NESTEROIDNI ANTIINFLAMATORNI LEKOVI (NSAID)

Transkriptio

1 ESTERIDI ATIIFLAMATRI LEKVI (SAID) Medijatori inflamacije: derivati arahidonske kiseline (eikosanoidi) i to prostaglandini, tromboksan i leukotrieni. e javljaju se samo tokom upala nego i tokom normalnih fizioloških funkcija. pr. tromboksan (TXA) podstiče zgrušavanje krvi, prostaciklin (PGI) sprečava iritaciju želuca kiselinom.

2 Arahidonska kiselina (5Z,8Z,11Z,14Z)-eikosa tetraenska kiselina; 0:4) glicerofosfolipidi ćel. membrana -Putem hrane -Sintetisana iz nezas. mas. kis. -slobodjena hidrolitičkom degradacijom TG i fosfolipida Arahidonska kiselina CX-1 CX- lipooksigenaza Leukotrieni Prostaciklin (PGI ) prostaciklin sintetaza PGG PG tromboksan sintetaza Tromboksan PGE PGF

3 a) ciklooksigenazni put b) Lipooksigenazni put -lipooksigenaze 5 i 1 -arahidonska kiselina -5-PETE -leukotrieni

4 C Prostanska kiselina C 19 0 Prostenska kiselina 15α-hidroksi-13-trans prostenska PGA PGB PGC PGD PGE PGF C 0C 3 pirogen Prostaglandin PGE bol, eritem 11,15-dihidroksi-9-oksaprosta-5,13- dien-1-karbonska kiselina SAR Umesto C= može bito β-izomer je slabiji po dejstvu Redukcija cis izomera ne utiče na dejstvo C 0C 3 Zamena sa aldehidnominaktivacija Redukcija iritaciju GIT Eliminacija iritaciju GIT ksidacija do ketona-inaktivacija

5 β-oksidacija C 18 0C ksidacija Redukcija Biotransformacija prostaglandina Analozi: Alkilovanje položaja 15 ili 16 Esterifikacija C-potencijalna pro drug jedinjenja CX-1 i CX-, izoenzimi CX-1 izolovan 1976 Ciklooksigenaze (CX) Pretpostavka o postojanju dva izoenzima otkriven CX- CX 3 otkriven je 00. godine i predstavlja enzim koga inhibira paracetamol, fenacetin, antipirin i slična jedinjenja. CX-1 i CX-, su slični po strukturi i gotovo identični po dužiniimaju preko 600 aminokiselina. Razlika: CX- ne sadrži sekvencu od 17 aminokiselina na -kraju, ali sadrži sekvencu od 18 aminokiselina na C-kraju. Aminokiselinski ostaci na katalitičkom mestu su isti kod obe izoforme.

6 CX-1 alazi se u skoro svim tkivima. dgovorna za: sintezu prostaglandina održavanje normalne bubrežne funkcije, želudačne muskulature i homeostaze Inhibiciji CX-1 se pripisuju neželjeni efekti SAID. CX- Ćelije stvaraju CX- kao odgovor na određene medijatore upale. Inhibicija CX-: željeni efekat SAID Većina SAID deluje neselektivno!

7 Mehanizam delovanja SAID -suzbijaju bol i upalu smanjujući aktivnost enzima CX-1 i CX- Ravna površinamesto vezivanje Ar Katjonsko mesto Mesto vezivanje Ar izvan ravni Dijagram vezivanja fenilbutazona za receptor

8 eželjeni efekti SAID: oštećuju gastričnu mukozu i tako omogućuju difuziju kiseline u sluznicu. Kiselina koja penetrira izaziva nekrozu koja se klinički manifestuje krvarenjem, čirom i ulceracijama. SAID p Mukozni sloj 16 Misoprostol (16-(R,S)-metil-16-hidroksi)-PGE1, metil estar Analog PGE1-misoprostol (1989), pro drug Smeša stereoizomera, antisekretorni i gastropriotekivni efekat Koristi se sa diklofenakom

9 ESTERIDI ATIIFLAMATRI LEKVI (SAID) C 3 C 3 :u EZIM + C 3 u EZIM Mehanizam acilovanja nukleofila enzima Većina SAID ne inhibiraju metabolički put lipooksigenaze i ne utiču na sintezu leukotriena. Kiseline ((karboksilna, enolna, sulfonamid, tetrazol) kisela funkcionalna grupa udaljena za 1 C od planarne strukture Alkilovanje α C (C 3 ) povećava aktivnost.

10 Derivati aril i heteroaril karbonskih kiselina Derivati -aril antranilne kiseline Fenamati A o C 6 B 3 Fenaminska kiselina Antranilna kis: o-amino benzoeva! C 3 C C 3 Mefenaminska kiselina (1967) -[(,3-dimetilfenil)amino] benzoeva kiselina Metabolizam mefenaminske kiseline C C CGlu 3 C C 3 C C 3 3 C C 3 C Glavni metabolit Mefenaminska kiselina CGlu pka=4, 3 C C 3 C C Regioselektivna benzilna oksidacija (C3) U jetri; eliminacija putem bubrega

11 oks, C Fenolna jedinjenja CF 3 oks, Flufenaminska kiselina -[[3-(trifluorometil)- fenil]amino] benzoeva kis. pka=3,9 C Cl Cl C 3 Sprečena slobodna rotacija dva Ar prstena Meklofenaminska kiselina -[(,6-dihloro-3-metilfenil) amino] benzoeva kis. pka=4,0 Metabolizam meklofenaminske kiseline C Cl C Cl Cl C 3 C Cl Cl C 3-6% 3 C Cl Cl C 50-60% aktivan Cl C 3 5-7% C Cl C Cl 3-5% C Cl C 35-45%

12 eterociklični izosteri -arilantranilne kiseline 1 3 C C C 3 3 Cl Kloniksin -[(3-hloro--metilfenil)amino]-3-piridin karboksilna kiselina (nikotinska kis.) ifluminska kiselina S Ar 3 CF 3 -[[(3-trifluorometil)fenil]amino]-3-piridin karboksilna kiselina Analog flufenaminske kiseline C -arilamino-3-tiofen karbonska kiselina Derivati arilsirćetne kiseline 1 6 Diklofenak omolog -arilantranilne kiseline -[(,6-dihlorfenil)amino] fenilsirćetna kis. 6 puta jači od indometacina, a 40 puta od aspirina - Inhibicija arahidonskog ciklooksigenaznog sistema - Inhibicija lipooksigenaznog puta - Inhibicija oslobađanja arahidonske kiseline.

13 Acidorezistentne tbl (resorpcija u tankom crevu); Diklofenatk retard produženo delovanje Glukuronidacija 5-hidroksilacija inonimin 4 -hidroksilacija inonimin Diklofenak glukuronidi 5-hidroksidiklofenak 4 -hidroksidiklofenak epatotoksičan! Diklofenak-,5- inonimin Diklofenak-1,4 - inonimin

14 5-karboksi metabolit Lumirakoksib (004) 4 -hidroksi (glavni metabolit) {-[(-hloro-6-fluorofenil)amino]-5-metilfenil} sirćetna kiselina Analog diklofenaka, selektivni CX- inhibitor. Povučen 007. Derivati indol sirćetne kiseline Zamena akt Fleksibilan niz 3 C 5 C C 3 C 1 3 F,Cl, CF 3 -akt Indometacin Cl (4-hlorbenzoil)-5-metoksi--metil-1- indol-3-sirćetna kiselina C nije uslov za dejstvo Supstitucija alfa-položaja sirćetne kiseline (derivati propanske kiseline)- analozi iste aktivnosti. Antireumatsko i antiinflamatorno delovanje. Lipofilan, hepatotoksičan. 97% se vezuje za proteine plazme; pka=4,5

15 cis- zastupljeniji konformer trans Konformacija indometacina (1965) Indometacin -demetil indometacin (50%) -dehlorbenzoil Indometacin eaktivni -demetil--dehlor benzoil Indometacin Krvarenja u želucu, oštećenja jetre, bubrega, krvne slike. pravdano samo u terapiji reumatoidnog spondilitisa, osteoartritis.

16 Derivati indensirćetne kiseline C F C 3 Povećava rastvorljivost 3 C S Sulindak (1978) (1Z)-5-fluoro--metil-1-[[(4-metilsulfinil)fenil] metilen]1-inden-3- sirćetna kiselina Kristalurija! C C G lu Metabolizam sulindaka F C 3 F C 3 3 C S su lfo n 3 C S o k sid a cija F C F C C 3 re d u k cija C 3 Pro drug! 3 C S o k s ida cija 3 C S a ktivn i m etab o lit su lfid C C G lu F F C 3 C 3 3 C S 3 C S

17 iralan atom S Sulindak Sulindak sulfid Sulindak sulfon Sulindak se apsorbuje kao sulfoksid, koji ne inhibira biosintezu prostaglandina u gastrointestinalnom traktu (manje neželjenih efekata). Danas se u terapiji se koriste brojni analozi indometacina koji pokazuju antiinflamatornu aktivnost. Strukturni elementi indometacina koji su prisutni u ovim analozima su: -karboksilna funkcionalna grupa -jedan fenil supstituent koji se nalazi izvan ravni molekule i -heterociklus koji sadrži azot

18 Derivati pirolsirćetne kiseline 3 C 4 t 1/ =1 h Cl 4 4 h Cl 5 1 C 3 3 C C 3 S C Tolmetin (t 1/ =1 h), akutni reum. artritis 1-metil-5-(4-metilbenzoil)-1pirol--sirćetna kiselina C C C Zomepirak ( g) 5-(4-hlorbenzoil)-1,4-dimetil-1pirol--sirćetna kiselina anafilaksa! Fenklozinska kiselina miorelaksans -(4-hlorofenil)-tiazolil-4-sirćetna kiselina Derivati piranoindol sirćetne kiseline 3 C Etodolak (1991) 1,8-dietil-1,3,4,9-tetrahidropirano-[3,4-b] indol-1-sirćetna kiselina 50 puta jači po dejstvu od aspirina. 8 akt-produženje niza na C 1: 0 x aktivnija jedinjenja. akt-produženje alkil radikala kiseline, sinteza alfa-metil derivata sirćetne kiseline, kao i sinteza estara ili amida. ajaktivniji su 8-etil, 8-n-propil- i 7-fluoro-8-metil derivati. 1 C 3 C CX selektivan, racemat Enantioselektivne farmakokinetičke osobine: inaktivan R izomer 10 x veću konc. u plazmi, veći Vd, više se vezuje za proteine plazme

19 C 3, Cl-akt Polož. izomeri-neaktivni abumeton (199) 4-(6-metoksi--naftil)--butanon ova klasa nekiselih pro drug jedinjenja Metaboliše u 6-metoksinaftalensirćetnu kiselinu, aktivan metabolit Apsorbuje se iz duodenuma Pošto nije kiselina, ne proizvodi značajna oštećenja GI mukoze Derivati arilalkanskih kiselina Derivati fenilsirćetne kiseline ( 3 C) C- C 4 1 C C Ibufenak X 4-(-metilpropil) fenilsirćetna kiselina hepatotoksičan C=C C- Cl 3 1 C C Alklofenak 3-hloro-4-(-propeniloksi)- fenilsirćetna kiselina (so sa etanolaminom-parent.) Diklofenak

20 Derivati α-metilfenilsirćetne kiseline (α-arilpropionske kiseline) Profeni ( 3 C) C- C Ibuprofen 4 C 3 * CC α-metil-4-(-metilpropil) fenilsirćetna kiselina ajviše korišćen lek (1969), delovanje slično aspirinu, ali bolja podnošljivost. TC α Slabije nadražajno dejstvo u GIT-u. R (-) S (+) pka = 4.4; 97% Metabolizam ibuprofena ( 3 C) C- C C 3 CC (+) ibuprofen C 3 C 3 3 C-C- C CC ( 3 C) C-C CC C 3 C 3 C 3 (+) izomer C-C- C CC (+) izomer C-C- C ω-1 i ω- oksidacija izobutil radikala u p-položaju-inaktivni C 3 C (+) izomer C 3 CC C 3 CC

21 Analozi ibuprofena 3 m C 3 Fenoprofen C-C α α-metil-3-fenoksifenilsirćetna kis. tbl 00 mg, 400 mg, 600 mg Ca so manje higroskopna C 3 R (-) S (+) C C-C Ketoprofen pka 5,9; 99% 3-benzoil-α-metilfenil-sirćetna kiselina Sličan indometacinu po svom delovanju. Dvostruko delovanje, jak antiinflamator, ali i analgetik i antipiretik.

22 S C 3 C Tiaprofenska kiselina 5-benzoil-α-metil-- tiofensirćetna kiselina Izosternom zamenom =C u fenil radikalu ketoprofena sa -S-. 1 F 1 4 C 3 *C-C, Flurbiprofen (1987) -fluoro-α-metil [1,1'-bifenil] -4-sirćetna kis. Prvi topički SAID u oftalmologiji (primjenjuje se i oralno; ½ jačine metilprednizolona) Aktivniji od aspirina i fenilbutazona. Biotransformacija flurbiprofena C 3 *C-C F flurbiprofen C 3 4 *C-C F 4-hidroksi flurbiprofen 40-47% 3 4 C 3 *C-C C 3 3 C *C-C F 4-metoksi-3-hidroksi flurbiprofen 0-30% F 3,4-dihidroksi flurbiprofen 5% eaktivni

23 Derivati -naftalen-α-metil sirćetne kiseline C 3 3 C *C-C α aproksen (S)-6-metoksi-α-metil-- naftalen-sirćetna kiselina pka = 4,15 skoro potpuno se vezuje za proteine plazme (99,6%) ajjači SAID propionske strukture; lek izbora kod bola u mišićima, kostima i zglobovima, uganuća, glavobolja... Jedina arilalkanska kis, SAIL, koja se trenutno koristi kao optički aktivni izomer Redosled GIT smetnji: sulindak<naproksen <aspirin,indometacin,ketoprofen. ksaprozin (1993) 3-(4,5-difenil-1,3-oksazol--il) propionska kiselina Vezuje se za proteine plazme (99%), jako je lipofilan. ksaprozin, aspirin, ibuprofen, indometacin, naproksen i sulindak su uporedive efikasnosti u lečenju reumatoidnog artritisa,

24 ksikami (enolne kiseline) 1 S 3 C S pka = 6,3; 0-30 mg, T 1/ 38 h- (vezuje se za proteine plazme) ne sa antikoagulansima! Piroksikam 00 x 4-hidroksi--metil--(-piridinil)--1,-benzotiazin-3-karboksamid- 1,1-dioksid 3 R 1 R Aril, eteroaril Smanjuju pka -4; 7x 1 karboksamid Različite strukture piroksikama u zavisnosti od p sredine 1-zatvorena enolna struktura 1a-u nepolarnim rastvaračima (intramolekulski transfer protona, keto obik) 1b-neutralan p, biološki uslovi 1c-u protonskim rastvaračima (otvoren konformer)

25 Tautomerija i rezonantna stabilizacija piroksikama Tautomer B S C3 + + Tautomer A S C3 S C3 S C3 S C3 Biotransformacija piroksikama 5-.. Piroksikam: za dugotrajno lečenje reumatoidnog artritisa i osteoartritisa.

26 Strukturni analozi piroksikama ksidacija

27 Prodrug - oksikami S C 3 S C 3 3 C C 3 Droksikam Ampiroksikam istovremeno sa antacidima i hranom SELEKTIVI CX- IIBITRI-koksibi S C 3 imesulid -(4-nitro--fenokaifenil) metansulfonamid epatotoksičan, povučen 4 C S isu efikasniji u odnosu na ostale lekove, ali bi trebalo da budu sigurniji. Rofekoksib Povučen sa tržišta 4-[4-(metilsulfonil)fenil]-3-fenil-(5)-furanon

28 S CF 3 Celekoksib 3 C 3 C [5-(4-metilfenil)-3-(trifluorometil)-1-pirazol-1- il]benzensulfonamid Etorikoksib 3 C S [(4-metilsulfonil)fenil]--(6-metilpiridil -3-il)-5-hloropiridin 4 5 Cl ksidaciono stanje S odredjuje selektivnost: sulfoni i sulfonamidi su selektivni za CX-, sulfoksidi i sulfidi nisu! selektivno delovanje prema CX- (sulfonamidska ili metilsulfonil) B A C pšta struktura koksiba

29 Polarni hidrofilni džep prostaglandini bol Cox Cox inhibit Cox Cox inh prostaciklini Sužen krvni sud

30 5 Cl 5 Cl Različite strukture S 4 Tizanidin lorzoksazon, miotonolitik 5-hloro-(3)-benzoksazolon u kombinaciji sa paracetamolom: Parafon kao miotonolitik i analgetik 5-hlor--(4,5-dihidro-1-imidazol--il) -,1,3-benzotiadiazol-4-amin 5 C 1 Ketorolak (der. pirol propanske kis.) 5-benzoil-,3-dihidro-1-pirolizin-1- karboksilna kiselina SPECIFIČI ATIREUMATICI Za razliku od SAID koji deluju samo na simptome reumatskih bolesti ovi lekovi deluju na molekularne mehanizme razvoja i napredovanja reumatskih bolesti. Jedinjenja zlata, penicilamin, sulfasalazin, ali i neki imunosupresivni lekovi kao što su kortikosteroidi, metotreksat, hlormabucil, azatioprin. Soli zlata stabilizuju membranu lizozoma i sprečavaju oslobađanje enzima koji oštećuju hrskavicu.

31 Preparati zlata R Au P(C 5 ) 3 S Au R R S R R = CC 3 Aurotioglukoza parenteralno Auranofin Per os Usporava napredovanje reumatoidnog artritisa. Stabilizuju membranu lizozoma i sprečavaju oslobađanje enzima koji oštećuju hrskavicu. Urikostatici ukleinske kiseline riboza Adenozin (AMP) P riboza Gvanozin (GMP) P Alopurinol riboza Inozin (IMP) P Gvanin ksantin oksidaza ksipurinol (akt) Mehanizam dejstva ipoksantin rastvorljiviji Alopurinol Ksantin ksantin oksidaza Mokraćna kis.

32 Mokraćna kiselina Alopurinol ksipurinol Febuksostat epurinski selektivni inhibitor ksantin oksidaze koji deluje nekompeptitivnim mehanizmom (blokira kofaktor enzima ksantin oksidaze). Uveden u terapiju 008. u Evropi i 009. u Americi. Kod osoba koje su osetljive na alopurinol. Urikozurici Vezuju za anjonske transportere u renalnim proksimalnim tubulama bubrega i sprečavaju reapsorpciju mokraćne kiseline. ksidacija, redukcija Konjugacija sa Gly Probenecid 4-(dipropilsulfamoil) benzoeva kiselina Sulfinpirazon 1,-difenil-4-[-(fenilsulfinil)etil] pirazolidin-3,5-dion

33 Lokalni antireumatici U obliku gelova, krema i masti, a i u obliku lekovitih flastera. eki od njih sadrže SAID, ali se efikasnost najčešće zasniva na lokalno-anestetičkom delovanju. Mentol, kamfor, kapsaicin i metil-salicilat. Većina SAID mogu se apsorbovati kroz kožu. Gotovo svi SAID lekovi mogu se primeniti u lokalnom obliku, ali najčešće se primjenjuju ibuprofen, diklofenak i piroksikam. AALGATIPIRETICI Za razliku od opioidnih analgetika nemaju psihotropno delovanje. Deluju slično SAID (inhibiraju CX) ali je antireumatski efekat slabiji dok je analgetski i antipiretski više izražen. Deluju na centar za termoregulaciju u hipotalamusu. Snižavaju povišenu telesnu temperaturu. Iako imaju isti mehanizam delovanja i iste indikacije oni su uglavnom različite hemijske strukture.

34 Derivati salicilne kiseline Derivati p-aminofenola i acetanilid Derivati pirazolin-3-ona Derivati pirazolidin-3,5-diona Salicin DERIVATI SALICILE KISELIE (salix alba -bela vrba) o Salicilna kiselina + M + + Kisele i helatne osobine salicilne kiseline Antiseptik, antireumatik, keratolitik. Metabolizam salicilne kiseline i derivata C CC C Glu CGlu o-hidroksi--benzoilglicin Salicilurna kiselina Glukuronid (10%) (acetal) Glukuronid (5%) (acilal) (80%) C C Derivati salicilne kiseline Poluživot: -4,5 h; 15-30h Renalni klirens: 10-0; p 5-8 C Gentizins ka kiselina C Manje toksična, antireumatik,3-dihidroksibenzoeva kiselina,3,5-trihidroksibenzoeva kiselina

35 1) Promene na karboksilnoj grupi: soli a S a-tiosalicilat Mg-salicilat Mg + (C 3 ) 3 + -C C holin olin-salicilat estri C 3 C Metilsalicilat (antireumatik) Salol (intest. antis.) Salsalat (dimer) amidi konjug Salicilamid ( antiinflam.) C 5 Etenzamid (-etoksibenzamid) ) Promene na fenolnoj grupi: C C 3 Aspirin (1897) (-acetoksibenzoeva kiselina) 005-polimorfizam! - Al ++ - Ca+ -C-C 3 -C-C 3 Aluminijum-acetilsalicilat Kalcijim-acetilsalicilat C F F Diflunisal (1971 g)-said 5-(,4-difluorofenil) salicilna kiselina

36 Salicilati su kiseline (pka=3.5); Apsorpcija u želucu i tankom crevu zavisi od p sredine; Antacidi, puferska jedinjenja, hrana- smanjuje bioraspoloživost i brzinu početka delovanja. Farmaceutsko-tehnološka formulacija utiče na stepen apsorpcije salicilata; manje čestice apsorbuju se brže. Apsorpcija salicilata iz rektalnih supozitorija je spora i nepotpuna. Salicilati se jako vezuju za proteine plazme (interakcija sa drugim lekovima) Aspirin potencira delovanje varfarina. Salicilati sa ciklosporinom potenciraju nefrotoksičnost. eželjeni efekti salicilata Poremećaji u GI traktu: mučnine, povraćanje, gastritis, hemoragije. Simptomi su retki kod niskih doza. Uzrok: kiselost, inhibicija PGE serije Inhibicija agregacije trombocita dovodi do pojačanog krvarenja salicilati su kontraindikovani pre operacija ili vađenja zuba. Reyev sindrom kod dece do puberteta (4-1 g) naglo povraćanje, glavobolje, neobično ponašanje smrtnost 0-30%. FDA upozorava da se salicilati ne smeju koristiti do 16. godine Acetaminofen je lek izbora u tom slučaju. Uzimanje vrlo visokih doza acetilsalicilne kiseline tokom dužeg perioda može dovesti do gubitka sluha i šuma u ušima (tinitis). Salicilati su uzrok 5% svih slučajnih trovanja u SAD.

37 DERIVATI AILIA I 4-AMIFELA (nisu antiflogistici) C C 3 C C 3 -fenilacetamid Fenacetin Paracetamol (para-acetilaminofenol) Acetanilid (1887 g) Acetaminofen (acetilaminofenol) Amino grupa anilina-methemoglobinemija! Parcetamol-jedini lek koji se primjenjuje kod snižavanja povišene telesne temper. kod dece! Paracetamol glukuronidacija Kod odraslih -oksidacija Sulfo konj. Kod dece GS konjugacija Toksična reakcija sa proteinima i nukleinskim kiselinama

38 CC 3 CC - 3 S 3 CC3 CC 3 CC 3 + -acetil-p-benzohinon imin sulfati acetanilid glukuronid C3 CC3 CC3 C 5 C5 paracetamol fenacetin parafenadin methemoglobinemija hemolitička anemija C 3 C3 -acetilcistein -acetilimidohinon toksičan metabolit glutation C5 hepatotoksičan proteini jetre Metabolizam paracetamola i fenacetina CC3 CC3 CC3 S C C C CC3 glutation proteini jetre renalna eliminacija merkaptopurnom kiselinom ili kao konjugat sa cisteinom

39 DERIVATI 1,-DIIDR-3-PIRAZL-3-A pirazolin 1,-dihidro-3-pirazol-3-on R 4 3 C 1 3 C 6 5 C 3 Antipirin (Fenazon) amfot. Aminopirin (Aminofenazon) Ramifenazon Propifenazon Amizol aziv Metamizol (Analgin) tel T R (C 3 ) --C(C 3 ) -C(C 3 ) --C -S 3 a --C -S 3 a C 3 emijska nomenklatura 1,-dihidro-1,5-dimetil--fenil-3pirazol-3-on 4-(dimetilamino)-1,-dihidro-1,5-dimetil- -fenil-3-pirazol-3-on 1,-dihidro-1,5-dimetil-4-[(1-metiletil) amino]--fenil-3-pirazol-3-on 1,-dihidro-1,5-dimetil-4-[(1-metil)etil]-- fenil-3-pirazol-3-on [(,3-dihidro-1,5-dimetil-3-okso--fenil- 1-pirazol-4-il)metilamino] metansulfonat- a [(,3-dihidro-1,5-dimetil-3-okso--fenil- 1-pirazol-4-il)dimetilamino] metansulfonat-a

40 Redukcione osobine aminofenazona 3 C C 3 C 3 C 3 3 C 3 C C 3 C 3 C 6 5 C 6 5 Aktivan 3 C 3 C C 3 C 3 C C 3 C C 3 C 3 C 6 5 Sa nitritima stvara dimetilnitrozamin, koji je poznat karcinogen. Propifenazon-zamena za aminofenazon. DERIVATI PIRAZLIDI-3,5-DIA R 1 R 1 R 1 R - + R R R 4 R 4 Imaju antiinflamatornu aktivnost R 4 4-kiseo! R 1 R 1 R R R 4 R 4 Keto-enolna tautomerija trisupstituisanih 3,5-pirazolidindiona

41 kiselost u položaju 4 R 1 R R 4 aziv R 1 R R 4 Fenilbutazon Reum. artritis C 4 9 (n) Fenopirazon ksifenbutazon C 4 9 (n) Sulfinpirazon S C C

42 C C 4 9 C 4 9 C 4 9 C 4 9 C-glukuronid fenilbutazona Glu 3 C fenilbutazon oksifenbutazon akt 3 C C 3 C γ -hidroksifenilbutazon 3 C Metabolizam fenilbutazona C C 3 Bumadizon mono-(1,-difenilhidrazid) butilmalonske kiseline tvaranjem pirolidinskog prstena fenilbutazona.

43 Analgoantipiretici se vrlo često kombiniuju međusobno i sa drugim lekovima. Česte su kombinacije analogantipiretika (acetilsalicilne kiseline, paracetamola i propifenazona) sa vitaminom C, kofeinom, antitusicima (kodein ili dekstrometorfan) ili simpatomimeticima (fenilefrin ili pseudoefedrin). Cilj: pojačati efekte analgoantipiretika. Postavlja se pitanje opravdanosti ovih kombinacija. 1. Anilin poseduje analgetske osobine ali se ipak ne nalazi u terapiji zbog toksičnosti. Umesto anilina terapijski se koriste derivati. acrtajte strukturu fenacetina i paracetamola i objasnite neželjene efekte ovih jedinjenja.. Kojom reakcijom biotransformacije droksikam (na slici) prelazi u piroksikam. bjasnite kiselost piroksikama. R 1 R S C 3 droksikam R 4 3. Derivati pirazolidindiona (na slici) su analgoantipiretici koji imaju kisele osobine i pokazuju antiinflamatornu aktivnost. bjasnite kiselost ovih jedinjenja.

44 4. Paracetamol je derivat, pripada farmakoterapijskoj grupi. Prednost u odnosu na salicilate je. 5. Koksibi su noviji, dizajnirani sa ciljem da inhibiraju. a žalost, utvrdjeno je da i većina je povučena sa tržišta. 6. Prema svom delovanju metamizol pripada grupi. emijski je derivat i u odnosu na strukturno slična jedinjenja ove grupe, njegova rastvorljivost je. acrtati strukturu metamizola. 7. Diklofenak je derivat, po svom farmakoterapijskom delovanju. acrtajte strukturu diklofenaka. 8. acrtajte strukturu i objasnite mehanizam delovanja piroksikama. 9. a slici je prikazan: a) Sulindak b) Indometacin c) Derivat pirolsirćetne kiseline d) Derivat piranoindolsirćetne kiseline e) Derivat indolsirćetne kiseline 10. Zaokružite tačne iskaze: 3 C Cl C C 3 C 1 3 C C Cl C Ca Cl 1 6 A Cl C 3 B Cl a) Derivat antranilne kiseline je A ili B b) Struktura A je c) Struktura B je

45 11. a slici je prikazana struktura. apišite reakciju biotransformacije kojom nastaje aktivan metabolit. F C C 3 3 C S 1. Prikazana jedinjenja pripadaju farmakoterapijskoj grupi. Et C 3 A B C D E a) Delovanje antagonista opijatnih receptora pokazuje. b) Jedinjenje B je derivat ugljovodonika. značite kvaterneran i hiralan ugljenikov atom/e. Redukcijom nastaje a veću aktivnost pokazuje. acrtajte strukturu LAAM. c) Jedinjenje A pokazuje delovanje.u pogledu kiselo-baznih osobina jedinjenje A je. U terapiji se koristi u obliku soli. značite mesto gradjenja ove soli. d) Jedinjenje D je etilestar kiseline. e) apišite reakciju biotransformacije kojom iz jedinjenja B nastaje inaktivan metabolit. f) Jedinjenje E je derivat (naziv biciklusa). avedite farmakoforu koja je od značaja za delovanje opioidnih analgetika. g) -dealkilacijom jedinjenja C pojačava se aktivnost DA E

46 A B C D E a) acrtajte strukturu jedinjenja B prema datoj nomenklaturi: -(4-Etoksifenil)acetamid fenacetin. Prikazano jedinjenje pripada farmakoteraijskoj grupi. apisati reakcije biotransformacije i označiti toksične metabolite b) Zaokružite i imenujte heterocikluse jedinjenja A: i. Prikazano jedinjenje se koristi kao. bjasnite mehanizam delovanja c) Jedinjenje C je hemijski derivat (ime heterociklusa). a slici je prikazana so kiseline d) Jedinjenje D je (generički naziv). Reakcijom esterifikacije nastaje poznati lek. acrtajte strukturu ovog estra. emijskim reakcijam pokažite helatne osobine jedinjenja D. Prikažitekarakteristične reakcije biotransformacije. e) E ima stereogeni centar. Koristi se u obliku racemata jer. apišite reakcije biotransformacije.