D-vitamiinin ihmeellinen maailma: totta vai tarua?

Transkriptio

1 D-vitamiinin ihmeellinen maailma: totta vai tarua? Ravitsemusfoorumi Mikko Björkman, LT, Tutkijalääkäri HUS, Meilahden sairaala Yleissisätaudit ja geriatria

2

3

4 Tiede.fi: Terveys ja lääketiede Suosituin viestiketju otsikolla: Tapaus D- vitamiini : 530 sivua 7948 viestiä viestiketjua luettu kertaa Lisäksi kymmenkunta vähemmän suosittua viestiketjua

5 Suomalainen taksinkuljettaja Käytän 150 µg/vrk (6000 IU/vrk) D- vitamiinia talvikaudella: Selvästi olen huomannut kuinka on flunssaa ollut vähemmän. Eikä muuten niin masennakkaan

6 So his friend is over six feet tall with broad shoulders? Sounds too good to be true!

7 Luennon aiheet D-vitamiiniaineenvaihdunnan perusteet D-vitamiinin lähteet ja puutos Evidence based D-vitamiinikorvaushoito Yksittäisten interventiotutkimusten tuloksia D-vitamiinivalmisteiden käyttösuositukset ja käytäntö D-vitamiinikorvaushoidon turvallisuus Take Home Message

8 Aineenvaihdunnan perusteet

9

10 D-vitamiinin keskeiset aineenvaihduntatuotteet 25-hydroksivitamiini D 3 = 25-OHD Valmistetaan maksassa ihossa muodostuneista D- vitamiinin esiasteista. Kuvastaa elimistön D-vitamiinivarastoja 1,25-hydroksivitamiini D 3 = 1,25-OHD Valmistetaan pääosin munuaisissa hydroksyloimalla 25-OHD Monissa kudoksissa kuitenkin myös 1-α-hydroksylaasi Lisäkilpirauhashormoni lisää 1,25-OHD muodostusta Perinteisesti ajateltu välittävän D-vitamiinin vaikutukset kudoksissa reseptoriin sitoutumalla Tumareseptori Solukalvoreseptori

11

12 Deeb KK et al. Nat Rev Cancer. 2007;7:

13 D-vitamiinin lähteet ja puutos

14

15

16 D-vitamiinin lähteet D-vitamiinia valmistuu ihossa auringon UVB-säteilyn ( nm) seurauksena min ylävartalo paljaana ilman aurinkovoidetta D-vitamiinia saadaan myös ravinnosta, kuten rasvaisesta kalasta, kananmunista ja vitaminoiduista elintarvikkeista. maito 0,5-1,0 μg/l = IU/l rasvalevitteet 10 μg/100g = 400IU/100g D-vitamiinikorvaushoitoa on yleisesti käytetty riskiryhmille. kolekalsiferoli = D3-vitamiini (1 µg = 40 IU) ergokalsiferoli = D2-vitamiini (1 µg = 40 IU)

17

18 D-vitamiini PTH

19 Sekundaarinen PTH hyperparatyreoosi D-vitamiini

20 D-vitamiinin ja lisäkilpirauhasen välinen yhteys Björkman et al. Arch Gerontol Geriatr. 2009;48:160-6

21 D-vitamiinin puutoksen riskitekijöitä Ikä Ihon 7-dehydrokolesterolin väheneminen Rasvaisuuden lisääntyminen Inaktiivisuus -> vähäinen altistus auringolle Munuaisten vajaatoiminta Aliravitsemus Vähäinen altistus auringolle UVB-säteilylle Vaatetus Sisätiloissa oleskelu päiväsaikaan Pigmentoitunut iho Aurinkovoiteen käyttäminen Vähäinen D-vitamiinipitoinen ravinto

22 D-vitamiinin puutoksen riskitekijöitä (2) Imeytymishäiriöt Keliakia Chronin tauti yms. Tietyt lääkitykset Fenytoiini Karbamatsepiini Vaikea maksan vajaatoiminta

23 D-vitamiinin puutoksen luokittelu 25-OHD pitoisuuden mukaan Vaikea D-vitamiinin puutos (deficiency): 25-OHD < nmol/ Lievä D-vitamiinin puutos (insufficiency): nmol/l < 25-OHD < 50 nmol/l Riittävä D-vitamiinistatus (sufficiency). 25-OHD > nmol/l HUOM! 1 ng/l = 2,5 nmol/l

24 D-vitamiinin puutos Suomessa (N = 6035, ikä = 30-97) % Kauppi et al. Bone 2009

25 % Lievän D-vitamiinin puutoksen yleisyys Lips P et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86: Tanska Suomi Norja Ruotsi Itävalta Belgia Tsekki Ranska Saksa Hollanti Puola Slovakia UK Unkari Italia Israel Slovenia Espanja Kanada USA Argentina Meksiko Singapore Australia Uusi-Seelanti

26 Yhä korkeampia 25-OHD pitoisuuksia suositellaan > 125 nmol/l Vitamin D Council, USA nmol/l GrassrootsHealth, USA nmol/l Tohtori Tolonen, Suomi

27 Haddad & Chyu JCEM 1971;33:992-5 Hollis et al Mitä luonto rantavahdeille antaa! (on terveellistä?) Seerumin 25-OHD jopa nmol/l

28

29

30 25-OHD?

31 Vanlint et al. Med J Aust. 2011;194:131-4.

32

33 The New York Times, 2010 Throughout most of human evolution, when the vitamin D system was developing, the natural level of 25- hydroxyvitamin D was probably around 50 ng/ml (= 125 nmol/l) or higher. In modern societies, few people attain such high levels. Giovannucci E, Harvard University, USA

34 Evidence based D-vitamiinikorvaushoito

35

36 D-vitamiini ja Evidence B(i)ased Medicine Yht = Vuosittaiset PubMed julkaisut haulla "vitamin D" luku luku luku luku

37 Women s Health Initiative, USA 1991 Randomized, double-blind, placebo-controlled trial: N Postmenopausal women Age years 7-year intervention: 400 IU/d vitamin D mg calcium Placebo

38 WHI: Tulokset Päätetapahtuma Hyöty: - / 0 / + Hip bone density + (1 % higher) Hip fracture 0 Risk of kidney stones - (17 % increase) Incidence of colorectal cancer 0 (estrogen interaction) Incidence of invasive breast cancer 0 Risk of benign proliferative breast disease 0 Risk of coronary or cerebrovascular events 0 Coronary artery calcified plaque burden 0 Blood lipid changes 0 Blood pressure 0 Risk of hypertension 0 Prevention of weight gain + (small, low calcium) Prevention of decline of physical functioning 0 Mortality 0

39 Cochrane Database 15 systemaattista katsausta D-vitamiinista Jonkin asteista näyttöä hyödyistä: Kortisonihoitoon liittyvä osteoporoosi (2000) Laitosvanhusten murtumat (2009) Dialyysipotilaiden hyperparatyreoosi (2009) D-vitamiinipuutteisten lasten luun tiheys (2010) Laitoshoidon vanhusten kuolleisuus (2011)

40 Cochrane Database Ei hyötyä tai puutteellinen näyttö: Multiple sclerosis (2010) Chronic pain in adults (2010) Mortality and cardiovascular events in Chronic Kidney Disease not on dialysis (2010) Cystic fibrosis (2009) Pregnancy (2000, 2011)

41 Mihin sitten oikein voi uskoa? Higher doses (482 to 770 IU/d) reduce fractures by at least 20% for individuals 65 years. No additional protection by combined calcium Dose of IU a day reduced the risk of falling among older individuals by 19% 25-OHD < 60 nmol/l may not be sufficient to reduce the risk of falling. Bischoff-Ferrari et al. Arch Intern Med Bischoff-Ferrari et al. BMJ 2009

42 Lihasvaikutusten mekanismi Aktiivisen D-vitamiinin sitoutuminen lihassolun D- vitamiinireseptoriin johtaa: Proteiinisynteesin lisääntymiseen Lihassolun kasvuun Neuromuskulaaristen lihastoiminnan paranemiseen Optimaalinen lihastoiminnan turvaamiseksi on arvioitu tarvittavan nmol/l 25-OHD pitoisuuksia.

43 Hauraat vanhukset hyötyvät erityisesti (n = 161, age 77 ± 5 years) Zh et al. J Am Geriatr Soc

44

45 Women s Health Intitiative: Kuolleisuus LaCroix et al. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2009;64:

46 Women s Health Intitiative: Kuolleisuus Ages < 70 Ages 70 HR = 0.89, 95%CI HR = 0.95, 95%CI LaCroix et al. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2009;64:

47 25-OHD yhteys kokonaiskuolleisuuteen väestötasolla Melamed et al. Arch Intern Med. 2008;168:

48 Vitamin D supplementation and total mortality: a meta-analysis of randomized controlled trials Autier & Gandini. Arch Intern Med trials N Age of subjects between 33 and 106 years Mean duration of intervention 5.7 years Almost 5000 deaths Relative risk for mortality from any cause 0.93 (95% CI, ) No additional effect with combined calcium

49 Determinants of serum 25-hydroxyvitamin D Low serum 25-hydroxyvitamin D Age > 65.0 year Female gender Pregnancy High adiposity Physically inactive No outdoor activities Smoking No sun bed use No holidays in sunny areas Being veiled Heavy dressed Winter season Diet poor in vitamin D Not taking vitamin D supplements Pigmented skin Institutionalized High latitude Presence of chronic diseases (kidney diseases, inflammatory diseases, fat malabsorption disorders), Variable or poor appetite Irregular meal pattern Leaving food on the plate Having oily fish less than once per month Having no natural teeth Having poor general health Taking five or more medicines per day Not having social activities each week Unable to go shopping without help Unable to climb stairs without help Feeling sad some of the time in the past month Low income High serum 25-hydroxyvitamin D Age < 65.0 year Male gender No pregnancy Low adiposity Physically active Outdoor activities No smoking Sun bed use Holidays in sunny areas Being unveiled More undressed Summer season Diet rich in vitamin D Taking vitamin D supplements Light skin Community dwelling Low latitude Absence of chronic diseases Good appetite Regular meal pattern Not leaving food on the plate Having oily fish more than once per month Having natural teeth Having good general health Taking less than five medicines per day Having social activities each week Able to go shopping without help Able to climb stairs without help Not feeling sad some of the time in the past month High income 49

50 Unravelling of vitamin D physiology After calcitriol stimulation, 2776 genomic positions were occupied by the VDR and 229 genes showed significant changes in expression in response to vitamin D Ramagopalan et al. Genome Res

51 Unravelling of vitamin D physiology After calcitriol stimulation, 2776 genomic positions were occupied by the VDR and 229 genes showed significant changes in expression in response to vitamin D Ramagopalan et al. Genome Res

52 Unravelling of vitamin D physiology (2) Oudshoorn et al. Br J Nutr. 2009

53 Unravelling of vitamin D physiology (2) Oudshoorn et al. Br J Nutr. 2009

54

55 Yksittäisten interventiotutkimusten tuloksia

56 D-vitamiinikorvaushoidon vaikutus valkoisten naisten syöpäriskiin (n = 1179, ikä > 55 vuotta, RCT) P = P = Lappe et al. Am J Clin Nutr 2007;85:

57 Serum 25-OHD, nmol/l Lappe ym. tutkimuksen 25-OHD pitoisuudet Baseline 12 month Placebo Ca 1500 mg D IU (25 ug) + Ca Lappe et al. Am J Clin Nutr 2007;85:

58 Syöpäriskin vähenemisen mekanismeja Holick MF. Mol Aspects Med. 2008;29:361-8.

59

60 Vitamin D supplementation may improve insulin sensitivity Subjects (N = 81) insulin resistant and low 25-OHD Women aged years 6-month RCT 4000 IU/d vs. placebo Von Hurst, British Journal of Nutrition 2010

61 D-vitamiinin aikuistyypin diabetekselta suojaavat vaikutukset Parantunut haiman β-solujen toiminta Insuliinin erittyminen Tehostunut insuliinin vaikutus D-vitamiini mm. stimuloi insuliinireseptoroiden ekspressiota Systeemisen inflammaation vähentyminen D-vitamiini vähentää insuliiniresistenssin taustalla vaikuttavaa sytokiinituotantoa Pittas et al. J Clin Endocrinol Metab. 2007;92:

62 D-vitamiinikorvaushoidon vaikutus DM2-potilaiden endoteelifunktioon (N = 34, keski-ikä 64 vuotta) % IU/2kk Placebo 0 Endoteelifunktion parantuminen (P < 0.05) Sudgen et al Diabetic Medicine

63

64 Vitamin D3 supplementation may reduce the incidence of influenza A in children A multicenter, randomized, double-blind, placebocontrolled trial Age 10 ± 2 RR = 0.58, 95%CI Urashima et al. Am J Clin Nutr 2010

65

66 Jorde et al. J Intern Med 2008;264: Depressio-oireiden lievittyminen vuoden D-vitamiinikorvaushoidon jälkeen (N = 441, ikä 21-70, BMI kg/m2) % * * * P < 0.01

67

68 D-vitamiinivalmisteiden käyttösuositukset ja käytäntö

69 THL, VRN, Suomen Lastenlääkäriyhdistys 2010/2011 D3-vitamiinia 7,5 mikrogrammaa päivässä: 2-18-vuotiaat ympäri vuoden vuotiaat lokakuun alusta maaliskuun loppuun, jos vähäinen saanti D3-vitamiinia 10 mikrogrammaa päivässä: Alle kaksivuotiaille, raskaana oleville ja imettäville ympäri vuoden D3-vitamiinia 20 mikrogrammaa päivässä: Yli 60-vuotiaille ympäri vuoden

70 Annosvälin vaikutus 25-OHD pitoisuuksiin D3 korvaushoidon aikana (N = 48, ikä 81±8 vuotta,1500 IU/vrk) Ish-Shalom et al. J Clin Endocrinol Metab 2008;93:3430 5

71 1000 IU/vrk D2 vs IU/vrk D3 (N = 68, ikä vuotta) Holick et al. J Clin Endocrinol Metab 2008;93:

72 IU/vrk D3 ja D2 korvaushoito 72 eri interventioryhmässä (N = 6290) P < 0.001

73 25-OHD tavoitepitoisuudet Interventiotutkimusten perusteella nmol/l ylittävä pitoisuus on riittävä Seurantatutkimusten perusteella optimaaliseksi tavoitepitoisuudeksi on esitetty nmol/l Vieläkin korkeampien pitoisuuksia perusteellaan niiden luonnollisuudella. Korkeampien pitoisuuksien hyöty-riskisuhdetta ei ole kattavasti tutkittu interventiotutkimuksissa.

74 Behandling og kontrol af D-vitamin mangel i praksis. NOLK (1-4) Terveet aikuiset 25-OHD-pitoisuus Alle 25 nmol/l Yli 25 nmol/l mutta alle 80 nmol/l Yli 80 nmol/l Varmista riittävä (800 mg/vrk ravinto+lisät) kalsiumin saanti 4000 IU (100 μg) 3000 IU (75 μg) Ylläpitöannos (ks. alla) 3 kk 25-OHD, PTH, Ca-ion, P, Krea-kontrolli huhti-syyskuu 1000 IU (25 μg) loka-maaliskuu 2000 IU (50 μg)

75 Lähtötason vaikutus korvaushoidon (1000 IU/d) vasteisiin Garland et al. 2011

76 Lähtötason vaikutus korvaushoidon (1000 IU/d) vasteisiin 40 IU (1 μg) D3-vitamiinia nostaa 25-OHD-pitoisuutta keskimäärin 1 nmol/l Garland et al. 2011

77 Geriatrin keittokirja Tapauskohtaisesti 25-OHD, Ca-ion, PTH, P, Krea, yms. D-vitamiinipuutteisille (< 25 nmol/l) IU loading annos Jatkohoitona/Muille 20 ug/vrk

78 D-vitamiinikorvaushoidon turvallisuus

79 25-OHD yhteys kokonaiskuolleisuuteen väestötasolla Melamed et al. Arch Intern Med. 2008;168:

80 Neonatal Vitamin D Status and Risk of Schizophrenia A Population-Based Case-Control Study A total of 424 Danish individuals with schizophrenia and 424 controls matched for sex and date of birth Both low and high concentrations of neonatal vitamin D are associated with increased risk of schizophrenia McGrath et al. Arch Gen Psychiatry. 2010

81 WHI: Tulokset Päätetapahtuma Hyöty: - / 0 / + Hip bone density + (1 % higher) Hip fracture 0 Risk of kidney stones - (17 % increase) Incidence of colorectal cancer 0 (estrogen interaction) Incidence of invasive breast cancer 0 Risk of benign proliferative breast disease 0 Risk of coronary or cerebrovascular events 0 Coronary artery calcified plaque burden 0 Blood lipid changes 0 Blood pressure 0 Risk of hypertension 0 Prevention of weight gain + (small, low calcium) Prevention of decline of physical functioning 0 Mortality 0

82

83 Increased risk of falls and fractures: RCT of 2256 community-dwelling women, aged 70 years or older Kerrie et al. JAMA, 2010

84 IU kerran vuodessa Kerrie et al. JAMA, 2010

85 Treatment responses are individual 1 case of 73 old long-term inpatients treated with 1200 IU/d vitamin D3 for sixmonths: Ca-ion: > 1.40 mmol/l PTH: 54 -> 7 ng/l 25-OHD:15 nmol/l -> 47 nmol/l) Parameters were normalized after treatment withdrawal Björkman et al. AGG 2008

86

87 Case report 70-vuotiaalle naiselle aloitettiin 25 ug/vrk (1000 IU/vrk) D-vitamiinikorvaushoito. Yksikkömuunnosten vuoksi syntynyt annosteluvirhe johti huomattavasti suuremman annoksen käyttöön ug/vrk ( IU/vrk) Kolmen kuukauden kuluessa kehittyi sekavuus, epäselvä puhe, kävelyvaikeudet ja lisääntyvä väsymys. Sairaalassa todettiin hyperkalsemia ja munuaisvaurio D- vitamiinimyrkytyksen seurauksena. Potilaan oireet korjautuivat 5kk kuluessa D- vitamiinikorvaushoidon lopettamisen jälkeen. Jacobsen et al. Ann Pharmacother. 2011;45:e52.

88 Turvallisen saannin (ruoka+lisät) ylärajat Lapset alle 10 vuotta: 25 μg (1000 IU) vuorokaudessa Aikuiset: 50 μg (2000 IU) vuorokaudessa CAVE!: Sarkoidoosi, granulomatoottiset sairaudet, tuberkuloosi: Lisääntynyt 1.25-OHD tuotanto->hyperkalsemia

89 Take Home Message Yes... It s good for you, but don t overdo it!!! Kasvuikäisille (<18 vuotta) 10 ug/vrk ympäri vuoden Yli 60 vuotiaille 20 ug/vrk ympäri vuoden, SIC! Tarvittaessa ko. annos myös terveille aikuisille. Verikokeet tapauskohtaisesti tai ainakin silloin, jos käytetään suurempia annoksia.

90 KIITOS!