Keliakia on immunologiselta. Keliakiaa sairastavien psyykkinen oireilu. gluteenittoman dieetin vaikutus lasten ja nuorten oireisiin

Transkriptio

1 3979 Katsausartikkeli Keliakiaa sairastavien psyykkinen oireilu gluteenittoman dieetin vaikutus lasten ja nuorten oireisiin PÄIVI PYNNÖNEN MATTI VERKASALO Tärkein tieto Hoitamatonta keliakiaa sairastavat lapset ja nuoret voivat saada psyykkisiä oireita, joille ovat tyypillisiä mielialahäiriöt, väsymys ja keskittymisvaikeudet sekä lisäksi aiemmasta poikkeava ärtyneisyys ja äkkipikaisuus. Psyykkinen oireilu voi olla vaikea-asteista: omassa tutkimuksessamme joka neljäs hoitamatonta keliakiaa sairastavasta kouluikäisestä täytti vakavan masennuksen diagnostiset kriteerit. Oireilulla saattaa olla keliakian patogeneesiin liittyvä orgaaninen tausta: gluteenittoman dieetin aloittaminen vaikuttaa korjaavasti lasten ja nuorten psyykkiseen oireiluun, ja oireet helpottuvat usein jo ensimmäisten dieettikuukausien aikana. Keliakia on immunologiselta pohjalta syntyvä sairaus, jossa gluteeni aiheuttaa geneettisesti altistuneiden henkilöiden ohutsuolen limakalvolla tulehduksen ja suolinukan vaurioitumisen. Keliakia todetaan kliinisten oireiden perusteella noin yhdellä henkilöllä :sta, mutta seulontatutkimukset ovat osoittaneet, että keliakian esiintyvyys väestössä on noin prosentin luokkaa (1,2). Keliakian diagnoosi perustuu suolibiopsiassa todettuun suolinukan madaltumiseen ja hoitona on koko elämän kestävä gluteeniton dieetti (1). Diagnostiikassa olisi otettava huomioon kliininen taudinkuva, seerumissa esiintyvät vasta-aineet ja keliakian riskitekijät: keliakian esiintyminen ensimmäisen asteen sukulaisilla lisää henkilön sairastumisriskin noin kymmenkertaiseksi ja potilaalla todetut muut autoimmuunitaudit lisäävät keliakian todennäköisyyden noin viisin- kertaiseksi (1). Keliakian perimästä noin puolet selittyy HLA-haplotyypillä: HLA DQ2 voidaan todeta noin 90 %:lla keliakiaa sairastavista, ja lähes kaikilla lopuilla HLA DQ8. Näiden HLantigeenien esiintyvyys suomalaisväestössä on noin 20 %:n luokkaa, joten niiden toteaminen ei kuulu keliakian alkudiagnostiikkaan (1,3). Keliakian havaitsemista vaikeuttaa oirekuvan monimuotoisuus, ja suurin osa sekä aikuis- että lapsipotilaista voi olla kokonaan tai lähes kokonaan oireettomia. Suomalaisessa koululaisaineistossa kolmannes keliakiaa sairastavista lapsista oli täysin oireettomia ja osalla vasta-ainepositiivisista lapsista oli ohutsuolinäytteissä viitteitä alkavasta keliakiasta, vaikka keliakialle tyypillistä ohutsuolinukan vauriota ei ollut todettavissa (2,4). Keliakian mahdollisuus tulisi muistaa, jos lapsella todetaan kasvuhäiriöitä, ulosteiden löysyyttä, raudan tai foolihapon puutteesta johtuva anemia, veren punasolumuutoksia, imeytymishäiriöitä tai luukatoa (1). Nykytietämyksen mukaan keliakian oireet eivät rajoitu ainoastaan suolistoon. Tunnetuin suoliston ulkopuolisista esiintymismuodoista on dermatitis herpetiformis -ihottuma, joka yleensä korjaantuu dieetin aloittamisen jälkeen, kuten ihottumaan usein liittyvät suolimuutoksetkin. Muita suoliston ulkopuolisia keliakian ilmenemismuotoja ovat esimerkiksi toistuvat suun limakalvojen aftat tai hampaiden kiillevauriot (5). Keliakiaan voi liittyä myös neurologisia oireita, kuten perifeeristä neuropatiaa, muistihäiriöitä, ataksiaa tai epileptisiä kohtauksia (6,7). Luostarisen ym. (7) mukaan keliakiadiagnoosin saaneista henkilöistä lähes 10 % ohjautui tutkimuksiin neurologisten oireiden perusteella. KELIAKIAA SAIRASTAVIEN PSYYKKINEN OIREILU Keliakia voi ilmetä myös psyykkisinä oireina. Vielä viime vuosisadan lopussa esitettiin, että depressiivinen oireilu olisi olennainen osa sekä hoitamattoman että hoidetun keliakian oirekuvaa (8,9,10,11,12), mutta on mahdollista, että masennusoireiden esiintyminen olisi vähentynyt keliakian diagnostiikan ja hoidon kehittymisen myötä ainakin joillain maantieteellisillä alueilla. Keliakiaa sairastavien lasten ja nuorten psyykkistä oireilua koskeva tutkimustieto on edelleen niukkaa (taulukko 1), vaikka jo 1800-luvun lopulla Gibbons kuvasi keliakiaa sairastavia lapsia äärimmäisen ärtyisiksi, kiukkuisiksi ja oikutteleviksi (13).

2 3980 S UOMEN L ÄÄKÄRILEHTI 40/2005 VSK 60 Taulukko 1. Keliakiaa sairastavien lasten ja nuorten psyykkiset oireet ja gluteenittoman dieetin vaikutus näihin oireisiin. Tutkimus ja v Tutkitut Ikä Tytöt/pojat Menetelmä Psyykkisen oireilun kuvaus Gardiner ym. 28 0,8 10,5 v 16/12 Lapsen ja vanhemman Ennen dieetin aloittamista 86 %:lla vähintään 1972 (17) haastattelu keskivaikea ärtyneisyys, 82 % oli estyneitä, 42 % vaikeasti lohdutettavissa. Kaikkien oireet helpottuivat dieetin aloittamisen jälkeen, 29 % oireettomia 2 viikon kuluttua. Hernanz ja Polanco, v? Plasman aminohappo- 9/15:llä hoitamatonta keliakiaa sairastavista 1991 (18) pitoisuus ärtyneisyyttä ja apaattisuutta. Dieettiä hoitamattomilla (n =15) noudattavilla ei käytösoireita. Hoitamatonta ja hoidetuilla (n = 12) keliakiaa sairastavien lasten tryptofaanikeliakiaa sairastavilla, pitoisuuden ka 13 ± 4 µmol/l, dieettiä noudattavien 31± 13 µmol/l, terveiden 81 ± 22 µmol/l. Ljungman ja Myrdal, v? Keliakia todettu alle 2 v:n Keliakiaa sairastavien nuorten ja terveiden 1993 (19) iässä: terveydentilaa, verrokkien välillä ei merkitseviä eroja psyykkistä hyvinvointia, terveydentilassa, itsearvostuksessa, koulu- (ystävät, itsetunto, koulu- asenteissa, ikätoverisuhteissa. Dieettimenestys) koskeva kysely komplianssi hyvä 81 %:lla, keliakiaryhmässä nuoruusiässä. enemmän ripulioireilua (23 % vs. 11 %), uniongelmia (27 % vs. 11 %), rentoutumisvaikeuksia (28 % vs. 13 %). Pynnönen ym v 16/13 Psyykkisen oireilun Hoitamatonta keliakiaa sairastavilla 2004 (20) kuva ja mielenterveyden merkitsevästi enemmän väsymystä häiriöt keliakianuorilla (67 % vs. 7 %), ärtyneisyyttä (48 % vs. 3 %), (n = 28), verrokkeina keskittymisvaikeuksia (42 % vs. 0 %), terveet nuoret. elämänaikaista masennusta (31 % vs. 7 %) Puolistrukturoitu vakavia käytösoireita (28 % vs. 3 %) diagnostinen haastattelu, verrattuna terveisiin kaltaistettuihin oiremittarit verrokkeihin. Ajankohtaisissa psyykkisissä oireissa ja mielenterveyden häiriöissä ei eroja. Aikuisten psyykkinen oireilu Masennustilaan viittaavia oireita on todettu noin puolella keliakiaa sairastavista aikuisista, ja ero hoidettujen ja hoitamattomien potilaiden välillä on ollut vähäinen oirekyselyihin perustuvissa tutkimuksissa (taulukko 2). Psykiatriseen haastatteluun ja diagnostiikkaan perustuvia tutkimuksia löytyy kuitenkin vain muutama. Jo 1970-luvun alussa tekemässään tutkimuksessa Goldberg (12) totesi, että noin kolmannes keliakiapotilaista täytti depressiivisen häiriön diagnostiset kriteerit ensimmäisen dieettivuoden aikana ja dieetin aloittamisen jälkeinen masennusoireilu oli yleisintä potilailla, joiden suvussa esiintyi mielenterveyden häiriöitä. Carta ym. (14) tutkivat keliakiapotilailla esiintyviä mielenterveyden häiriöitä kuusi kuukautta kestäneen gluteenittoman dieetin jälkeen. Tutkijat totesivat, että keliakiaa sairastavilla aikuisilla oli tilastollisesti merkitsevästi enemmän elämänaikaista ja ajankohtaista vakavaa masennusta ja paniikkihäiriötä kuin iän ja sukupuolen suhteen kaltaistetuilla verrokeilla, jotka eivät sairastaneet keliakiaa (taulukko 2) Ciacci ym. (11) totesivat laajahkossa, oiremittareihin perustuvassa tutkimuksessaan, että depressiivisten oireiden esiintyminen ei ole yhteydessä siihen, minkä ikäisenä henkilöllä oli todettu keliakia. Kuitenkin Cartan ym. (14) tutkimuksessa kävi ilmi, että vakavasta masennuksesta kärsineiden keliakiapotilaiden aktiiviseen keliakiaan liittyneet oireet olivat alkaneet nuoremmalla iällä (12,8 v ± 12,7 v) kuin niiden potilaiden, joilla vakavaa masennusta ei todettu (21,5 v ± 15,5 v, p < 0,05). Viidellä viidestätoista potilaasta, joilla todettiin elämänaikainen vakava masennus, keliakiaan liittyneet oireet olivat alkaneet alle viiden vuoden iässä. On todennäköistä, että tutkimuksissa esiin tuleva ristiriita selittyy tutkimusmenetelmien erolla; Ciaccin ym. (11) käyttämät oiremittarit antavat vain viitteellistä kuvaa depressiivisten oireiden esiintymisestä, kun taas Cartan ym. (14) tutkimus perustui diagnostiseen haastatteluun, jossa diagnostisen arvion ohella kyetään arvioimaan myös oireilun vaikeusaste ja kesto, sekä mm. vaikutus toimintakykyyn. Lisäksi Carta ym. (14) totesivat, että osalla tutkituista potilaista depressiiviset oireet olivat alkaneet ennen keliakiaan liittyviä oireita. Lisäksi, siitä huolimatta, että aiemmin oli esitetty mm. tapausselostuksia, joissa kuvattiin depressiivisten oireiden lievittymistä dieetin aloittamisen jälkeen, heidän aikuispotilasaineistossaan kuusi kuukautta kestänyt dieetti ei vaikuttanut merkitsevästi mielenterveydenhäiriöiden esiintymiseen. Cartan ym. (14) tutkimus on mielenkiintoinen myös mietittäessä mahdollisia mekanismeja, jotka voisivat selittää keliakiaa sairastavien potilaiden lisääntynyttä riskiä sairastua vakavaan masennukseen tai paniikkihäiriöön. Tutkimuksessa diagnosoitiin kilpirauhasvasta-ainepositiivisten keliakiapotilaiden ryhmässä (n = 11) elämänaikainen vakava masennus 82 %:lla kun taas vasta-ainenegatiivisten keliakiapotilaiden ryhmässä vakavaa masennusta esiintyi vain 10 %:lla. Vastaavat luvut paniikkihäiriön esiintymisen suhteen olivat 36 % vs. 4 %. Tutkijat esittivätkin, että todettu subkliininen kilpirauhassairaus voisi johtaa aivojen toiminnan kannalta kilpirauhasen vajaatoimintaa vastaavaan tilanteeseen jo tässä subkliinisessä vaiheessa, koska aivot

3 3981 Taulukko 2. Keliakiaa sairastavien aikuisten psyykkistä oireilua käsittelevät tutkimukset. Tutkimus ja v Tutkitut Ikä Naiset/miehet Menetelmä Psyykkisen oireilun kuvaus Goldberg 42 Aikuisia? Vuoden seuranta, Ennen keliakiadiagnoosia depressiiviset 1972 (12) strukturoitu haastattelu, piirteet 42 %:lla. Ensimmäisen dieettivuoden verrokkiryhmät x 2 aikana 32 %:lla masennus- ja 17 %:lla ahdistuneisuushäiriödiagnoosi. Hallert ja Åström v 8/4 Oiremittarit (MMPI 1 ), Keliakiapotilailla merkitsevästi enemmän 1982 (8) kirurgiset potilaat masennusoireilua kuin verrokeilla. verrokkiryhmänä Addolorato ym v 9/7 Oiremittarit (STAI 2 ), IPAT 3 ) Keliakiaa sairastavilla todettiin enemmän 1996 (9) verrokkiryhmät x 2 depressiivisiä häiriöitä (69 %) verrattuna muita tulehduksellisia suolistosairauksia sairastaviin (38 %) ja terveisiin (19 %) verrokkeihin. Keliakiapotilaista ahdistuneisuusoireilua esiintyi 63 %:lla, muita suolistosairauksia sairastavista 50 %:lla ja terveistä verrokeista 31 %:lla. Ciacci ym (11) 92 keski-ikä 29 v 22/70 Oiremittarit (M-SDS 4 ) Keliakiapotilailla merkitsevästi suuremmat (keliakia lapsena M-SDS pisteet kuin terveillä verrokeilla ja 30 %:lla) hepatiittipotilailla. Keliakiapotilaista 32 % ja hepatiittipotilaista 10 % ylitti depressiivisen häiriön pisterajan. Addolorato ym ± 7 v 21/14 Oiremittarit (STAI 2 ), Ennen dieettiä keliakiapotilaista 57 % ja 2001 (10) M-SDS 4 ), seuranta: verrokeista 10 % ylitti masennusdiagnoosin arviointi ennen dieettiä pisterajan, vuosi dieetin aloituksesta 46 %:lla ja vuosi aloituksesta. edelleen masennusoireita. Ahdistuneisuus- Terveet verrokit (n = 59) oireilua ennen dieettiä 71 %:lla (verrokeista 24 %:lla) ja dieetin jälkeen 26 %:lla. Carta ym v Puolistrukturoitu Keliakiapotilailla merkitsevästi enemmän 2002 (14) diagnostinen elämänaikaista (30 % vs. 42 %) ja ajanhaastattelu kohtaista (6 % vs. 19 %) vakavaa masennusta ja elämänaikaisia (2 % vs. 14 %) sekä ajankohtaisia (1 % vs. 8 %) paniikkihäiriöitä kuin terveillä verrokeilla. 1 Minnesota Multiphasic Personality Inventory; 2 State and Trait Anxiety Inventory; 3 IPAT Depression Scale Questionnaire; 4 Zung Self-rating Depression Scale toisin kuin muut kudokset käyttävät ensisijaisesti tyroksiinia. Lisäksi kirjoittajat nostivat esiin keliakian ja muiden autoimmuunitautien vaikutukset sytokiinieritykseen ja neuroendokrinologisten säätelymekanismien häiriöihin sekä näiden häiriöiden mahdollisen yhteyden mielialahäiriöihin (14). Dohan (15) esitti jo 1970-luvulla, että gluteeni voisi toimia laukaisevana tekijänä sekä keliakiassa että skitsofreniassa, ja että yhteisten geneettisten tekijöiden pohjalta keliakiaan liittyisi lisääntynyt riski sairastua myös skitsofreniaan. Dohanin ajatukset saivat tukea vasta vuonna 2004, jolloin julkaistussa epidemiologisessa tutkimuksessa (n = 7 997) esitettiin, että sekä keliakian sairastaminen että suvussa esiintyvä keliakia lisäisivät riskin sairastua skitsofreniaan kolminkertaiseksi (16). Valitettavasti tässä tanskalaistutkimuksessa oli puutteita mm. siinä, että tutkimus perustui aiemmin diagnosoituihin keliakiapotilaisiin ja valintaharhan mahdollisuus on näin ollen suuri. Lasten ja nuorten psyykkinen oireilu Keliakiaa sairastavien lasten ja nuorten psyykkistä oireilua ja dieetin vaikutusta näihin oireisiin on tutkittu varsin vähän (17,18,19,20,21,22) luvun alussa Gardiner ym. (17) selvittivät retrospektiivisessä tutkimuksessaan 28:n keliakiaa sairastavan lapsen psyykkistä oireilua ennen dieettiä ja dieetin aloittamisen jälkeen sekä lapsen oireilun vaikutusta äidin psyykkiseen tilaan (taulukko 1). Tässä tutkimuksessa keliakian diagnoosi perustui biopsiassa todettuun suolinukan madaltumiseen ja sen korjaantumiseen dieetin aloittamisen jälkeen. Dieetin kesto vaihteli kolmesta kuukaudesta viiteen vuoteen. Ennen dieetin aloittamista neljä viidesosaa lapsista oirehti ärtyneisyydellä tai oli estyneitä vetäytyen pois sosiaalisista kontakteista ja noin puolet lapsista reagoi poikkeuksellisen voimakkaasti äidin poissaoloon eivätkä olleet lohdutettavissa. Tutkijoiden mukaan kaikkien lasten psyykkinen vointi parani huomattavasti dieetin aloittamisen jälkeen, ja kolmannes lapsista toipui jo kahden ensimmäisen dieettiviikon aikana. Lisäksi noin puolella äideistä todettu masennustyyppinen oireilu lapsen sairauden aikana helpottui lapsen keliakiadiagnoosin ja dieetin aloittamisen jälkeen. Hernanz ja Polanco (18) selvittivät aktiivisen keliakian ja dieetin aloittamisen vaikutusta plasman aminohappoihin vertaamalla hoitamattomien ja hoidettujen keliakiaa sairastavien lasten ja terveiden verrokkien ryhmiä (taulukko 1). Hoitamatonta keliakiaa sairastavista lapsista yhdeksän viidestätoista oirehti käytösoirein (ärtyneisyys, apaattisuus) ja osalla näistä lapsista oireilun todettiin korjaantuneen dieetin aloittamisen jälkeen. Dieettiä noudattavilla lapsilla ei todettu vastaavia käytösoireita. Valitettavasti kummassakaan tutkimuksessa (17,18) arviot lasten psyykkisen oireilun luon-

4 3982 S UOMEN L ÄÄKÄRILEHTI 40/2005 VSK 60 teesta eivät perustuneet diagnostiseen haastatteluun tai edes oiremittareihin. Ruotsissa tehtiin haastattelututkimus nuorille, jotka olivat olleet alle kaksivuotiaita sairastuessaan keliakiaan. Tutkimuksessa selvitettiin nuorten terveydentilaa, tietämystä keliakiasta, dieetin noudattamista ja mm. itsearvostusta. Tilastollisesti merkitseviä eroja ei todettu nuorten terveydentilassa, pituudessa, painossa, itsearvostuksessa, kouluasenteissa tai siinä, kuinka usein eri ryhmien nuoret tapasivat kavereitaan vapaa-aikana (19) (taulukko 1). Verrokkeina oli kaksi kertaa niin suuri, iän, sukupuolen ja asuinalueen suhteen kaltaistettu nuorten joukko. Tutkijat päättelivätkin, että keliakiaan alle kahden vuoden iässä sairastuneet, dieettiä noudattavat nuoret olivat yhtä terveitä kuin ikätoverinsa, huolimatta siitä, että keliakiaa sairastavilla nuorilla esiintyi tilastollisesti merkitsevästi enemmän ripulioireilua, uniongelmia ja rentoutumisvaikeuksia (19). Myös tässä tutkimuksessa psyykkisen tilan arvio perustui kyselylomakkeisiin ja oiremittareihin, jotka tässä ikäryhmässä eivät anna erityisen luotettavaa kuvaa nuorten psyykkisestä voinnista. OMA TUTKIMUS Oman tutkimuksemme retrospektiivisessä osassa (20) selvitimme keliakiaa sairastavien nuorten psyykkisen oireilun kliinistä kuvaa ja mielenterveydenhäiriöiden esiintymistä käyttäen verrokkiryhmänä iän ja sukupuolen mukaan kaltaistettua, suolistosairauksien suhteen terveiden nuorten ryhmää. Verrokkiryhmän nuorille oli tehty ohutsuolibiopsia keliakiaepäilyn vuoksi suunnilleen samanikäisenä (± 6 kk) kuin vastaavalle keliakiapotilaalle. Tutkimukseen kuului myös seulontaosa, jossa kartoitimme keliakian esiintymistä nuorisopsykiatrisessa potilasaineistossa (21) sekä prospektiivinen osa, jossa selvitettiin ensimmäisen kuuden dieettikuukauden vaikutusta nuorten psyykkiseen oireiluun ja mm. seerumin aminohappotasoihin (22). Tässä prospektiivisessa osassa testasimme Hernanzin ja Polancon (18) tutkimustuloksiin perustuen hypoteesia, jonka mukaan lasten ja nuorten hoitamattomaan keliakiaan liittyy tryptofaanivaje, ja sen seurauksena serotoniiniaineenvaihdunnan häiriö, joka altistaa masennustyyppiselle oireilulle. Tutkimuksessamme (20,22) psykiatrinen arvio perustui puolistrukturoituun diagnostiseen haastatteluun Gluteenittoman dieetin aloittaminen vaikuttaa korjaavasti keliakiaa sairastavien lasten ja nuorten psyykkiseen oireiluun, ja oireet helpottuvat usein jo ensimmäisten dieettikuukausien aikana. (Kiddie SADS Present and Lifetime version, 23), jossa mielenterveyden häiriön diagnoosin asettaa kliinikko nuoren ja vanhemman haastatteluista kertyneiden tietojen pohjalta. Käytetyssä DSM-IV luokituksessa (24) vakavan masennuksen oirekriteerit ovat samat sekä aikuisilla että nuorilla, lukuun ottamatta sitä, että nuorilla masentunut mieliala voi korvaantua aiemmasta poikkeavalla ärtyisyydellä. Koska uhmakkuushäiriödiagnoosin kriteerit ovat varsin laveat, päädyimme käyttämään tätä diagnoosia ainoastaan silloin kun lapsella tai nuorella oli esiintynyt ärtyisyyttä ja äkkipikaisuutta, joka oli johtanut toistuvasti toisen lapsen vahingoittamiseen. Tällä ratkaisulla halusimme korostaa sitä, että käyttäytymiseen liittyvät häiriöt olivat vakavia, eivätkä vain somaattisesti sairaan lapsen oikkuilua. Useimmiten lapsi itse kärsi äkkipikaisuudestaan, toisin kuin varsinaisessa käytöshäiriössä. Diagnostisen haastattelun lisäksi masennus- ja ahdistuneisuusoireilua sekä käytösoireita arvioitiin oirekyselylomakkeilla. Käytetyt lomakkeet olivat Beckin (25,26) ja Hamiltonin (27,28) depressio- ja ahdistuneisuusmittarit, Youth Self Report (29) sekä Children s Behavior Checklist (30). Tutkimuksessa todettiin neuropsykiatristen oireiden (väsymys, ärtyneisyys, keskittymisvaikeudet) olevan hyvin yleisiä hoitamatonta keliakiaa sairastavilla lapsilla ja nuorilla (taulukko 1). Keliakiaa sairastavilla nuorilla esiintyi tilastollisesti merkitsevästi enemmän myös elämänaikaista vakavaa masennusta ja vakavia käytösoireita (äkkipikaisuus, maltin menettäminen, toisen vahingoittaminen) verrattuna keliakiaa sairastamattomiin. Elämänaikaisen vakavan masennuksen diagnostiset kriteerit täyttäneistä yhdeksästä nuoresta kuusi täytti myös pitkäaikaisen masennushäiriön kriteerit ja oirehti samanaikaisesti myös käytösoirein. Elämänaikaisia ahdistuneisuushäiriötä esiintyi sekä keliakia- että verrokkiryhmissä yhtä paljon (21 % vs. 24 %) (20). Psyykkisten oireiden ja mielenterveydenhäiriöiden esiintyminen oli yleisintä lapsen tai nuoren sairastaessa aktiivista keliakiaa. Keliakiadiagnoosia edeltäneen puolen vuoden aikana keliakiaa sairastavista lapsista ja nuorista neljännes täytti vakavan masennuksen diagnostiset kriteerit ja yhtä monella esiintyi vakavia käytösoireita (20). Verrokkiryhmän potilaista kukaan ei täyttänyt ko. häiriöiden diagnostisia kriteereitä biopsiaa edeltäneen puolen vuoden aikana. Ajankohtainen vakava masennus todettiin vain 7 %:lla keliakiapotilaista ja 3 %:lla verrokeista (20), eivätkä nämä esiintymisluvut poikkea epidemiologisissa tutkimuksissa todetusta vakavan masennuksen esiintyvyydestä tässä ikäryhmässä (31). Seulontatutkimuksessa keliakia todettiin kuitenkin vain yhdellä 140:stä psykiatriseen hoitoon ohjautuneesta nuoresta, mikä ei poikkea tässä ikäryhmässä normaaliaineistosta (21). Retrospektiivisen tutkimuksen tulosten perusteella voitiin todeta, että elämänaikainen riski sairastua vakavaan masennukseen (OR 6,06; 95 %:n luottamusväli 1,18 31,23; p = 0,031) ja/tai oireilla vakavin käytösoirein (OR 10,67; 95 %:n luottamusväli 1,24 92,0; p = 0,031) oli tilastollisesti merkitsevästi suurempi keliakiaa sairastavien nuorten kuin verrokkien joukossa (20). Tässä aineistossa sosioekonomiset tekijät kuten vanhempien koulutustaso tai avioero sen paremmin kuin anemia tai somaattiset oireet, jotka edelsivät keliakian toteamista (mm. laihtuminen, ripuli, vatsakivut), eivät vaikuttaneet vakavan masennuksen esiintymiseen. Ja huolimatta siitä, että keliakiaa sairastavien ryhmässä vanhempien mielenterveydenhäiriöitä esiintyi kaiken kaikkiaan vähemmän kuin verrokkiryhmässä (21 % vs. 33 %) kuuluminen keliakiaryhmään ja vanhemmilla esiintyneet depressiiviset häiriöt osoittautuivat olevan ainoat tekijät, jotka olivat yhteydessä vakavan masennuksen esiintymiseen. Vanhempien depressiiviset häiriöt lisäsivät vakavan masennuksen esiintymisriskiä tilastollisesti merkitsevästi myös keliakiaa sairastavien nuorten ryhmässä (0R 7,79; 95 %:n luottamusväli 1,03 59,3; p = 0,047).

5 3983 DIEETIN VAIKUTUS PSYYKKISEEN OIREILUUN Lasten ja nuorten hoitamattomaan keliakiaan liittyy masennus- ja käytösoireilua, joilla saattaa olla taudin patogeneesiin liittyvä orgaaninen tausta. Dieetin vaikutuksia keliakiaa sairastavien lasten ja nuorten psyykkiseen oireiluun on selvitelty oman tutkimuksemme (20,22) lisäksi vain kahdessa muussa tutkimuksessa (17,18). Näiden tutkimusten pohjalta näyttää siltä, että tässä ikäryhmässä psyykkinen oireilu helpottuu varsin nopeasti gluteenittoman dieetin aloittamisen jälkeen (17,18,20,22), mutta mekanismi on edelleen tuntematon. Jo 1990-luvun alussa Hernanz ja Polanco (18) totesivat, että hoitamatonta keliakiaa sairastavien lasten plasman tryptofaanipitoisuudet olivat tilastollisesti merkitsevästi pienemmät kuin sekä dieetillä olevien keliakiaa sairastavien että terveiden lasten pitoisuudet (taulukko 1). Molemmissa keliakiaryhmissä plasman tryptofaanipitoisuudet ja tryptofaanin suhde muihin neutraaleihin isoihin, tryptofaanin kanssa samoista keskushermoston kuljetusmekanismeista kilpaileviin, aminohappoihin (tyrosiini, valiini, isoleusiini, leusiini, fenyylialaniini) oli tilastollisesti merkitsevästi pienempi kuin terveillä verrokeilla. Hoitamatonta keliakiaa sairastavien käytösoirein oirehtivien lasten ryhmässä viimeksi mainittu suhdeluku oli kaikkein matalimmalla tasolla. Tutkijoiden mukaan keliakiaa sairastavien lasten tryptofaanin suhde kilpaileviin aminohappoihin nähden ei korreloinut keliakiataudin vaikeusasteen kanssa (kliininen kuva, histologiset löydökset, biokemialliset mittarit). Omassa prospektiivisessa osatutkimuksessamme totesimme kaikilla kolmella masennuksesta kärsivällä keliakiapotilaalla (n = 9) biopsia-aamuna otetuissa näytteissä merkitsevästi pienempiä seerumin vapaan tryptofaanin pitoisuuksia ja tryptofaanin suhdelukuja sekä suurempia plasman prolaktiinipitoisuuksia kuin niillä keliakiapotilailla, joilla ei todettu depressiivisiä häiriöitä. Tutkimukseen osallistuneiden potilaiden psyykkiset oireet korjaantuivat merkitsevästi jo ensimmäisten dieettikuukausien aikana, samanaikaisesti keliakiataudin aktiviteetin vähenemisen ja myös seerumin aminohappopitoisuuksien kasvun kanssa (22). Retrospektiivisen ja prospektiivisen osatutkimuksen pohjalta totesimme, että keliakiaa sairastavien nuorten psyykkisen oireilun kliininen kuva (20,22) ja prospektiivisessa osatutkimuksessa (22) todetut aminohappolöydökset ennen dieetin aloittamista antavat joskin vain hyvin alustavaa tukea hypoteesille, että hoitamattomaan keliakiaan liittyvä tryptofaanivaje saattaa altistaa serotoniiniaineenvaihdunnan häiriölle ja masennusoireille jo lapsuudessa. Nämä tulokset ovat mielenkiintoisia myös siksi, että vaikka aikuistutkimuksissa on osoitettu, että serotoniiniaineenvaihdunnan häiriöillä on yhteys vakavaan masennukseen ja mm. impulssikontrollin häiriöihin (32) ja että keskushermostoon pääsevän tryptofaanin, erityisesti vapaan tryptofaanin, määrä on eräs tärkeimmistä serotoniiniaineenvaihdunnan aktiivisuutta määräävistä tekijöistä (33), niin lasten ja nuorten vakavan masennuksen yhteyttä serotoniiniainnenvaihdunnan häiriöihin ei ole osoitettu kuin epäsuorasti mm. poikkeavien kortisoli- ja prolaktiinivasteiden pohjalta (34). Aikuistutkimuksissa tulokset gluteenittoman dieetin vaikutuksista psyykkiseen oireiluun ovat vaihdelleet. On todettu, että joidenkin potilaiden masennusoireilu voi korjaantua sekä tavallisen (35) että B 6 -vitamiinilla täydennetyn gluteenittoman dieetin aloittamisen jälkeen (36) ja että vaikeimmat masennusoireet voivat ilmaantua osalle potilaista vasta dieetin aloittamisen jälkeen (12,14). Dieetin vaikutuksia aikuispotilaiden psyykkiseen oireiluun on selvitetty myös keskushermostotasolla. Hoitamattomilla keliakiapotilailla todettiin pienempiä selkäydinnesteen serotoniini-, dopamiini- ja noradrenaliinimetaboliittipitoisuuksia kuin 60 terveen aikuisen verrokkiryhmällä (37). Vuoden kestäneen gluteenittoman dieetin jälkeen mm. keskushermoston 5-hydroksi-indolipitoisuudet (5-HIAA; serotoniinimetaboliitti,) olivat suurentuneet keskimäärin 31 % ja viidellä seitsemästä tutkimukseen osallistuneesta keliakiapotilaasta pitoisuudet olivat tässä vaiheessa jo viitealueella. Näiden tulostensa pohjalta Hallert ja Sedvall (37) päättelivätkin, että hoitamattomaan keliakiaan liittyy keskushermoston serotoniiniaineenvaihdunnan häiriö, joka voi altistaa masennukselle. Tutkimusaineisto oli kuitenkin varsin pieni (n = 7) eikä jatkotutkimuksia ole tehty. Keliakiapotilaiden keskushermostomuutoksia on selvittänyt myös Addolorato ym. (38), jotka tutkivat 15 hoitamattoman ja 15 yli vuoden ajan dieettiä noudattaneen keliakiapotilaan sekä 24 terveen verrokin psyykkisiä oireita ja aivojen verenkiertomuutoksia. Tutkimuksessa 67 % hoitamattomista, 60 % dieettiä noudattavista ja 17 % terveistä verrokeista ylitti käytetyn masennusoiremittarin (Zung Self Rating Scale) kliiniseen masennusoireyhtymään viittaavan pisterajan. Ahdistuneisuusoireilussa hoitamattomien keliakiapotilaiden vastaavat prosenttiluvut olivat 73 %, dieettiä noudattavien 33 % ja terveiden verrokkien 21 %. Tutkimukseen liittyneessä aivojen verenkiertotutkimuksessa (SPECT; yksifotoniemissiotomografi) todettiin 73 %:lla hoitamattomista, 7 %:lla dieettiä noudattavista keliakiapotilaista, mutta ei yhdelläkään terveistä verrokeista vähintään yksi aivoalue, jossa verenkierto oli heikentynyt. Näitä ns. hypoperfuusioalueita löytyi varsinkin hoitamatonta keliakiaa sairastavien potilaiden aivojen kuorikerroksen frontaaliosista. Addoloraton ym. tulokset ovat erityisen mielenkiintoisia siksi, että myös somaattisesti terveiden henkilöiden vasemman aivolohkon prefrontaalialueen verenkiertohäiriöt on liitetty masennustilaan, ja myös heillä alueen verenkiertohäiriön on todettu korjaantuneen depressiosta toipumisen yhteydessä (38). Hoitamattomaan keliakiaan liittyvien keskushermostomuutosten mielenkiintoisuutta kuvaa myös tapausselostus, jossa todettiin vuosia kestäneiden skitsofreniaksi diagnosoitujen oireiden korjaantuneen puolen vuoden kuluessa gluteenittoman dieetin aloittamisesta, samanaikaisesti kun SPECT-tutkimuksella todettu aivojen vasemman frontaalikuoren hypoperfuusioalue normalisoitui (39). LOPUKSI Vaikka lapsuusiän keliakiaan liittyvien mielenterveydenhäiriöiden esiintymistä ja kliinistä kuvaa käsitteleviä tutkimuksia on vain muutama, näyttää siltä, että sekä hoitamatonta keliakiaa sairastavilla lapsilla että nuorilla esiin-

6 3984 S UOMEN L ÄÄKÄRILEHTI 40/2005 VSK 60 tyy huomattavan usein masennustyyppistä oireilua, oman tutkimuksemme mukaan nimenomaan vakavaa masennusta ja vakavia käytösoireita. Tässä ikäryhmässä psyykkisten oireiden esiintyminen on yleisintä keliakiataudin aktiivivaiheen aikana, toisin kuin aikuisilla, joilla depressiivinen oireilu on vielä 1990-luvun loppupuolella julkaistujen ulkomaisten tutkimusten mukaan olennainen osa sekä hoitamattoman että hoidetun keliakian oirekuvaa. Keliakiaan liittyvä lasten ja nuorten psyykkinen oireilu ei oman tutkimuksemme mukaan selity somaattisen sairauden oirekuvan vaikeudella tai sosioekonomisilla tekijöillä, kuten vanhempien koulutustasolla tai avioerolla (20). Koska lasten ja nuorten psyykkinen oireilu ajoittuu dieettiä edeltävään aikaan, oireilun yleisyys ei selity myöskään dieetin aiheuttamalla psyykkisellä kuormituksella, jonka on esitetty olevan tärkeä osatekijä keliakiaa sairastavien psyykkisen oireilun taustalla (10,40). Keliakiaan mahdollisesti liittyvän serotoniiniaineenvaihdunnan häiriöiden osuus lapsilla ja nuorilla kuvatun masennus- ja käytösoireilun taustalla on edelleen epäselvä. Aktiivista keliakiaa sairastavilla todetut poikkeavan matalat plasman tryptofaanitasot (17,22,37) antavat kuitenkin viitteitä siihen suuntaan, että hoitamattomaan keliakiaan liittyvä masennus- ja käytösoireilu saattaisi olla yhteydessä keliakian patogeneesiin, ja että tähän orgaaniseen taustaan liittyisi mahdollisesti tryptofaani- ja serotoniiniaineenvaihdunnan häiriö ja lisääntynyt alttius depressiivisiin häiriöihin. On epätodennäköistä, että keliakiapotilailla todetut aminohappopitoisuuksiin liittyvät poikkeavuudet ja niiden korjaantuminen dieetin aloittamisen jälkeen selittyisi yksinomaan ohutsuolen tulehduksen aiheuttamilla imeytymishäiriöillä ja niiden korjaantumisella. Jatkotutkimusten kannalta elimistön puolustusmekanismien aktivoitumisen vaikutus keskushermoston serotoniiniaineenvaihduntaan on erityisen mielenkiintoista. On todettu, että interferonihoidot voivat altistaa depressiiviselle oireilulle, jolle on tyypillistä masentuneen mielialan lisäksi mm. väsymys, hidastuminen, ärtyneisyys, keskittymisvaikeudet ja sosiaalinen eristäytyminen (41,42). Tämä kuvaus vastaa oirekuvaa, joka oman tutkimuksemme mukaan oli yleinen hoitamatonta keliakiaa sairastavilla lapsilla ja nuorilla (20,22). On myös todettu, että kolmen kuukauden kuluttua interferonihoidon aloittamisesta kroonista C- hepatiittia sairastavista potilaista 41 % täytti vakavan masennuksen diagnostiset kriteerit (41). Mekanismi on edelleen tuntematon, mutta on esitetty, että interferonihoito aktivoidessaan sytokiinieritystä indusoi tryptofaanin hajoamista ja johtaa jopa 90 %:n alenemaan plasman tryptofaanitasoissa, mikä todennäköisesti vaikuttaa myös aivojen serotoniiniaineenvaihduntaan (41,42). Mielenkiintoista kyllä, myös hoitamatonta, aktiivista keliakiaa sairastavien lasten plasman tryptofaanipitoisuudet olivat noin 80 % pienempiä kuin terveiden verrokkien (18). Mahdollisten tryptofaaniaineenvaihduntavaikutusten lisäksi immunologisten puolustusmekanismien aktivoituminen johtaa todennäköisesti myös lasten keskushermoston neuroendokrinologisen säätelyjärjestelmän muutoksiin, mm. hypotalamus-hypofyysi-lisämunuaiskuorikerrosakselin yliaktiivisuuteen (42), vaikka lapsia ja nuoria koskevat tutkimukset vielä puuttuvatkin. Myöskään mahdollisten autoimmuunimekanismien yhteyttä keliakiaa sairastavien lasten ja nuorten depressiivisen oireilun taustalla ei ole selvitetty. Vaikka jatkotutkimusten tarve on ilmeinen, olisi hoitamatonta keliakiaa sairastavien lasten ja nuorten psyykkisen oireilun yleisyys syytä ottaa huomioon mietittäessä sekä keliakiataudin että mielenterveydenhäiriöiden erotusdiagnostiikkaa. Hoitamatonta keliakiaa sairastavilla lapsilla ja nuorilla todettujen neuropsykiatristen oireiden, kuten väsymyksen, keskittymisvaikeuksien ja ärtyisyyden yleisyys ja mahdollinen vaikutus lapsen toimintakykyyn ja kehitykseen olisi syytä huomioida myös silloin, kun pohditaan keliakiaseulonnan tarpeellisuutta ja dieetin vaikutusta vähäoireisen keliakian hoidossa. Näistä oireista kärsivän keliakiaa sairastavan lapsen ja nuoren olisi tärkeä tietää, että hoitamattomaan keliakiaan voi liittyä psyykkistä oireilua, joka saattaa korjaantua dieetin aloittamisen jälkeen. KIRJALLISUUTTA 1 Collin P, Kaukinen K. Keliakian diagnostisointi. Suom Lääkäril 2003;3: Mäki M, Mustalahti K, Kokkonen J ym. Prevalence of celiac disease among children in Finland. N Engl J Med 2003;348: Collin P, Holm K, Kaukinen K, Laurila K, Mäki M. Latentti keliakia. Suom Lääkäril 1997;36: Mustalahti K. Oireeton keliakia. Suom Lääkäril 2003;37: Collin P, Kaukinen K, Välimäki M, Salmi J. Endocrinological disorders and celiac disease. Endocr Rev 2002;23: Hadjivassilou M, Gibson A, Davies-Jones GAB, Lobo AJ, Stephenson TJ, Milford-Ward A. Does cryptic gluten sensitivity play a part in neurological illness? Lancet 1996;347: Luostarinen L, Pirttilä T, Collin P. Coeliac disease presenting with neurological disorders. Eur Neurol 1999;42: Hallert C, Åström J. Psychic disturbances in adult coeliac disease II. Psychological findings. Scand J Gastroenterol 1982;17: Addolorato G, Stefanini GF, Capristo E, Caputo F, Gasbarrini A, Gasbarrini G. Anxiety and depression in adult untreated coeliac subjects and in patients affected by Inflammatory bowel disease: A personality trait or a reactive illness? Hepato- Gastroenterology 1996;43: Addolorato G, Capristo E, Ghittoni G ym. Anxiety but not depression decreases in coeliac patients after one-year gluten-free diet: A longitudinal study. Scand J Gastroenterol 2001;36: Ciacci C, Iavarone A, Mazzacca G, De Rosa A. Depressive symptoms in adult coeliac disease. Scand J Gastroenterol 1998;33: Goldberg D. A psychiatric study of patients with diseases of small intestine. Gut 1970;11: Walker-Smith JA. Celiac disease. Kirjassa: Pediatric gastrointestinal disease. 2. painos. Mosby 1996; Carta MG, Hardoy MC, Boi MF, Mariotti S, Carpiniello B, Usai P. Association between panic disorder, major depressive disorder and celiac disease. A possible role of thyroid autoimmunity. J Psychosom Res 2002;53: Dohan FC. More on celiac disease as a model for schizophrenia. Biol Psych 1983;18: Eaton WW, Mortensen PB, Agerbo E, Byrne M, Mors O, Ewald H. Coeliac disease and schizophrenia: population based case control study with linkage of Danish national registers. Br Med J 2004;328: Gardiner A, Porteous N, Walker-Smith JA. The effect of coeliac disease on the mother-child relationship. Aust Paed J 1972;8: Hernanz A, Polanco I. Plasma precursor amino acids of central nervous system monoamines in children with coeliac disease. Gut 1991;32: Ljungman G, Myrdal U. Compliance in teenagers with coeliac disease a Swedish follow-up study. Acta Paediatr 1993;82: Pynnönen P, Isometsä E, Aronen E, Verkasalo M, Savilahti E, Aalberg V. Mental disorders in adolescents with celiac disease. Psychosomatics 2004;45: Pynnönen P, Isometsä E, Aalberg V, Verkasalo M, Savilahti E. Is coeliac disease prevalent among adolescent psychiatric patients? Acta Paed 2002;91: Pynnönen P, Isometsä E, Verkasalo M ym. Gluten-free diet may alleviate depressive and behavioural symptoms in adolescents with celiac disease: a prospective follow-up case series study. BMC Psychiatry 2005;5: Aronen ET, Mäkelä J, Cacciatore R, Almqvist F. KIDDIE-SADS-PL-Finnish Translation, Hospital for Children and Adolescents, University of Helsinki, Child Psychiatry. Helsinki Kaufman J, Birmaher B, Brent D ym. Schedule for affective disorders and schizophrenia for school-age children present and lifetime version (K-SADS-PL): initial reliability and validity data. J Am Acad Child Adolesc Psych 1997;36: American Psychiatric Association. Diagnostic and statistical manual of mental disorders, 4. painos (DSM-IV). Washington, DC: American Psychiatric Association Beck AT, Ward CH, Mendelson M, Mock J, Erbaugh J. An inventory for measuring depression. Arch Gen Psychiatry 1961;4: Beck AT, Epstein N, Brown g, Steer RA. An inventory for measuring clinical anxiety: psychometric properties. J Consult Clin Psychol 1988;56: Hamilton M. Rating depressive patients. J Clin Psychiatry 1980;41: Hamilton M. The assessment of anxiety states by rating. Br J Med Psychiatry 1959;32: Achenbach TM. Manual for the Youth Self-Report and 1991 Profile. Burlington: University of Vermont, Department of Psychiatry Achenbach TM. Manual for the Child Behavior Checklist 4 18 and 1991 Profile. Burlington: University of Vermont, Department of Psychiatry 1991.

7 3985 English summary Psychiatric symptoms among children and adolescents with coeliac disease, and the effects of a gluten-free diet Coeliac disease is an underdiagnosed autoimmune-type gastrointestinal disorder resulting from gluten ingestion in genetically susceptible individuals. Nonspecific symptoms such as fatigue and dyspepsia are common, but the disease may also be clinically silent. A permanent gluten-free diet is the essential treatment. Depressive symptoms and disorders are found to be common among adult patients regardless of dietary treatment. Depressive and disruptive behavioural disorders are highly common also among children and adolescents, particularly in the phase before dietary treatment. Alleviation of depressive and behavioural symptoms has been reported among children and adolescents after the start of a gluten-free diet. Mechanisms involved have remained unclear, although some studies have suggested that impaired availability of tryptophan and disturbances in central serotonergic function may play a role. PÄIVI PYNNÖNEN M.D., Ph.D. Helsinki University Central Hospital Hospital for Children and Adolescents Department of Adolescent Psychiatry paivi.pynnonen@pp.fimnet.fi MATTI VERKASALO 31 Haarasilta L, Marttunen M, Kaprio J, Aro H. The 12- month prevalence and characteristics of major depressive episodes in a representative nationwide sample of adolescents and young adults. Psych Med 2001;31: Mann J. Role of serotonergic system in the pathogenesis of major depression and suicidal behavior. Neuropsychopharmacology 1999;21: Bell C, Abrams J, Nutt D. Tryptophan depletion and its implications for psychiatry. Brit J Psychiatry 2001;178: Birmaher B, Kaufman J, Brent DA ym. Neuroendocrine response to 5-Hydroxy-L- Tryptophan in prepubertal children at high risk of major depressive disorder. Arch Gen Psych 1997;54: Corvaglia L, Catamo R, Pepe G, Lazzarri R, Corvaglia E. Depression in adult untreated celiac subjects: diagnosis by the pediatrician. Am J Gastroenterol 1999;94: Hallert C, Åström J, Walan A. Reversal of psychopathology in adult coeliac disease with the aid of pyridoxine (Vitamin B6). Scand J Gastroenterol 1983;18: Hallert C, Sedvall G. Improvement in central monoamine metabolism in adult coeliac patients starting a gluten-free diet. Psychological Medicine 1983;13: Addolorato G, Di Giuda D, De Rossi G ym. Regional cerebral hypoperfusion in patients with celiac disease. Am J Med 2004;116: De Santis A, Addolorato G, Romito A ym. Schizophrenic symptoms and SPECT abnormalities in a coeliac patient: regression after a gluten-free diet. J Int Med 1997;242: Hallert C, Grannö C, Hulten S ym. Living with coeliac disease. Controlled study of the burden of illness. Scand J Gastroenterol 2002;37: Bonaccorso S, Meltzer H, Maes M. Psychological and behavioural effects of interferons. Curr Opin Psychiatry 2000;13: Menkes D, McDonald J. Interferons, serotonin and neurotoxicity. Psychol Med 2000;30: Kirjoittajat PÄIVI PYNNÖNEN LT, psykiatrian ja nuorisopsykiatrian erikoislääkäri Hus, Lasten ja nuorten sairaala, nuorisopsykiatrian yksikkö paivi.pynnonen@pp.fimnet.fi MATTI VERKASALO LT, lasten gastroenterologian erikoislääkäri Hus, Lasten ja nuorten sairaala