Milloin astmapotilaani voi hyötyä biologisista lääkkeistä. Maritta Kilpeläinen

Transkriptio

1 Milloin astmapotilaani voi hyötyä biologisista lääkkeistä Maritta Kilpeläinen

2 Vaikean tai vaikeutuneen astma takia lähetetty potilas Onko potilaalla varmasti astma? Ovatko nykyiset oireet astmasta johtuvia? Onko astman perushoito kunnossa? Onko tavalliset astmaa pahentavat tekijät huomioitu

3 Ovatko nykyiset oireet astmaoireita? Yskä, ei obstruktiota Tuoksuherkkyys, monikemikaaliyliherkkyys Kurkunpään toimintahäiriö (VCD) Krooninen sinuiitti/nenäpolypoosi Refluksioireilu Trakeobronkomalasia Infektiot Kasvaimet Muut hengenahdistuksen syyt

4 Onko astman perushoito kunnossa? Hoitoon sitoutuminen, ymmärtäminen Inhalaatiotekniikka ICS vähintään keskisuuri annos Lisälääkkeenä kokeiltu LABA, LAMA, LTRA ja (teofylliini)

5 Onko tavalliset astmaa pahentavat tekijät huomioitu? Nenäpolypoosi, krooninen sinuiitti Allergia hoidettu, altistusta vähennetty Refluksitauti Tupakointi Suojautuminen pölyiltä, käryiltä ja huuruilta Ylipaino Uniapnea Astmaa mahdollisesti pahentava muu lääkehoito

6 Vaikea astma Diagnoosi luotettava Nykyiset oireet johtuvat astmasta Perushoito kunnossa Suuriannoksinen ICS ja vähintää yksi lisälääke, silti huono hallinta (tai menisi huonoon hallintaan ilman näitä) Vaikean astman hoitoon perehtyneen lääkärin hoidossa ei seurannassa tyydyttävää hoitotulosta

7 Vaikean astma hoito perustuu fenotyyppiin Allerginen eosinofiilinen astma Ei allerginen eosinofiilinen astma Neutrofiilinen astma Pauci-granulosyyttinen astma

8 Allerginen eosinofiilinen astma IgE-välitteinen herkistyminen osoitettu Allergeenialtistus aiheuttaa astmaoireita Erikoishoidot Allergian perushoito ja siedätyshoito Po glukokortikoidi anti-ige, omalitsumabi anti-il-5, mepolitsumabi, reslitsumabi ABPA ja homeherkistyminen (SAFS) mahdollisia

9 Ei-allerginen eosinofiilinen astma Ei oireista IgE-välitteistä allergiaa Astman eosinofiilinen luonne on osoitettu B-eos 0,3 tai suurempi Jos ei täyty, ysköseosinofilia, FeNO>50 Erikoishoidot Kroonisen sinuiitin ja nenäpolypoosin hoito ASA-siedätys (TYKS nyt tauossa) Po glukokortiokoidi säännöllisesti Anti-IL-5 hoito (mepolizumabi,reslitsumabi)

10 Neutrofiilinen astma Ei IgE-välitteistä allergiaa eikä eosinofiiliseen inflammaatioon viittaavaa Biopsiassa neutrofiilinen tulehdus Erikoishoidoista ei hyvää näyttöä Makrolidihoito Roflumilasti Bronkiaalinen termoplastia (Tre) Yleensä vaste glukortikoideille huono

11 Pauci-granulosyyttinen astma Astma ilman tyypillistä limakalvotulehdusta Termoplastiaa voi harkita Yleensä vaste glukokortikoideille huono suuria annoksia pahenemisvaiheessa vältetään, jos niistä ei ole hyötyä

12 Fenotyyppien jakauma belgialaisessa vaikean astman kohortissa Sleich et a:l. Respir Med 2014:108 Eosinofiilinen astma 55% Mixed granulocytic 6% Eosinofiilien ja neutrofiilien määrä suuri Paucigranlucytic 17% Vähän inflammatorisia soluja Neutrofiilinen astma 22 %

13 Astman hoito portaittain Tavoite: astmaoireiden hallinta Tavoite: paras mahdollinen tulos Päivittäinen hoitava lääke Ei tarpeen Päivittäinen hoitava lääke ICS pieninä annoksina tai vaihtoehtoisesti pitkävaikutteinen teofylliini, leukotrieenisalpaaja tai kromoglikaatti Päivittäinen hoitava lääke ICS pieninä tai keskisuurina annoksina + LABA tai vaihtoehtoisesti ICS:n lisälääkkeeksi pitkävaikutteinen teofylliini, pitkävaikutteinen oraalinen β2-agonisti tai leukotrieenisalpaaja tai ICS suurina annoksina Päivittäinen hoitava lääke ICS suurina annoksina + LABA Lisäksi tarvittaessa: - pitkävaikutteinen teofylliini - leukotrieenisalpaaja - pitkävaikutteinen oraalinen β2-agonisti - OCS - Anti-IgE - Anti-IL-5 Oirelääke: nopeavaikutteinen inhaloitava β 2 -agonisti tarvittaessa Vaihe 1 Ajoittainen oireilu Vaihe 2 Lievä jatkuva oireilu Vaihe 3 Keskivaikea jatkuva oireilu Vaihe 4 Vaikea jatkuva oireilu Global Initiative for Asthma (2004 update published 2005) 13

14 Erikoishoidot Vaikea allerginen eosinofiilinen astma Siedätyshoito, tablettiglukokortikoidi Anti IgE omalizumabi s.c. Vaikea ei-allerginen eosinofiilinen astma Tablettiglukortikoidi ensisijainen Kroonisen sinuiitin ja polypoosin hoito ASA siedätysharkinta jos ASA-intoleranssi Anti-IL-5 (mepolitsumabi s.c. ja reslitsumabi i.v.)

15 15 Omalitsumabi humanisoitu IgE vasta-aine IgE C 3 region Omalizumab

16 -switch Omalizumab mechanism of action in IgE-mediated asthma B lymphocyte Allergic mediators Reduces mediator release Allergic inflammation: eosinophils and lymphocytes 16 Plasma cell Release of IgE Binds to free IgE, reducing cell-bound IgE Omalizumab Reduces high-affinity receptors Perennial aeroallergens Mast cells Basophils Asthma exacerbation Reduces asthma exacerbations and symptoms

17 Anti-IgE hoidon teho satunnaistetuissa tutkimuksissa(7 tutkim.) vähentää astman pahenemisvaiheita 38% vähentää astman paheneman ensiapukäyntejä 47% parantaa elämänlaatua 2/3 hyötyy hoidosta auttaa nuhassa, jos hoitovaste astmassa on hyvä vähentää vaikean astman kustannuksia

18 Omalizumabin sivuvaikutukset tavalliset (>1/100, <1/10) päänsärky, nasofaryngiitti, injektioalueen reaktiot (lähes yhtä tavallisia lumeinjektiossa) epätavalliset (>1/1000) väsymys, urtikaria, suolisto-oireet harvinaiset(< 1/1000) anafylaksia, parasiitti-infektiot, seerumitauti Churg-Straussin eos. vaskuliitti

19 Omalizumabi ja vakavat sivuvaikutukset anafylaksia postmarketing surveillance pt 0.2% Lin ym FDA raportti 118 reaktiota, joista 32 ensimmäisen annoksen jälkeen ja 14 toisen annoksen jälkeen 19 ensimmäisen tunnin aikana maligniteetit ei näyttöä trombosytopenia - ei näyttöä

20 Real life-tutkimus PERSIST 158 potilasta Belgiasta kysymykset minkälaisia potilaita käytännössä hoidon teho 16 ja 52 viikkoa aloituksesta hoito kokonaisuutena omalizumabin turvallisuus ja siedettävyys

21 Tehon mittarit GINA-luokitus GETE = global evaluation of treatment effectiveness astmaspesifinen elämänlaatu AQLQ yleinen elämänlaatu EQ-5D

22 Hoidon teho 16 ja 52 viikon kuluttua 16 vk 52 vk GINA-luokka parani GETE hyvä tai erinom. AQLQ-muutos >0.05 ei vaikeita pahenemisv. osuus potilaista 38 % 35 % 84 % 81 % 84 % 89 % 91 % 66 %

23 Vaikeat pahenemisvaiheet

24 Analysis 1.2. Comparison 1 Subcutaneous omalizumab + steroid versus placebo + steroid (stable steroid), O utcome 2 Exacerbations requiring oral steroids. Review: Omalizumab for asthma in adults and children Comparison: 1 Subcutaneousomalizumab + steroid versus placebo + steroid (stable steroid) Outcome: 2 Exacerbations requiring oral steroids Study or subgroup log [Rate Ratio] Rate Ratio Weight Rate Ratio (SE) IV,Fixed,95% CI IV,Fixed,95% CI 1Moderate to severe asthma (ICS + mixed treatments) INNOVATE (0.225) 60.1 % 0.50 [ 0.32, 0.78 ] Lanier (0.2763) 39.9 % 0.55 [ 0.32, 0.95 ] Subtotal (95% CI) % 0.52 [ 0.37, 0.73 ] Heterogeneity: Chi 2 =0.07, df =1(P = 0.79); I 2 =0.0% Test for overall effect: Z = 3.75 (P = ) 2Severe asthma (ICS+ LABA) Hanania (0.1965) % 0.66 [ 0.45, 0.97 ] Subtotal (95% CI) % 0.66 [ 0.45, 0.97 ] Heterogeneity: not applicable Test for overall effect: Z = 2.11 (P = 0.034) 3Severe asthma (ICS+ LABA + other treatment) Hanania (0.1573) % 0.72 [ 0.53, 0.98 ] Subtotal (95% CI) % 0.72 [ 0.53, 0.98 ] Heterogeneity: not applicable Favours Omalizumab Favours Placebo

25 Analysis 1.3. Comparison 1 Subcutaneous omalizumab + steroid versus placebo + steroid (stable steroid), O utcome 3 H ospitalisations. Review: Omalizumab for asthma in adults and children Comparison: 1 Subcutaneous omalizumab + steroid versus placebo + steroid (stable steroid) Outcome: 3 Hospitalisations Study or subgroup Omalizumab Placebo Odds Ratio Weight Odds Ratio 1 Moderate to severe asthma n/n n/n M-H,Fixed,95% CI M-H,Fixed,95% CI Busse /268 2/ % 0.48 [ 0.04, 5.30 ] Busse /208 13/ % 0.22 [ 0.06, 0.79 ] Milgrom /225 5/ % 0.04 [ 0.00, 0.77 ] Sol r /274 6/ % 0.07 [ 0.00, 1.33 ] Subtotal (95% CI) % 0.16 [ 0.06, 0.42 ] Total events: 4 (Omalizumab), 26 (Placebo) Heterogeneity: Chi 2 =2.13, df =3(P = 0.55); I 2 =0.0% Test for overall effect: Z = 3.77 (P = ) 2Severe asthma Subtotal (95% CI) 0 0 Not estimable Total events: 0 (Omalizumab), 0 (Placebo) Heterogeneity: not applicable Favours Omalizumab Favours placebo (Continued...)

26 Journal of Asthma ISSN: (Print) (Online) Journal hom epage: ht t p:// andfonline.com / loi/ ijas20 Cost-effectiveness of asthma therapy: a com prehensive review Javier Dom ínguez-ort ega MD, PhD, Elsa Phillips-Anglés MD, Pilar Barranco MD, PhD & Sant iago Quirce MD, PhD To cit e t his art icle: Javier Domínguez-Ortega MD, PhD, Elsa Phillips-Anglés MD, Pilar Barranco MD, PhD & Santiago Quirce MD, PhD (2015) Cost-effectiveness of asthma therapy: a comprehensive review, Journal of Asthma, 52:6, , DOI: / To link t o t his art icle: Accepted online: 24 Dec 2014.Published online: 20 Feb Submit your article to this journal

27 Omalizumabin kustannustehokkuus

28 Dal Negro RW, Tognella S, Pradelli L. A 36-month study on the cost/utility of add-on omalizumab in persistent difficult-to-treat atopic asthma in Italy. J Asthma 2012;49: However, the direct cost was found to increase E5169/year (E430/month). Nevertheless, the treatment could be regarded as cost-effective, thanks to the calculation of E23 880/QALY gained. Omalizumabin kustannukset suorat kulut /vuosi /QALY = kustannustehokas Eri tutkimuksissa vaihteleva kustannustehokkuus. Vaikeassa astmassa kustannustehokasta. Lai T et al. Scientific reports 2015;58191.

29 Omalitsumabiohoido perusteet (EMEA) ikä vähintään 6 vuotta korkea-annoksinen inhalaatiosteroidi ja LABA hyvä hoitomyöntyvyys ja inhalaatiotekniikka toistuvia päiväaikaisia oireita ja yöheräämisiä FEV 1 < 80% useita dokumentoituja vaikeita astman pahenemisvaiheita todistettavasti IgE-välitteinen astma (ympärivuotinen allergeeni) S-IgE > mittaus 3 kk aikana

30 Miten tunnistan eosinofiilisen astman? Indusoitu yskös Näytteen otto onnistuu n. 80%:lla astmaatikoista Indusoidaan hypertonisella keittosuolalla voi provosoida obstruktiota Turvallinen, työläs harvoin rutiinikäytössä 3 % viittaa eosinofiiliseen astmaan Veren eosinofiilit 400/uL Hyvä korrelaatio ysköksen eosinofiileihin lievässä ja keskivaikeassa astmassa (IL-5) ja steroidivasteeseen Vaikeassa astmassa paikallinen ILC2 (innate lymphoid cell 2) (IL-5 ja IL- 13) tuotanto voi olla suuri eno > 30 ppm

31 Pavord et al.

32 Anti-IL-5 Humanisoitu monoklonaalinen vasta-aine Sitoutuu IL-5:een ja inaktivoi sen IL-5 vaikuttaa eosinofiilisten valkosolujen migraatioon, aktivaatioon, elossa pysymiseen jne. Mepolizumab, reslizumab

33 Mepolizumabin päätutkimukset Pavord et. al, Lancet 2012;380: DREAM, i.v. annostelu 4 vk välein, plasebo, 75mg, 250mg,750mg N=621, 50% atoopikkoja, päämuuttuja pahenemisvaiheet Ysköksen eos. vähintään 3% tai eno >50% tai B-eos >0,3 Ortega HG et.al, NEJM 2014;371: MENSA, plasebo, i.v. 75mg tai s.c. 100mg annostelu 4 vk välein, n=576, päämuuttuja pahenemisvaiheet Bel EH et. al, NEJM 2014;371: (tuloksia jäljempänä) päämuuttuja kortisoniannoksen pienennys, n=136

34 Glukortikoidiannoksen pieneneminen

35 Pahenemisvaiheet

36 Elämänlaatu (ACQ-5)

37

38 Mepolitsumabin/reslitsumabin aloittaminen -suomalainen suositus 4/2016 Tablettiglukokortiokoidin haitat estävät käytön Annos niin suuri, että vaikeiden haittojen kehittyminen on todennäköistä Usein toistuvia varmistettuja astman pahenemisjaksoja, vähintään 5 tablettiglukokortikoidikuuria vuodessa Vaikeat oireet ja vaikea keuhkofunktion aleneminen

39 Vasteen arvioiminen Samat tutkimukset lähtötilanteessa Vastearvio 3-4 kk Lääkeannokset (esim. kortisonikuurin kokonaisannos) Keuhkofunktio B-eos (diffi) FeNO Astmatesti (ACT), AQLQ (TYKS) Mahdollinen ylähengitysteiden tila KNK-lääkärin arvioimana Sairauslomat Pahenemisvaiheiden arvio vaati yleensä 6-12 kk seurannan