NESTEROIDNI ANTIINFLAMATORNI LEKOVI (NSAID)

Transkriptio

1 ESTERIDI ATIIFLAMATRI LEKVI (SAID) Medijatori inflamacije: derivati arahidonske kiseline (eikosanoidi) i to prostaglandini, tromboksan i leukotrieni. e javljaju se samo tokom upala nego i tokom normalnih fizioloških funkcija. pr. tromboksan (TXA2) podstiče zgrušavanje krvi, prostaciklin (PGI2) sprečava iritaciju želuca kiselinom.

2 Arahidonska kiselina (5Z,8Z,11Z,14Z)-eikosa tetraenska kiselina; 20:4) glicerofosfolipidi ćel. membrana -Putem hrane -Sintetisana iz nezas. mas. kis. -slobodjena hidrolitičkom degradacijom TG i fosfolipida Arahidonska kiselina CX-1 CX-2 lipooksigenaza Leukotrieni Prostaciklin (PGI 2 ) prostaciklin sintetaza PGG 2 PG 2 tromboksan sintetaza Tromboksan PGE 2 PGF 2

3 a) ciklooksigenazni put CX-1 alazi se u skoro svim tkivima. dgovorna za: sintezu prostaglandina održavanje normalne bubrežne funkcije, želudačne muskulature i homeostaze Inhibiciji CX-1 se pripisuju neželjeni efekti SAID.

4 b) Lipooksigenazni put -lipooksigenaze 5 i 12 -arahidonska kiselina -5-PETE -leukotrieni C Prostanska kiselina C Prostenska kiselina 15α-hidroksi-13-trans prostenska PGA PGB PGC PGD PGE PGF C 20 pirogen Prostaglandin PGE2 bol, eritem 11,15-dihidroksi-9-oksaprosta-5,13- dien-1-karbonska kiselina

5 SAR Umesto C= može bito β-izomer je slabiji po dejstvu Redukcija cis izomera ne utiče na dejstvo C Zamena sa aldehidnominaktivacija Redukcija iritaciju GIT Eliminacija iritaciju GIT ksidacija do ketona-inaktivacija β-oksidacija C ksidacija Redukcija Biotransformacija prostaglandina Analozi: Alkilovanje položaja 15 ili 16 Esterifikacija C-potencijalna pro drug jedinjenja

6 CX-1 i CX-2, izoenzimi CX-1 izolovan 1976 Ciklooksigenaze (CX) Pretpostavka o postojanju dva izoenzima otkriven CX-2 CX 3 otkriven je godine i predstavlja enzim koga inhibira paracetamol, fenacetin, antipirin i slična jedinjenja. CX-1 i CX-2, su slični po strukturi i gotovo identični po dužiniimaju preko 600 aminokiselina. Razlika: CX-2 ne sadrži sekvencu od 17 aminokiselina na -kraju, ali sadrži sekvencu od 18 aminokiselina na C-kraju. Aminokiselinski ostaci na katalitičkom mestu su isti kod obe izoforme. CX-2 Ćelije stvaraju CX-2 kao odgovor na odreñene medijatore upale. Inhibicija CX-2: željeni efekat SAID Većina SAID deluje neselektivno!

7 Mehanizam delovanja SAID -suzbijaju bol i upalu smanjujući aktivnost enzima CX-1 i CX-2 eželjeni efekti-psledica IIBICIJE cox-1 oštećenje gastrične mukoze što omogućava difuziju kiseline u sluznicu. Kiselina koja penetrira izaziva nekrozu koja se klinički manifestuje krvarenjem, čirom i ulceracijama. SAID p Mukozni sloj

8 16 Misoprostol (16-(R,S)-metil-16-hidroksi)-PGE1, metil estar Analog PGE1-misoprostol (1989), pro drug Smeša stereoizomera, antisekretorni i gastropriotekivni efekat Koristi se sa diklofenakom ESTERIDI ATIIFLAMATRI LEKVI (SAID) :u EZIM + u EZIM Mehanizam acilovanja nukleofila enzima Većina SAID ne inhibiraju metabolički put lipooksigenaze i ne utiču na sintezu leukotriena.

9 PŠTE SBIE LEKVA Kiseline ((karboksilna, enolna, sulfonamid, tetrazol) (pka 4.5), vezivanje za proteine plazme kisela funkcionalna grupa udaljena za 1 C od planarne strukture Alkilovanje α C ( ) povećava aktivnost. DERIVATI ARIL I ETERARIL KARBSKI KISELIA DERIVATI -ARIL ATRAILE KISELIE (FEAMATI) Šta je po hemijskoj strukturi antranilna kiselina? C supstitutcija u A - aktivnost m i p derivati inaktivni

10 C MEFEAMISKA KISELIA 2-[(2,3-dimetilfenil)amino]benzoeva kiselina pka oko 4.2 centralna i periferna analgezija C CF 3 FLUFEAMISKA KISELIA 2-[[3-(trifluorometil)fenil]amino]benzoeva kiselina metabolizam u p položaju u odnosu na 2 C Cl MEKLFEAMISKA KISELIA 2-[(2,6-dihloro-3-metilfenil)amino]benzoeva kiselina Cl o disupstituisana aktivnosti aktivan Metabolizam mefenaminske kiseline C C CGlu 3 C C 2 3 C 3 C mefenaminska kiselina C CGlu 3 C C 3 C C 2 inaktivni metaboliti

11 Metabolizam meklofenaminske kiseline C Cl C Cl C Cl Cl C Cl Cl C % 3-6% Cl Cl 5-7% C Cl C Cl 3-5% C Cl C % eterociklični izosteri -arilantranilne kiseline C C 2 3 Cl Kloniksin 2-[(3-hloro-2-metilfenil)amino]-3-piridin karboksilna kiselina (nikotinska kis.) ifluminska kiselina S Ar 3 CF 3 2-[[(3-trifluorometil)fenil]amino]-3-piridin karboksilna kiselina Analog flufenaminske kiseline C 2-arilamino-3-tiofen karbonska kiselina

12 Derivati indol sirćetne kiseline Zamena akt Fleksibilan niz 3 C 5 C 2 C 3 2 C 1 3 F,Cl, CF 3 -akt Indometacin Cl (4-hlorbenzoil)-5-metoksi-2-metil-1- indol-3-sirćetna kiselina C nije uslov za dejstvo Supstitucija alfa-položaja sirćetne kiseline (derivati propanske kiseline)- analozi iste aktivnosti. Antireumatsko i antiinflamatorno delovanje. Lipofilan, hepatotoksičan. 97% se vezuje za proteine plazme; pka=4,5 cis- zastupljeniji konformer trans Konformacija indometacina (1965)

13 Indometacin -demetil indometacin (50%) -dehlorbenzoil Indometacin eaktivni -demetil--dehlor benzoil Indometacin Krvarenja u želucu, oštećenja jetre, bubrega, krvne slike. pravdano samo u terapiji reumatoidnog spondilitisa, osteoartritis. Derivati indensirćetne kiseline C F Povećava rastvorljivost 3 C S Sulindak (1978) (1Z)-5-fluoro-2-metil-1-[[(4-metilsulfinil)fenil] metilen]1-inden-3- sirćetna kiselina Kristalurija!

14 C C G lu Metabolizam sulindaka F C 3 F C 3 3 C S su lfo n 3 C S o k sid a cija F C F C C 3 re d u k cija C 3 Pro drug! 3 C S o k s ida cija 3 C S a ktivn i m etab o lit su lfid C C G lu F F C 3 C 3 3 C S 3 C S iralan atom S Sulindak Sulindak sulfid Sulindak sulfon Sulindak se apsorbuje kao sulfoksid, koji ne inhibira biosintezu prostaglandina u gastrointestinalnom traktu (manje neželjenih efekata).

15 Danas se u terapiji se koriste brojni analozi indometacina koji pokazuju antiinflamatornu aktivnost. Strukturni elementi indometacina koji su prisutni u ovim analozima su: -karboksilna funkcionalna grupa -jedan fenil supstituent koji se nalazi izvan ravni molekule i -heterociklus koji sadrži azot Cl 3 C C Derivati pirolsirćetne kiseline 3 C 4 t 1/2 =1 h Cl 4 24 h Cl C S 2 C Tolmetin (t 1/2 =1 h), akutni reum. artritis 1-metil-5-(4-metilbenzoil)-1pirol-2-sirćetna kiselina C C 2 C Zomepirak ( g) 5-(4-hlorbenzoil)-1,4-dimetil-1pirol-2-sirćetna kiselina anafilaksa! Fenklozinska kiselina miorelaksans 2-(4-hlorofenil)-tiazolil-4-sirćetna kiselina

16 Derivati piranoindol sirćetne kiseline 3 C 8 Etodolak (1991) 1 C CX 2 selektivan, racemat 1,8-dietil-1,3,4,9-tetrahidropirano-[3,4-b] indol-1-sirćetna kiselina 50 puta jači po dejstvu od aspirina. akt-produženje niza na C 1: 20 x aktivnija jedinjenja. akt-produženje alkil radikala kiseline, sinteza alfa-metil derivata sirćetne kiseline, kao i sinteza estara ili amida. ajaktivniji su 8-etil, 8-n-propil- i 7-fluoro-8-metil derivati. Enantioselektivne farmakokinetičke osobine: inaktivan R izomer 10 x veću konc. u plazmi, veći Vd, više se vezuje za proteine plazme, Cl-akt Polož. izomeri-neaktivni abumeton (1992) 4-(6-metoksi-2-naftil)-2-butanon ova klasa nekiselih pro drug jedinjenja Metaboliše u 6-metoksinaftalensirćetnu kiselinu, aktivan metabolit Apsorbuje se iz duodenuma Pošto nije kiselina, ne proizvodi značajna oštećenja GI mukoze

17 Derivati arilalkanskih kiselina Derivati fenilsirćetne kiseline ( 3 C) 2 C- 2 C 4 1 C 2 C Ibufenak 2X 4-(2-metilpropil) fenilsirćetna kiselina hepatotoksičan 2 C=C 2 C- Cl 3 1 C 2 C Alklofenak 3-hloro-4-(2-propeniloksi)- fenilsirćetna kiselina (so sa etanolaminom-parent.) Diklofenak Derivati arilsirćetne kiseline Diklofenak 2 omolog -arilantranilne kiseline 2-[(2,6-dihlorfenil)amino] fenilsirćetna kis. 6 puta jači od indometacina, a 40 puta od aspirina - Inhibicija arahidonskog ciklooksigenaznog sistema - Inhibicija lipooksigenaznog puta - Inhibicija oslobañanja arahidonske kiseline.

18 Acidorezistentne tbl (resorpcija u tankom crevu); Diklofenatk retard produženo delovanje Glukuronidacija 5-hidroksilacija inonimin 4 -hidroksilacija inonimin Diklofenak glukuronidi 5-hidroksidiklofenak 4 -hidroksidiklofenak epatotoksičan! Diklofenak-2,5- inonimin Diklofenak-1,4 - inonimin

19 5-karboksi metabolit Lumirakoksib (2004) 4 -hidroksi (glavni metabolit) {2-[(2-hloro-6-fluorofenil)amino]-5-metilfenil} sirćetna kiselina Analog diklofenaka, selektivni CX-2 inhibitor. Povučen Derivati α-metilfenilsirćetne kiseline (α-arilpropionske kiseline) Profeni ( 3 C) 2 C- 2 C Ibuprofen 4 * CC α-metil-4-(2-metilpropil) fenilsirćetna kiselina ajviše korišćen lek (1969), delovanje slično aspirinu, ali bolja podnošljivost. TC α Slabije nadražajno dejstvo u GIT-u. R (-) S (+) pka = 4.4; 97%

20 Metabolizam ibuprofena ( 3 C) 2 C- 2 C CC (+) ibuprofen 3 C-C- 2 C CC ( 3 C) 2 C-C CC (+) izomer 2 C-C- 2 C CC (+) izomer C-C- 2 C CC (+) izomer ω-1 i ω-2 oksidacija izobutil radikala u p-položaju-inaktivni C CC Analozi ibuprofena

21 3 m Fenoprofen C-C α α-metil-3-fenoksifenilsirćetna kis. tbl 200 mg, 400 mg, 600 mg Ca so manje higroskopna R (-) S (+) C C-C Ketoprofen pka 5,9; 99% 3-benzoil-α-metilfenil-sirćetna kiselina Sličan indometacinu po svom delovanju. Dvostruko delovanje, jak antiinflamator, ali i analgetik i antipiretik. S C Tiaprofenska kiselina 5-benzoil-α-metil-2- tiofensirćetna kiselina Izosternom zamenom =C u fenil radikalu ketoprofena sa -S-. 1 F *C-C, Flurbiprofen (1987) 2-fluoro-α-metil [1,1'-bifenil] -4-sirćetna kis. Prvi topički SAID u oftalmologiji (primjenjuje se i oralno; ½ jačine metilprednizolona) Aktivniji od aspirina i fenilbutazona.

22 Biotransformacija flurbiprofena *C-C F flurbiprofen 4 *C-C F 4-hidroksi flurbiprofen 40-47% 3 4 *C-C 3 C *C-C F 4-metoksi-3-hidroksi flurbiprofen 20-30% F 3,4-dihidroksi flurbiprofen 5% eaktivni Derivati 2-naftalen-α-metil sirćetne kiseline 3 C *C-C α aproksen (S)-6-metoksi-α-metil-2- naftalen-sirćetna kiselina pka = 4,15 skoro potpuno se vezuje za proteine plazme (99,6%) ajjači SAID propionske strukture; lek izbora kod bola u mišićima, kostima i zglobovima, uganuća, glavobolja... Jedina arilalkanska kis, SAIL, koja se trenutno koristi kao optički aktivni izomer Redosled GIT smetnji: sulindak<naproksen <aspirin,indometacin,ketoprofen.

23 ksaprozin (1993) 3-(4,5-difenil-1,3-oksazol-2-il) propionska kiselina Vezuje se za proteine plazme (99%), jako je lipofilan. ksaprozin, aspirin, ibuprofen, indometacin, naproksen i sulindak su uporedive efikasnosti u lečenju reumatoidnog artritisa, KSIKAMI Kako se zove heterociklus u osnovi oksikama? SAR studije: R 1 (optimalno) R aril ili heteroaril (bolje heteroaril) (alkil manje aktivni) pka amid ima jače dejstvo (rezonantna stabilizacija kiselost)

24 PIRKSIKAM S 4-hidroksi-2-metil--2-piridinil-2-1,2-benzotiazin-3-karboksamid 1,1-dioxid mehanizam dejstva: inhibicija migracije polimorfonuklearnih ćelija, lizozomnih enzima i ciklooksigenaznog puta ne sme se kombinovati sa antikoagulansima prednost: jak potrebne manje doze t 1/2 38h doziranje 1x dnevno Različite strukture piroksikama u zavisnosti od p sredine 1-zatvorena enolna struktura 1a-u nepolarnim rastvaračima (intramolekulski transfer protona, keto obik) 1b-neutralan p, biološki uslovi 1c-u protonskim rastvaračima (otvoren konformer)

25 Tautomerija i rezonantna stabilizacija piroksikama Tautomer B S C3 + + Tautomer A S C3 S C3 S C3 S C3 Biotransformacija piroksikama 5-.. Piroksikam: za dugotrajno lečenje reumatoidnog artritisa i osteoartritisa.

26 Strukturni analozi piroksikama ksidacija

27 Prodrug - oksikami S C 3 S 3 C C 3 Droksikam Ampiroksikam istovremeno sa antacidima i hranom SELEKTIVI CX-2 IIBITRI-koksibi S imesulid -(4-nitro-2-fenokaifenil) metansulfonamid epatotoksičan, povučen 2 4 C S isu efikasniji u odnosu na ostale lekove, ali bi trebalo da budu sigurniji. Rofekoksib Povučen sa tržišta 4-[4-(metilsulfonil)fenil]-3-fenil-2(5)-furanon

28 S 2 CF 3 Celekoksib 3 C 3 C [5-(4-metilfenil)-3-(trifluorometil)-1-pirazol-1- il]benzensulfonamid Etorikoksib 3 C 2 S [(4-metilsulfonil)fenil]-2-(6-metilpiridil -3-il)-5-hloropiridin 4 5 Cl ksidaciono stanje S odredjuje selektivnost: sulfoni i sulfonamidi su selektivni za CX-2, sulfoksidi i sulfidi nisu! selektivno delovanje prema CX-2 (sulfonamidska ili metilsulfonil) B A C pšta struktura koksiba

29 Polarni hidrofilni džep 5 Cl 5 Cl Različite strukture S 4 Tizanidin 2 lorzoksazon, miotonolitik 5-hloro-2(3)-benzoksazolon u kombinaciji sa paracetamolom: Parafon kao miotonolitik i analgetik 5-hlor--(4,5-dihidro-1-imidazol-2-il) -2,1,3-benzotiadiazol-4-amin 5 C 1 Ketorolak (der. pirol propanske kis.) 5-benzoil-2,3-dihidro-1-pirolizin-1- karboksilna kiselina

30 SPECIFIČI ATIREUMATICI Za razliku od SAID koji deluju samo na simptome reumatskih bolesti ovi lekovi deluju na molekularne mehanizme razvoja i napredovanja reumatskih bolesti. Jedinjenja zlata, penicilamin, sulfasalazin, ali i neki imunosupresivni lekovi kao što su kortikosteroidi, metotreksat, hlormabucil, azatioprin. Soli zlata stabilizuju membranu lizozoma i sprečavaju oslobañanje enzima koji oštećuju hrskavicu. Preparati zlata R Au P(C 2 5 ) 3 S Au R R S R R = C Aurotioglukoza parenteralno Auranofin Per os Usporava napredovanje reumatoidnog artritisa. Stabilizuju membranu lizozoma i sprečavaju oslobañanje enzima koji oštećuju hrskavicu.

31 URIKSTATICI ALPURIL 1,5-dihidro-4-pirazolo[3,4-d ]pirimidin-4-on oksipurinol aktivan metabolit Mehanizam dejstva alopurinola mokraćna kiselina

32 epurinski selektivni inhibitor ksantin oksidaze koji deluje nekompeptitivnim mehanizmom (blokira kofaktor enzima ksantin oksidaze). Uveden u terapiju u Evropi i u Americi. Kod osoba koje su osetljive na alopurinol. Febuksostat Urikozurici Vezuju za anjonske transportere u renalnim proksimalnim tubulama bubrega i sprečavaju reapsorpciju mokraćne kiseline. ksidacija, redukcija Konjugacija sa Gly Probenecid 4-(dipropilsulfamoil) benzoeva kiselina Sulfinpirazon 1,2-difenil-4-[2-(fenilsulfinil)etil] pirazolidin-3,5-dion

33 Lokalni antireumatici U obliku gelova, krema i masti, a i u obliku lekovitih flastera. eki od njih sadrže SAID, ali se efikasnost najčešće zasniva na lokalno-anestetičkom delovanju. Mentol, kamfor, kapsaicin i metil-salicilat. Većina SAID mogu se apsorbovati kroz kožu. Gotovo svi SAID lekovi mogu se primeniti u lokalnom obliku, ali najčešće se primjenjuju ibuprofen, diklofenak i piroksikam. AALGATIPIRETICI Za razliku od opioidnih analgetika nemaju psihotropno delovanje. Deluju slično SAID (inhibiraju CX2) ali je antireumatski efekat slabiji dok je analgetski i antipiretski više izražen. Deluju na centar za termoregulaciju u hipotalamusu. Snižavaju povišenu telesnu temperaturu. Iako imaju isti mehanizam delovanja i iste indikacije oni su uglavnom različite hemijske strukture.

34 AALGATIPIRETICI DERIVATI SALICILE KISELIE DERIVATI AILIA I 4-AMIFELA DERIVATI 1,2-DIIDR-3-PIRAZL-3-A DERIVATI PIRAZLIDI-3,5-DIA Derivati salicilne kiseline Derivati p-aminofenola i acetanilid Derivati pirazolin-3-ona Derivati pirazolidin-3,5-diona Salicin DERIVATI SALICILE KISELIE (salix alba -bela vrba) o Salicilna kiselina + M + + Kisele i helatne osobine salicilne kiseline Antiseptik, antireumatik, keratolitik.

35 Metabolizam salicilne kiseline i derivata C CC 2 C Glu CGlu o-hidroksi--benzoilglicin Salicilurna kiselina Glukuronid (10%) (acetal) Glukuronid (5%) (acilal) (80%) C C Derivati salicilne kiseline Poluživot: 2-4,5 h; 15-30h Renalni klirens: 10-20; p 5-8 C Gentizins ka kiselina C Manje toksična, antireumatik 2,3-dihidroksibenzoeva kiselina 2,3,5-trihidroksibenzoeva kiselina 1) Promene na karboksilnoj grupi: soli a S a-tiosalicilat Mg-salicilat 2 Mg 2+ ( ) 3 + -C 2 C 2 holin olin-salicilat estri C Metilsalicilat (antireumatik) Salol (intest. antis.) Salsalat (dimer) amidi 2 konjug Salicilamid ( antiinflam.) 2 C 2 5 Etenzamid (2-etoksibenzamid)

36 2) Promene na fenolnoj grupi: C Aspirin (1897) (2-acetoksibenzoeva kiselina) 2005-polimorfizam! - Al ++ - Ca2+ -C- 2 -C- 2 Aluminijum-acetilsalicilat Kalcijim-acetilsalicilat C F F Diflunisal (1971 g)-said 5-(2,4-difluorofenil) salicilna kiselina Salicilati su kiseline (pka=3.5); Apsorpcija u želucu i tankom crevu zavisi od p sredine; Antacidi, puferska jedinjenja, hrana- smanjuje bioraspoloživost i brzinu početka delovanja. Farmaceutsko-tehnološka formulacija utiče na stepen apsorpcije salicilata; manje čestice apsorbuju se brže. Apsorpcija salicilata iz rektalnih supozitorija je spora i nepotpuna. Salicilati se jako vezuju za proteine plazme (interakcija sa drugim lekovima) Aspirin potencira delovanje varfarina. Salicilati sa ciklosporinom potenciraju nefrotoksičnost.

37 eželjeni efekti salicilata Poremećaji u GI traktu: mučnine, povraćanje, gastritis, hemoragije. Simptomi su retki kod niskih doza. Uzrok: kiselost, inhibicija PGE serije Inhibicija agregacije trombocita dovodi do pojačanog krvarenja salicilati su kontraindikovani pre operacija ili vañenja zuba. Reyev sindrom kod dece do puberteta (4-12 g) naglo povraćanje, glavobolje, neobično ponašanje smrtnost 20-30%. FDA upozorava da se salicilati ne smeju koristiti do 16. godine Acetaminofen je lek izbora u tom slučaju. Uzimanje vrlo visokih doza acetilsalicilne kiseline tokom dužeg perioda može dovesti do gubitka sluha i šuma u ušima (tinitis). Salicilati su uzrok 25% svih slučajnih trovanja u SAD. DERIVATI AILIA I 4-AMIFELA (nisu antiflogistici) C C -fenilacetamid Fenacetin Paracetamol (para-acetilaminofenol) Acetanilid (1887 g) Acetaminofen (acetilaminofenol) Amino grupa anilina-methemoglobinemija! Parcetamol-jedini lek koji se primjenjuje kod snižavanja povišene telesne temper. kod dece!

38 Paracetamol glukuronidacija Kod odraslih -oksidacija Sulfo konj. Kod dece GS konjugacija Toksična reakcija sa proteinima i nukleinskim kiselinama C C - 3 S CC3 C C + -acetil-p-benzohinon imin

39 sulfati acetanilid glukuronid C3 CC3 CC3 2 C 2 5 C25 paracetamol fenacetin parafenadin methemoglobinemija hemolitička anemija C3 -acetilcistein -acetilimidohinon toksičan metabolit glutation C25 hepatotoksičan proteini jetre Metabolizam paracetamola i fenacetina CC3 CC3 CC3 S C2 C C CC3 glutation proteini jetre renalna eliminacija merkaptopurnom kiselinom ili kao konjugat sa cisteinom DERIVATI 1,2-DIIDR-3-PIRAZL-3-A PIRAZL 3-PIRAZLI 1,2-DIIDR-3-PIRAZL-3- ATIPIRI (FEAZ) 1,2-dihidro-1,5-dimetil-2-fenil-3-pirazol-3-on

40 R 4 3 C C 6 5 Antipirin (Fenazon) amfot. Aminopirin (Aminofenazon) Ramifenazon Propifenazon Amizol aziv Metamizol (Analgin) tel T R ( ) 2 --C( ) 2 -C( ) 2 --C 2 -S 3 a --C 2 -S 3 a emijska nomenklatura 1,2-dihidro-1,5-dimetil-2-fenil-3pirazol-3-on 4-(dimetilamino)-1,2-dihidro-1,5-dimetil- 2-fenil-3-pirazol-3-on 1,2-dihidro-1,5-dimetil-4-[(1-metiletil) amino]-2-fenil-3-pirazol-3-on 1,2-dihidro-1,5-dimetil-4-[(1-metil)etil]-2- fenil-3-pirazol-3-on [(2,3-dihidro-1,5-dimetil-3-okso-2-fenil- 1-pirazol-4-il)metilamino] metansulfonat- a [(2,3-dihidro-1,5-dimetil-3-okso-2-fenil- 1-pirazol-4-il)dimetilamino] metansulfonat-a Redukcione osobine aminofenazona 3 C 2 3 C 3 C 2 C 6 5 C 6 5 Aktivan 3 C 3 C C C 3 C C 6 5 Sa nitritima stvara dimetilnitrozamin, koji je poznat karcinogen. Propifenazon-zamena za aminofenazon.

41 DERIVATI PIRAZLIDI-3,5-DIA R 1 R 2 R 4 KISELE SBIE: R 1 R 1 R 1 R R 2 R 2 R 4 R 4 R 4 KET-ELA TAUTMERIJA: R 1 R 2 R 4 aziv R 1 R 2 R 4 Fenilbutazon Reum. artritis C 4 9 (n) Fenopirazon ksifenbutazon C 4 9 (n) Sulfinpirazon S C 2 C 2

42 C C 4 9 C 4 9 C 4 9 C 4 9 C-glukuronid fenilbutazona Glu 3 C fenilbutazon oksifenbutazon akt 3 C C 3 C γ -hidroksifenilbutazon 3 C Metabolizam fenilbutazona C Bumadizon mono-(1,2-difenilhidrazid) butilmalonske kiseline tvaranjem pirolidinskog prstena fenilbutazona.

43 KMBIACIJE često se kombinuju sa drugim lekovima kombinacije analgoantipiretika (aspirina, paracetamola, propifenazona) sa vitaminom C, antitusicima (kodeinom i dekstrometorfanom) i simpatomimeticima (fenilefrinom i pseudoefedrinom) cilj kombinacija: pojačati efekte analgoantipiretika