Borrelioosin kliininen diagnostiikka ja hoito

Transkriptio

1 Tieteessä kättä pidempää Mari Kanerva dosentti, sisätautien ja infektiosairauksien erikoislääkäri, osastonylilääkäri HYKS, infektiosairauksien klinikka Borrelioosin kliininen diagnostiikka ja hoito Borrelioosin alkudiagnostiikka perustuu altistus- ja oireanamneesiin ja kliinisiin löydöksiin. Erythema migrans paranee itsestään, mutta se hoidetaan aina antibioottikuurilla taudin myöhemmän leviämisen estämiseksi. Vasta-ainetutkimusta ei tarvita. Borreliavasta-aineet tutkitaan diagnoosin tueksi vain silloin, kun epäillään levinnyttä borrelioosia. Borreliavasta-ainearvot laskevat usein hoidon jälkeen, mutta eivät aina. Vasta-ainetutkimusta ei voida luotettavasti käyttää hoidon tehon arvioinnissa. Neuroborrelioosia epäiltäessä tutkitaan selkäydinnestenäyte. Vertaisarvioitu Pohjoismaissa neuroborrelioosi on yleisin levinneen borrelioosin muoto. Lymen borrelioosin ilmaantuvuus on suurentunut viime vuosina. Vuonna 2014 laboratoriot ilmoittivat tartuntautirekisteriin yli tapausta, joista puolet heinä-lokakuussa. Eniten borrelioosia on Ahvenanmaalla, viime vuosina vuosittain yli tapausta asukasta kohden, kun eteläisessä rannikko-suomessa ilmaantuvuus on ollut ja Pohjanmaalla ja Pohjois-Suomessa 0 5 tapausta asukasta kohden. Ahvenanmaan väestössä seroprevalenssi on jopa 20 %:n luokkaa (1). Kaikki vasta-ainepositiiviset eivät tiedä sairastaneensa borrelioosia, joten osa tartunnoista paranee itsestään. Oireettoman henkilön positiivinen vasta-ainelöydös ei edellytä antibioottihoitoa. Vasta-ainetutkimus tuleekin tehdä hoitopäätöksen tueksi vain silloin, kun kliinisin perustein epäillään levinnyttä borrelioosia. Diagnostiikka Puutiaisen pistoa koskeva anamneesi Borrelioosin alkudiagnostiikka perustuu aina anamneesiin ja statukseen, joten puutiaisen pisto ja sitä seuranneet oireet on selvitettävä tarkkaan (taulukko 1). Kaikki borrelioosia sairastavat eivät kuitenkaan muista saaneensa puutiaisen pistoa tai erythema migrans -ihottumaa, joten niiden puuttuminen ei sulje pois borrelioosin mahdollisuutta. Ruotsissa ja Ahvenanmaalla vuosina 2008 ja 2009 tehdyssä selvityksessä runsaan puutiaisen otoksessa borrelian esiintyvyys oli 26 % (2). Ihoborrelioosiin yhteydessä olevaa Borrelia afzeliita oli eniten, 50 % löydöksistä, neuroborrelioosiin liittyvää B. gariniita 19 % löydöksistä ja niveloireisiin yleisimmin liitettyä B. burgdorferii sensu strictoa, joka on Yhdysvalloissa ainoa Lymen borrelioosin aiheuttaja, vain 4 %. Pohjoismaissa neuroborrelioosi onkin yleisin levinneen borrelioosin muoto (3). Borreliaa kantavan puutiaisen pistäessä tartuntariski on keskimäärin %. Riski on suurempi, jos borreliaa kantava puutiainen on ollut kiinnittyneenä yli 24 tuntia. Borreliatartunnan todennäköisyyttä ei siis voida päätellä suoraan puutiaisesta tehtävällä borreliatestillä. Jos puutiainen puree, borreliatartunnan laskennallinen todennäköisyys on 2 6 %. Yhdysvalloissa tehdyssä tutkimuksessa 200 mg:n kerta-annos doksisykliiniä puutiaisen piston jälkeen ehkäisi borrelioosia, mutta yhden borrelioositapauksen ehkäisemiseksi tarvittiin 50 henkilön profylaktinen hoito (4). Euroopassa vastaavaa tutkimusta ei ole tehty, eivätkä eurooppalaiset asiantuntijat suosittele profylaktisen antibioottihoidon käyttöä (amoksisilliinia muutaman päivän ajan) muutoin kuin korkeintaan raskaana oleville naisille eivätkä useimmat heillekään. Erythema migrans Puutiaisen pistokohdan ympärillä nähdään usein pieni punoittava ihoreaktio, mutta sitä ei pidä sekoittaa erythema migransiin (EM) (kuva 1), joka ilmaantuu yleensä noin viikon kuluessa (aikaisintaan 2 vrk). EM laajenee halkaisijaltaan 1417

2 Kirjallisuutta 1 Carlsson SA, Granlund H, Nyman D, Wahlberg P. IgG seroprevalence of Lyme borreliosis in the population of the Aland islands in Finland. Scand J Infect Dis 1998;30: Wilhelmsson P, Lindblom P, Fryland L, Jan Ernerudh J, Forsberg P, Lindgren PE. Prevalence, diversity, and load of borrelia species in ticks that have fed on humans in regions of Sweden and Åland islands, Finland with different Lyme borreliosis incidences. PlosOne 2013;8:e Haugeberg G, Hansen IJW, Skarpaas T, Noraas S, Kjelland V. Lyme arthritis in Southern Norway - an endemic area for Lyme Borreliosis. BMC Infectious Diseases 2014;14: Shapiro ED. Lyme Diseases. N Engl J Med 2014;370: Steere AC, Schioen RT, Tayllor E. The clinical evolution of lyme arthritis. Ann Intern Med 1987;107: Oksi J, Nikoskelainen J, Hiekkanen H ym. Duration of antibiotic treatment in disseminated Lyme borreliosis: a double-blind, randomized, placebo-controlled, multicenter clinical study. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2007;26: Borg R, Dotevall L, Hagberg L ym. Intravenous ceftriaxone compared with oral doxycycline for the treatment of Lyme neuroborreliosis. Scand J Infect Dis 2005;37: Ljøstad U, Skogvoll E, Eikeland R ym. Oral doxycycline versus intravenous ceftriaxone for European Lyme neuroborreliosis: a multicentre, non-inferiority, double-blind, randomised trial. Lancet Neurol 2008;7: Erratum in: Lancet Neurol 2008;7: Mygland A, Ljøstad U, Fingerle V, Rupprecht T, Schmutzhard E, Steiner I; European Federation ofneurological Societies. EFNS guidelines on the diagnosis and management of European Lyme neuroborreliosis. Eur J Neurol 2010;17: Wormser GP, Dattwyler RJ, Shapiro ED ym. The clinical assessment, treatment, and prevention of Lyme disease, human granulocytic anaplasmosis, and babesiosis: clinical practice guidelines by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2006;43: Sidonnaisuudet Mari Kanerva: Luentopalkkio ja kongressimatkakulut (MSD). Taulukko 1. Anamneesi borrelioosia epäiltäessä. 1 Onko potilas havainnut puutiaisen pistoa? 2 Miten kauan puutiainen oli kiinnittyneenä? 3 Missä pisto on tapahtunut, Suomessa vai ulkomailla? Onko samalla alueella muilla henkilöillä todettu borrelioosia? 4 Jos puutiaisen pistoa tai erythema migrans -ihottumaa (EM) ei ole ollut, onko potilas kuitenkin liikkunut paljon luonnossa tai onko hänellä lemmikkieläin, jossa on nähty puutiaisia? 5 Onko potilaalla ollut EM-ihottumaa? Onko ollut harvinaista lymfosytoomaksi nimitettävää ihotulehdusta (borrelian paikallinen leviäminen usein nännipihassa tai korvalehdessä)? 6 Onko potilas saanut EM-ihottuman, sen epäilyn tai lymfosytooman hoitoon antibiootteja? 7 Onko potilaalla ollut EM-ihottuman aikaan tai erityisesti 1 3 ( 6) kuukauden kuluessa sen jälkeen borrelioosin leviämiseen viittaavia oireita, kuten paikkaa vaihtavia lihas- tai nivelkipuja, lämpöilyä tai päänsärkyä? 8 Onko borreliavasta-aineita tutkittu nyt tai aiemmin? yleensä vähintään 5 cm:n kokoiseksi, mutta halkaisija voi olla jopa metrin. Se säilyy muutamia viikkoja ja häviää vaalenemalla. Ihottuma voi olla lähes tasaisen punoittava, mutta rengasmainen punoitus ja vaalea keskusta ovat tyypillisiä. EM voi kutista tai kuumoittaa vähän. Muutos paranee myös itsestään, mutta se tulee aina hoitaa antibiootilla myöhäisemmän leviämisen ehkäisemiseksi. Kuva 1. Erythema migrans voi joskus olla vaikeasti havaittava. Kuva: professori Jarmo Oksi. Varhaiset levinneen taudin oireet Tyypillisiä varhaisia levinneen taudin oireita 1 3 ( 6) kuukauden kuluttua tartunnasta ovat paikkaa vaihtavat nivel- tai lihassäryt. Joskus muutamassa nivelessä voi olla myös turvotusta. Potilaalla voi olla myös lievää lämpöä, mutta ei hengitystieoireita. Joskus EM-ihomuutokset voivat uusiutua ja niitä voi olla useita tai voi kehittyä ns. lymfosytooma-ihomuutos. Päänsärkyä voi esiintyä vaihdellen, ja raajoissa tai vartalolla voi tuntua repiviä, polttavia kipuja ja iholla tunnottomuutta tai hyperestesiaa, jotka voivat viitata borrelioosin aiheuttamaan meningoradikuliittiin (Banwarthin oireyhtymä). Kivut voivat olla erityisen voimakkaita yöllä. Borrelioosi voi aiheuttaa tyypillisesti myös (joskus bilateraalisen) kasvohermon tai jonkin muun yksittäisen aivohermon halvauksen. Borrelioosiin voi liittyä harvinaisena (alle 10 %:lla) kardiitti ja eteis-kammiojohtumisen häiriö. Konjunktiviitti tai uveiitti on harvinainen, mutta mahdollinen. Myöhäiset oireet Varhaisen leviämisvaiheen jälkeen oireet voivat paikantua hermostoon tai niveliin. Potilas voi välillä olla oireeton varhaisen leviämisvaiheen jälkeen ennen myöhäisoireiden alkamista. Yhdysvalloissa nivelborrelioosia on raportoitu ilmenevän 60 %:lla hoitamatta jääneistä EM-potilaista keskimäärin 6 kuukauden kuluttua tartunnasta (5). Borrelia-artriitti esiintyy tyypillisesti yhdessä tai kahdessa nivelessä, yleensä suurissa nivelissä kuten polvissa. Se aiheuttaa vaihdellen esiintyvää tai jatkuvaa nesteen kertymistä, johon ei liity voimakasta särkyä tai tuleh 1418

3 dusarvojen nousua. Nivelnesteen leukosyyttitaso on yleensä x 10 6 /l. Borrelioosi voi melko usein aiheuttaa myös daktyliitin ja joskus bursiitin tai tendiniitin tai pienempien nivelten, kuten temporomandibulaarinivelen tulehduksen. Joskus borrelioosi lopulta aiheuttaa kroonisen kudosvaurion. Raajan krooninen neuropatia ihoatrofioineen (acrodermatitis chronicum atroficans) ja progressiivinen enkefalomyopatia ovat esimerkkejä tästä. Muut borrelioosin muodot voivat ilmeisesti parantua spontaanistikin kuukausien tai vuosien kuluttua. Pitkistä antibioottihoidoista ei ole osoitettu olevan hyötyä. Mikrobiologiset tutkimukset IgM-luokan vasta-aineet (S-BorrAbM) lisääntyvät noin kuukaudessa ja alkavat hävitä 6 kuukauden kohdalla. Joskus niiden pitoisuus voi olla suurentunut pitkään eikä silti ole kyse kroonisesta borrelioosista. IgG-luokan vastaainetaso (S-BorrAbG) alkaa nousta 4 6 viikon kohdalla ja saavuttaa huippunsa 6 kuukauden kohdalla. Näitä vasta-ainetasoja voivat nostaa mm. EBV, syfilis tai SLE. Pelkkä matalana pysyttelevä IgM-luokan vasta-ainetaso on usein epäspesifisestä syystä koholla. Vasta-aineiden spesifisyyttä tutkitaan immunoblot- tai ns. lineblot-menetelmällä (S-BorAbJT). Usein borreliavasta-ainetasot laskevat kuukausien kuluessa hoidon jälkeen alemmalle tasolle. Vasta-aineita ei kuitenkaan voida pitää yksiselitteisenä hoitovasteen mittarina, joten niitä ei tarvitse seurata hoidon jälkeen. EM:n hoito aloitetaan kliinisten oireiden perusteella, eikä vasta-ainetutkimusta näissä tapauksissa tarvita. Vasta-aineet eivät aina ehdi näissä tapauksissa ollenkaan lisääntyä, jos EM on hoidettu varhain. Puutteelliseksi jäänyt varhainen hoito ei estä vasta-ainetasojen myöhempää nousua, jos kehittyy levinnyt tauti. Jos anamneesin ja oireiden perusteella epäillään varhaista levinnyttä tautia, hoitopäätöstä ei pidä lykätä vasta-aineiden nousua odoteltaessa. Keskushermoston borrelioosia epäiltäessä tutkitaan selkäydinnestenäyte. Mononukleaarisoluvaltainen pleosytoosi (kymmeniä tai satoja x 10 6 /l, korkeimmat arvot meningiitissä ja radikuliitissa) ja suurentunut proteiinipitoisuus ovat tyypillisiä löydöksiä. Likvorin ja seerumin vasta-aineet tulee määrittää samana päivänä, jotta laboratorio voi laskea intratekaalisen vastaainetuotannon indeksin. Suurentunut arvo vahvistaa neuroborrelioosin mikrobiologisen diagnoosin. Keskushermosto-oireiden alkuvaiheessa selkäydinnesteestä voi löytyä borrelian nukleiinihappoa, vaikka vasta-ainetasot eivät vielä ole ehtineet nousta. Erittäin harvoin on myös mahdollista, että neuroborrelioosiin sairastuneella potilaalla vasta-aineita löytyy vain selkäydinnesteestä. Vaikka selkäydinnesteen tutkimus ei vahvistaisi diagnoosia, hoitoon voidaan ryhtyä pelkästään anamneesin ja oirekuvan perusteella, esimerkiksi silloin kun koordinaatiohäiriöitä tai kasvohermohalvaus ilmenee potilaalla, jolla on hiljattain ollut EM ja seerumissa todettu borreliavasta-aineita. Neuroborrelioosin uutena biologisena osoittimena voidaan selkäydinnesteestä tutkia CXCL13-kemokiini. Sen pitoisuus pienenee parissa viikossa, kun hoito on tehonnut. Nukleiinihapon osoitus (PCR) selkäydin- tai nivelnesteestä on spesifinen tutkimus, mutta herkkyydeltään liian huono sulkemaan pois borrelioosia. Kohtalaisen käyttökelpoisena sitä voidaan pitää nivelnesteestä tutkittuna. Jos millään mikrobiologisella tutkimuksella ei saada vahvistusta borrelioosiepäilylle, on tärkeää hakea potilaan oireille muuta selitystä tai diagnoosia. Ei ole riittävää tieteellistä näyttöä, että lymfosyyttitransfomaatiotestiä tai CD57-positiivisten lymfosyyttien osuutta voitaisiin luotettavasti käyttää borrelioosin diagnostiikassa. Silti näitä testejä käytetään esimerkiksi Saksassa yksityisissä laboratorioissa, ja suomalaisetkin potilaat ovat lähettäneet verinäytteitään niihin tutkittaviksi. Hoitovaste diagnostiikan osana Koska borrelioosin diagnostiikkaan liittyy joskus haasteita, viimeistään positiivisen hoitovasteen voidaan katsoa vahvistavan diagnoosia. Selvä varhainen levinnyt borrelioosi paranee antibiooteilla yleensä hyvin jo hoidon aikana. Jos borrelioosi on sen sijaan jo ehtinyt aiheuttaa kudosvauriota, korjaantuminen voi kestää kuukausia mikrobiologisti tehokkaan hoidon päättymisen jälkeen 1419

4 Taulukko 2. Borrelioosin antibioottihoito. Aihe Lääke ja annos Hoidon kesto Huomattavaa Erythema migrans ja lymfosytooma amoksisilliini mg x mg x 4 2( 3) viikkoa Yli 100 kg painavalle 1000 mg:n annos Raskaana olevalle 4 kertaa päivässä doksisykliini mg x 2 2( 3) viikkoa Yli 100 kg painavalle 150 mg:n annos allergisille kefuroksiimiaksetiili 2( 3) viikkoa 500 mg x 2 atsitromysiini 500 mg x 1 yhteensä 3 5 g Hoidon epäonnistumisia kuvattu Varhainen leviäminen Yleisoireet: artralgia, myalgia, päänsärky, lämpöily Kasvohermon tai muun aivohermon halvaus Radikuliitti, meningiitti Sydänoireet Silmäoireet (3 ) Jos oireet ovat kestäneet pitkään, 4 viikon hoito tai keftriaksoni 2g x 1 i.v. tai (3 ) (2 ) Myöhäisoireet Enkefaliitti, myeliitti Perifeerinen neuropatia Acrodermatitis chronica atrophicans (ACA) Artriitti tai amoksisilliini mg x 3 tai kuten ACA kin. Tavallisia syitä huonoon hoitovasteeseen ovat väärä diagnoosi ja uusi tartunta. Hoidon jälkeen esiintyvien oireiden patogeneesi on hyvin moninainen; mm. niveloireet voivat selittyä autoimmuunimekanismilla. Doksisykliinillä voi olla anti-inflammatorista vaikutusta, ja tämä voi vaikeuttaa vasteen mekanismin tulkintaa. Pitkistä antibioottihoidoista ei ole osoitettu olevan hyötyä. Hoito Varhaisen hoidon tarkoituksena on estää borrelioosin leviäminen ja ehkäistä kroonisten vaurioiden synty. Borrelioosi pyritään hoitamaan jo ihoborrelioosivaiheessa 2 3 viikon antibioottikuurilla (taulukko 2), eikä tästä kannata poiketa kuin varman lääkeallergian vuoksi. Jos potilaalla on myös yleisoireita, kuurin voi pidentää 3 4 viikkoon. Levinneen borrelioosin hoito ei ole Suomessa vakiintunutta. Tiedetään, että levinnyttä borrelioosia sairastavista paranee 3 viikon keftriaksonihoidolla vuoden seurannassa noin 90 % (6). Monessa Euroopan maassa levinnyttä borrelioosia hoidetaan 2 viikon doksisykliinihoidolla. Neuroborrelioosin hoidossa sillä on saatu vertailututkimuksissa samankaltaisia tuloksia kuin keftriaksonilla (7,8). Keftriaksonia on suositeltu erityisesti myöhäiseen keskushermosto-oireiseen tautiin (myeliitti, enkefaliitti, vaskuliitti), kun taas varhaista neuroborrelioosia (kasvohermohalvaus, radikuliitti, meningiitti) hoidetaan usein doksisykliinillä suun kautta (9). Keftriaksoni on toki näissäkin vaihtoehto. Suomes 1420

5 sa on meneillään neuroborrelioosin 4 viikon doksisykliinihoitoa p.o. ja 3 viikon keftriaksonihoitoa vertaileva tutkimus. Nivelborrelioosin hoidossa 4 viikon amoksisilliini- tai doksisykliinihoitoa pidetään mm. Yhdysvalloissa käypänä hoitona (10). Jos oireet jatkuvat sen jälkeen, hoito voidaan uusia käyttäen keftriaksonia tai jatkaa toinen kuukausi suun kautta otettavaa antibioottilääkitystä. Sen jälkeen potilas yleensä hyötyy toistuvien oireiden hoidossa anti-inflammatorisista tai reumalääkkeistä tai artriiteissa jopa synovektomiasta enemmän kuin antibiooteista. Kiitän professori Jarmo Oksia tekstin kommenteista ja korjausehdotuksista sekä erythema migrans -ihottuman valokuvasta. English summary in english Clinical management of borreliosis 1421

6 English summary Mari Kanerva Docent, Specialist in Internal Medicine and Infectious Diseases, Head of Department Infectious Diseases Clinic, Helsinki University Hospital Clinical management of borreliosis The high risk areas for borreliosis in Finland are the southern coastal area and the south-western archipelago, where carriage rates of Borrelia spirochetes of up to 26% have been reported. The risk of Borrelia transmission through a tick bite is usually highest after more than one day of attachment. Not all patients with borreliosis recall a tick bite or a subsequent erythema migrans rash (EM), therefore these are not a prerequisite for the clinical suspicion of borreliosis. EM typically appears after one week (minimum of 2 days), enlarges in diameter up to more than 5 cm and disappears after some weeks, often spontaneously. The timely management of EM is important to prevent later sequelae of the infection. If left untreated, within the next few months or even during EM, the patients may develop migratory muscle or joint pains, low grade fever and headache due to dissemination of the spirochetes. Symptoms of neuroborreliosis may follow as the most common presentation. Cranial nerve palsy (typically the facial nerve, also bilaterally) or painful meningoradiculitis (Bannwarth s syndrome) with regional skin hyperaesthesia and numbness are typical. Some patients may develop arthritis with recurrent joint swelling of large weight-bearing joints. Carditis and ocular disease (keratitis/uveitis) are quite rare. Late manifestations of borreliosis may develop months or even years after the primary dissemination. Arthritis often presents as recurrent joint swelling. Neurological symptoms may manifest as encephalopathy or recurrent meningitis or polyneuropathy. Acrodermatitis chronica atrophicans is a skin manifestation usually associated with regional neuritis. The clinical work-up on suspicion of borreliosis should be based on the history and symptoms: history of tick bite, EM and symptoms of early dissemination and the consequent later manifestations. Anti-borrelial antibodies should only be tested for on clinical suspicion of disseminated disease, and if positive, they substantiate the diagnosis. The antibodies rise slowly, over months: at the time of EM they are typically not elevated, and may not rise after early treatment. Intrathecal production of borrelial antibodies confirms a microbiological diagnosis of neuroborreliosis. CXCL-13 is a useful chemokine marker in CSF to show successful treatment of neuroborreliosis. PCR-detection of borrelial DNA has quite a low sensitivity, but can help in the diagnosis of borrelial arthritis or very early central nervous system infection. EM should be treated with oral antibiotics, 2-3 weeks of amoxicillin mg x 3 or doxycycline mg x 2 (the dose depending on the weight of the patients). Early dissemination and Bannwarth s radiculitis or cranial nerve palsy can be treated with oral doxycycline (3-4 weeks) or i.v. ceftriaxone (3 weeks). Late neurological manifestations, including encephalitis or cerebral vasculitis can be treated with i.v. ceftriaxone for 3 weeks. Arthritis can be treated with 4 weeks of oral amoxicillin or doxycycline. A treatment response further substantiates the diagnosis. Sometimes the patient may have remaining symptoms for several months after treatment, which does not indicate treatment failure. The pathogenesis of these symptoms varies and may include autoimmune mechanisms, for example. Patients suffering from symptoms such as fatigue after borreliosis do not benefit from an extended course of antibiotics. 1421a

7 Taulukko 2. Borrelioosin antibioottihoito. Aihe Lääke ja annos Hoidon kesto Huomattavaa Erythema migrans ja lymfosytooma amoksisilliini mg x mg x 4 2( 3) viikkoa Yli 100 kg painavalle 1000 mg:n annos Raskaana olevalle 4 kertaa päivässä doksisykliini mg x 2 2( 3) viikkoa Yli 100 kg painavalle 150 mg:n annos allergisille kefuroksiimiaksetiili 2( 3) viikkoa 500 mg x 2 atsitromysiini 500mg x1 yhteensä 3 5g Hoidon epäonnistumisia kuvattu Varhainen leviäminen Yleisoireet: artralgia, myalgia, päänsärky, lämpöily Kasvohermon tai muun aivohermon halvaus Radikuliitti, meningiitti Sydänoireet Silmäoireet (3 ) Jos oireet ovat kestäneet pitkään, 4 viikon hoito tai keftriaksoni 2g x 1 i.v. tai (3-) (2-) Myöhäisoireet Enkefaliitti, myeliitti Perifeerinen neuropatia Acrodermatitis chronica atrophicans (ACA) Artriitti tai amoksisilliini mg x 3 tai kuten ACA 1421b