Pia Jaatinen, TaY, Lääketieteen laitos ja TAYS, sisätautien i vastuualue

Koko: px

Aloita esitys sivulta:

Download "Pia Jaatinen, TaY, Lääketieteen laitos ja TAYS, sisätautien i vastuualue"

Juha-Pekka Seppälä
8 vuotta sitten
Katselukertoja:

1 Pia Jaatinen, TaY, Lääketieteen laitos ja TAYS, sisätautien i vastuualue Endopäivät 2008

2 yleisyys yy etiologia ja patogeneesi kliininen kuva diagnostiikka ja luokittelu hoito ennuste tulevaisuuden näkymiä

3 Insidenssi / milj. / v Naisilla hiukan yleisempi Insidenssin ikäjakauma 2-huippuinen: 1. alle 10-vuotiaat lapset vuotiaat Erityisen suuri ilmaantuvuus lapsilla Brasiliassa Erityisen suuri ilmaantuvuus lapsilla Brasiliassa / milj. lasta /v vs. 0.3 / milj. muu maailma

4 Brasilian korkea ACC insidenssi lapsilla Hereditaariset kasvainoireyhtymät viitteitä mahdollisista molekyyli- geneettisistä muutoksista sporadisen lisämunuaissyövän taustalla

5 TP53-germline-mutaatio mutaatio (17p13) o Li-Fraumeni sd (rintasyöpä, sarkoomat, aivokasvaimet, leukemia, ACC) o Brasilian lasten ACC TP53 somaattinen mutaatio 25% sporadisista ACC:sta 17p13 LOH 85% ACC vs. 30% benigneistä adenoomista Menin somaattinen mutaatio harv. ACC (11q13) 11q13 LOH >90% ACC vs. <20% adenoomista Libé ym. Endocrine-Related Cancer 2007

sporadisista ACC:sta 17p13 LOH 85% ACC vs.

6 IGF-II tärkeä sikiökauden kasvutekijä (11p15) Normaalisti maternal imprinting IGF-II II alueen dysregulaatio Beckwith- Wiedemann sd (makrosomia, organomegalia, omfaloseele, Wilmsin tuumori, neuroblastooma, hepatoblastooma, ACC) IGF-II yliekspressio 90% ACC:sta paternal isodisomy loss of maternal imprinting Ilvesmäki ym. JCEM 1993 Libé ym. Endocrine-Related Cancer 2007

tuumori, neuroblastooma, hepatoblastooma, ACC) IGF-II yliekspressio 90% ACC:sta paternal

7 VEGF-yliekspressio ACC vs. adenoomat VEGF-seerumipitoisuus korkeampi ACC vs. adenoomat tai terveet kontrollit Pitoisuus laskee ACC:n leikkaushoidon jälkeen tuumorimarkkeri? Libé ym. Endocrine-Related Cancer 2007

8 yli 2/3 kasvaimista hormonaalisesti aktiivisia Yleisempiä naisilla; miehillä enemmän nonsekretorisia Hyperkortisolismi + hyperandrogenismi sentripetaalinen obesitas hirsutismi mustelmat, striat oligo-amenorrhea lihas- ja luukato virilisaatio diabetes - alopesia psyyken häiriöt - äänen madaltuminen hypertensio, hypokalemia - clitoris-hypertrofia Esim. Lacroix ym. UpToDate 2008 Allolio & Fassnacht JCEM 2006

oligo-amenorrhea lihas- ja luukato virilisaatio diabetes - alopesia psyyken häiriöt - äänen

9 Hyperestrogenismi gynekomastia testisatrofia Hyperaldosteronismi harvinainen ACC:ssa RR, hypokalemia Steroidiprekursorien eritys yleistä kliinisesti non-sekretorisissa ACC:ssa Adioni, 17-hydroksiprogesteroni

hypokalemia Steroidiprekursorien eritys yleistä

10 Pitkään oireettomia Kookkaan tuumorin/metastaasien i aiheuttamat oireet vatsan turvotus, täyteys (primaarituumori, maksametastaasit) pahoinvointi, oksentelu vatsa- ja selkäkivut, luumetastaasit hengenahdistus (keuhkometastaasit, pleuraneste, keuhkoembolia) laskimotukosoireet

pahoinvointi, oksentelu vatsa- ja selkäkivut, luumetastaasit

11 Harvinaiset monikasvainoireyhtymät Li-Fraumeni, Beckwith-Wiedemann, SBLA lapsilla ja nuorilla aikuisilla i ill Lisääntyneen kuvantamisen myötä suurempi osa maligneista lisämunuaiskasvaimista löytyy alle 4-6 cm kokoisina, oireettomina insidentaloomina Tilaisuus parantavaan hoitoon, jos ACCdiagnoosi tässä vaiheessa!

osa maligneista lisämunuaiskasvaimista löytyy alle 4-6 cm kokoisina,

12 ACC tyypilliset piirteet TT-tutkimuksessa koko yli 6 cm (11.5±4.7 cm) epähomogeeninen latautuminen >10 HU ilman varjoainetta >35 HU varjoaineella min washout < 50% Allolio & Fassnacht JCEM 2006

13 ACC tyypilliset piirteet MRI-tutkimuksessa maksan intensiteetti T1-painotteisissa kuvissa intensiteetti T2-painotteisissa kuvissa voimakas tehostuminen gadoliniumilla hidas washout sensitiivisyys 81-89% spesifisyys 92-99% hyvä paikallisen levinneisyyden osoittajana (invaasio viereisiin kudoksiin ja vena cavaan) Allolio & Fassnacht JCEM 2006

hidas washout sensitiivisyys 81-89% spesifisyys 92-99% hyvä paikallisen

14 Scintigrafia jodikolesterolijohdoksilla ei tuo lisätietoa CT/MRI-tutkimukseen, säderasitus FDG-PET/CT benignien i ja malignien i kasvainten erotusdg metastaasien/paikallisresidiivin osoittajana Metomidaatti-PET/CT MTO on 11β-hydroksylaasin merkkiaine Hyvä lisämunuaiskuoriperäisten ja ei-kortikaalisten kasvainten erottajana Hormonaalisesti aktiivisen ACC:n levinneisyys? Luuston gammakuvaus+ natiivi-rtg luumetastaasien diagnostiikassa Leboulleux ym. JCEM 2006 y Hennings ym. JCEM 2006

11β-hydroksylaasin merkkiaine Hyvä lisämunuaiskuoriperäisten ja ei-kortikaalisten kasvainten erottajana Hormonaalisesti

15 Lisämunuaisen karsinooman FDG PET/CT-tutkimus Kyseessä 42-vuotias nainen, jolta operoitu lisämunuaisen karsinooma vuonna Vuonna 2007 löytynyt lisämunuaisen operaatioalueelta residiivi, joka operoitu. Uusi resividointi löytynyt vuotta myöhemmin laskevan paksusuolen edestä, operoitu. FDG PET/CT vuonna 2007 FDG PET/CT vuonna 2008 Marko Seppänen, Turun PET-keskus

Vuonna 2007 löytynyt lisämunuaisen operaatioalueelta residiivi, joka operoitu.

16 Lisämunuaisen karsinooman MTO-PET-tutkimus CT: 11 cm nekroottinen ACC Tracer: 11 C-MTO Uppsala University PET Centre

17 Glukokortikoidit (min. 3 testiä neljästä) mg deksametasonisuppressiokoe du-korsol-v S-korsol P-ACTH Sex-steroidit ja esiasteet S-testo, t DHEAS, adioni i S-17-OH-progesteroni S-17β-estradioli (miehet ja postmenop. naiset) Mineralokortikoidit ik idi P-aldos:reniini-suhde (jos RR ja/tai K ), S/P-kalium Feokromosytooman poissulku P-metanefriinit ja/tai du-katekoliamiinit European Network for the Study of Adrenal Tumors, ENSAT ACC working group, 2005

S-17-OH-progesteroni S-17β-estradioli (miehet ja postmenop.

18 Histologinen diagnostiikka haasteellista (ks. Kaisa Salmenkiven esitys) Vain metastasointi tai invasiivinen kasvu varmoja maligniteetin merkkejä Weissin luokitus (0-9 pistettä; yli 3 pistettä viittaa maligniin kasvaimeen =ACC) Ki-67 > 2-5% viittaa ACC:aan (Ki-67 > 10% : huono ennuste) Molekyyligeneettiset markkerit? IGF-II yliekspressio, 17p13 LOH viittaa ACC:aan Allolio & Fassnacht JCEM 2006

Weissin luokitus (0-9 pistettä; yli 3 pistettä viittaa maligniin kasvaimeen =ACC) Ki-67 > 2-5%

19 Stage I Stage II < 5 cm, paikallinen > 5 cm, paikallinen Stage III paikallisesti i invasiivinen ii i / paikall. imusolmukemetastaasi Stage IV viereisiin elimiin levinnyt, etäpesäkkeet

20 ensisijainen hoito stage I-III harkittava myös stage IV kasvaimissa (esim. hormonien liikaerityksen hallinta) Retrospektiivisissä sarjoissa paikallisresidiivien ja metastaasien leikkaushoito: parempi ennuste avokirurgia, jos epäily ACC:sta (laparoskopiassa lisääntynyt tuumorin disseminaatioriski?) kaikkien invasoituneiden i id elinten poisto blokkina glukokortikoidisubstituutio peri/postoperatiivisesti Allolio & Fassnacht JCEM 2006

leikkaushoito: parempi ennuste avokirurgia, jos epäily ACC:sta (laparoskopiassa lisääntynyt tuumorin

21 Postoperatiivinen tuumoripedin adjuvanttisädehoito (50-60 Gy) stage III ja korkean riskin stage II-kasvaimet Fassnacht ym. JCEM 2006

22 Luumetastaasien sädehoito kivut, murtumat Keskushermostometastaasien sädehoito neurologiset komplikaatiot Residiivien ja metastaasien radioablaatio Perkutaanisesti neulat UÄ/CT-ohjauksessa tuumoriin, radiofrekvenssi-termoablaatio 2/8 potilaalla kivun vuoksi yleisanestesiaan Ablaatio onnistui 8/15 tuumorissa, parhaiten alle 5cm kokoisissa Inoperaabeleilla potilailla leikkauksen sijaan? Wood ym. Cancer 2003

23 Mitotaani (o,p -DDD) Lysodren 500mg tabl 1. kuvaus metast. ACC:n hoidossa v.1959 metabolinen aktivaatio tuumorissa sitoutuminen t i makromolekyyleihin, k l vapaat radikaalit adrenolyyttinen vaikutus suora steroidogeenisten i t entsyymien inhibitio tuumorin regressio n. 25%:lla ACC-potilaista hormonien liikaeritys hallintaan valtaosalla Bergenstal ym Transact Am Phys 1959 Bergenstal ym. Transact Am Phys 1959 Allolio & Fassnacht JCEM 2006

24 retrospektiivinen analyysi, 177 ACC-potilasta, 55 keskusta Italiasta ja Saksasta recurrence-free survival 42 kk vs kk kokonais-survival survival 110 kk vs kk Terzolo ym. NEJM 2007

25 kapea terapeuttinen leveys, pitoisuusmääritys suositeltava (tavoitetaso mg/l) pitkä T1/2, kumuloituminen sivuvaikutuksia: pahoinvointi, oksentelu, ripuli CNS ataksia, huimaus, sekavuus, uneliaisuus lisämunuaiskuoren vajaatoiminta! maksatoksisuus hyperkolesterolemia leukopenia, trombosyyttiaggregaatio Allolio & Fassnacht JCEM 2006

26 indusoi gluko- ja mineralokortikoidien metaboliaa tavallista suuremmat korvausannokset (esim. HC ~ mg) nostaa hormoneja sitovien globuliinien määriä esim. kokonais-korsolkorsol ja testo normaalit, vaikka vapaiden hormonien vaje Adjuvanttihoidossa ~ 1-3 g vrk-annokset Inoperaabelin/residuaalitaudin hoidossa max siedetty annos yksin tai solunsalpaajien kanssa Allolio ym. Clin Endocrinol 2004 Terzolo ym. NEJM 2007

27 Parhaat vasteet mitotaani + etoposidi, doksorubisiini, platina- (EDP, 49%) ja mitotaani + streptotsotosiini- (36%) hoidoilla Ensimmäinen faasi 3 ACC-tutkimus menossa näiden yhdistelmähoitojen välillä = FIRM-ACT (First International Randomized Trial in Locally Advanced and Metastatic Adrenocortical Carcinoma Treatment) Allolio & Fassnacht JCEM 2006

29 mitotaanin vaikutus alkaa hitaasti usein hyperkortisolismin lisähoito tarpeen: Metyraponi ( mg/vrk) Ketokonatsoli ( mg/vrk) Etomidaatti i.v. (esim. 80mg/vrk jatkuva infuusio)

30 Aiemmissa sarjoissa 5-vuotis-survival survival n. 20% luvuilla hoidetuilla 38-60% Syy? Dg varhaisemmassa vaiheessa (kuvantaminen)? Kehittynyt kirurgia? Adjuvantti-mitotaanihoidon yleistyminen? Tärkeimmät ennustekijät (5-v. survival) Stage (I:66%, II:58%, III:24%, IV:0%) Kirurgian radikaalisuus Potilaan ikä (lapsilla stage I:91% event-free survival) Mitoosifrekvenssi (Ki-67 > 10%: huono ennuste) Kortisolin liikaeritys Abiven ym. JCEM 2006

31 Faasi II ACC-tutkimuksissa k i MDRI (multidrug-resistance resistance protein) inhibiittori tariquidar VEGF (vascular endothelial growth factor)-vasta-aine bevasitsumabi Tyrosiinikinaasi-inhibiittori sunitinibi Eri vaiheissa IGF-I-reseptori-inhibiittorit Uudet sytotoksiset yhdisteet Immunoterapiat ( syöpärokotteet, esim. anti-star)

Samankaltaiset tiedostot

Kliinikko ja S-korsol/dU-korsol. 4.2.2009 Anna-Mari Koski Keski-Suomen keskussairaala

Kliinikko ja S-korsol/dU-korsol 4.2.2009 Anna-Mari Koski Keski-Suomen keskussairaala Lisämunuaisen toiminnan tutkimiseen käytettävät t hormonitutkimukset Tutkimusaihe Perustutkimus Rasituskokeet Hyperkortisolismi