccagnini S, ym.: Mother to infant transmission of hepatitis C virus. Lancet 345: , 1995 Yano M, Yatsuhashi H, Inoue O, ym.: Epidemiology and long term prognosis of hepatitis C virus infection in Japan. Gut [Suppl 2]: S13 16, 1993 MARTTI FÄRKKILÄ, dosentti, osastonylilääkäri HYKS:n sisätautien klinikka, gastroenterologinen tutkimusyksikkö Haartmaninkatu Helsinki Aikakauskirjan pyytämä artikkeli Jätetty toimitukselle