Koolonkarsinooma. hermoinvaasio (Maughan ja Quirke 2003, Morris ym. 2006). Musinoosiseen adenokar-

Transkriptio

1 Pia Österlund, Anna Lepistö ja Heikki J. Järvinen NÄIN HOIDAN Koolonkarsinooma Paksusuolen syöpä on kolmanneksi yleisin syöpä Suomessa. Tyyppioireita ovat suolen toiminnan muutos ja peräsuoliverenvuoto. Osa koolonin syövistä löytyy anemiatutkimusten yhteydessä. Sekä paikallisen että levinneen syövän ensisijainen hoito on leikkaus. Ennen sitä potilaalle tehdään kolonoskopia ja vartalon tietokonetomografia ja määritetään seerumin karsinoembryonaalisen antigeenin pitoisuus. Leikkauksessa pyritään paikalliseen radikaliteettiin poistamalla kasvainta kantava paksusuolen osa ja vastaava suolilieve. Jos todetaan etäpesäkkeitä suoliliepeen imusolmukkeissa tai muualla, harkitaan solunsalpaajalääkitystä leikkauksen jälkeen. Liitännäishoidolla voidaan estää ainakin kolmasosa mikrometastasoinnin aiheuttamista uusiutumista. Levinneen syövän hoidossa solunsalpaajilla parannetaan elämänlaatua ja pidennetään elämää. Maksa- ja keuhkometastaaseja voidaan osalla potilaista poistaa kirurgisesti. Leikkaushoidon jälkeen potilaille järjestetään viiden vuoden polikliininen seuranta. Koolonkarsinooma on yleisempi korkean elintason maissa kuin kehitysmaissa. Suomessa se on yhdessä peräsuolisyövän kanssa kolmanneksi yleisin syöpä rinta- ja eturauhassyövän jälkeen. Nykyisin paksusuolisyövän (koolon ja peräsuoli) ilmaantuvuus Suomessa on vajaa 30/ /v ( Hieman yli puolet paksusuolen syövistä on koolonin alueella. Tässä artikkelissa käsitellään vain koolonkarsinooman hoitoa, koska sen hoito eroaa peräsuolisyövän hoidosta. Taudin keskimääräinen ilmenemisikä on 65 vuotta, ja vain 4 % todetaan alle 40 vuoden iässä. Nuorten koolonkarsinoomaan liittyy usein jokin altistava tekijä, kuten hereditaarinen nonpolypoottinen koolonkarsinooma (HNPCC eli Lynchin syndrooma, noin 5 % kolorektaalisyövistä), familiaalinen adenomatoottinen polypoosi (FAP, 0,5 % kaikista kolorektaalisyövistä), Peutz Jeghersin polypoosi (0,1 %), juveniili polypoosi (0,1 %) tai krooninen tulehduksellinen suolistosairaus (haavainen koliitti ja Crohnin tauti, 1 %) ( Järvinen ym. 2006). Suurin osa koolonin syövistä sijaitsee sigmasuolessa, ja toiseksi tavallisin sijainti on umpisuoli (kuva 1). Kliinisessä työssä helpoin levinneisyysluokitus on ACPS-mukaelma (Australian clinicopathological staging 1982) klassisesta Dukesin luokituksesta (taulukko 1). TNM-luokituksessa otetaan huomioon kasvaimen paikallinen levinneisyys, imusolmuke-etäpesäkkeiden määrä sekä kaukometastasointi. Levinneisyyden lisäksi taudin ennusteeseen vaikuttavat kasvaimen biologiset ominaisuudet, kuten solujen erilaistumisaste sekä syövän verisuoni-, imutieja hermoinvaasio (Maughan ja Quirke 2003, Morris ym. 2006). Musinoosiseen adenokar- Nea Malila ja Tiina Oivanen: Hyvät ensikokemukset paksusuolisyövän seulonnasta Suomessa, s Duodecim 2009;125:619 28

2 NÄIN HOIDAN Taulukko 1. ACPS-mukaelma (Australian clinicopathological staging 1982) klassisesta Dukesin luokituksesta sekä AJCC/UICC:n (American Joint Comittee on Cancer, International Union Against Cancer) TMN-luokitus. Dukesin luokka AJCC- /UICC-aste Kriteerit 0 Kasvain ei läpäise lamina muscularis mucosaeta = vaikea dysplasia eli carcinoma in situ A I Kasvain rajoittuu suolen seinämään, läpäisee submukoosan (T 1 ) tai lamina muscularis proprian (T 2 ), mutta ei ulotu seroosaan tai perirektaalirasvaan B II Kasvain ulottuu seroosan pintaan tai perirektaalirasvaan (T 3 ); infiltraatio peritoneumiin tai viereiseen elimeen mahdollinen (T 4 ), jos koko kyseinen alue tulee poistetuksi makroskooppisesti ja mikroskooppisesti arvioituna C III Suoliliepeessä on imusolmukemetastaasit (N 1 = 1 3 imusolmukemetastaasia; N 2 = yli kolme imusolmukemetastaasia), primaarikasvain A tai B (T 1 4 ) D IV Etäpesäkkeitä muuallakin kuin alueellisissa imusolmukkeissa tai primaarikasvain ei ole täydellisesti poistettavissa (T X N X M 1 ) XA ja XB Paikallisesti poistettu kasvain (A tai B; T 1 3 ): imusolmukkeista ei tietoa (N X ), koska laparotomiaa ei ole tehty 620 sinoomaan ja haavaiseen koliittiin liittyvän syövän ennuste on huonompi kuin muiden koolonin syöpien. Myös kasvaimen aiheuttaman suolitukoksen tai suolen puhkeaman takia tehtyyn leikkaukseen liittyy lisääntynyt taudin uusimisriski (Biondo ym. 2005). Oireet Koolonkarsinooman tyyppioireita ovat verenvuoto peräsuolesta ja suolen toiminnan muutos. Joskus tauti löytyy anemian jatkoselvittelyissä. Levinnyttä tautia sairastava usein laihtuu ja hänellä on kipuja vatsan alueella. Toisinaan kasvain on myös tunnettavissa vatsanpeitteiden läpi. Koska 5 6 % koolonkarsinoomista johtuu periytyvästä taipumuksesta, sukuanamneesin selvittäminen on tärkeää. FAP on vallitsevasti periytyvä sairaus, jossa potilaalla todetaan lukuisia adenoomia koolonin ja ohutsuolen alueella. Näihin adenoomiin liittyy pahanlaatuistumisen riski. Koolonin syöpä kehittyy FAP-potilaille keskimäärin 40 vuoden iässä. APC-geenin (adenomatous polyposis coli) mutaatiot käynnistävät karsinogeneesin FAPpotilailla. HNPCC:ssä kolorektaalisyöpä esiintyy kahdessa sukupolvessa vähintään kolmella ensimmäisen asteen sukulaisella. Se ilmaantuu yleensä vuoden iässä, ja syöpiä on tavallista enemmän koolonin oikean puoliskon alueella. Syövät ovat tavallista useammin musinoosisia tai sinettisolutyyppisiä, potilailla voi olla useita ns. metakronisia koolonkarsinoomia vuosien kuluessa, ja lisäksi heillä saattaa esiintyä muiden elinten adenokarsinoomia. Erityisesti kohtusyövän riski voi olla naisilla jopa suurempi kuin kolorektaalikarsinooman riski. Myös HNPCC on autosomissa vallitsevasti periytyvä sairaus, jonka aiheuttaa MMR-geenin (mismatch repair) mutaatio. Geenivirhe aiheuttaa niin sanotun mikrosatelliitti-instabiliteetin (MSI) tietyillä DNA:n toistoalueilla, ja tämä kuvastaa genomin lisääntynyttä alttiutta mutaatioille. Suomessa toimii polypoositauteja ja HNPCC-syndroomaa sairastavien sukujen tutkimusrekisteri, jota pidetään yllä HYKS:n ja Keski-Suomen keskussairaalan yhteistyönä. Se auttaa potilaiden diagnostiikassa sekä perinnöllisyysneuvonnan, seulonnan ja hoidon järjestelyssä ( Järvinen ym. 2006). Leikkausta edeltävät tutkimukset Kolonoskopia. Nykyisin valtaosa koolonin syövistä todetaan kolonoskopian avulla. Kak- P. Österlund ym.

3 3,0 7,9 7,1 2,2 4, AIC ACM AMS AMI ,9 21,9 15 cm 40,1 Kuva 1. Paksusuolisyöpien suhteellinen jakauma suolessa prosentteina. Mukailtu Järvisen ym. (2006) kirjasta. soiskontrastikolografia tehdään enää vain, jos kolonoskopiaa ei teknisistä syistä voida tehdä, se jää epätäydelliseksi tai sitä ei ole saatavilla. Tietokonetomografian (TT) avulla tehtävän virtuaalikolonoskopian asema ei ole vielä vakiintunut. Kolonoskopia on myös tarkin tutkimus havaitsemaan pienet syövät ja mahdollistaa histologisen näytteen oton kasvaimesta. Biopsianäytteitä kannattaa ottaa useita, jotta histologinen erotusdiagnoosi vaikean dysplasian ja syövän välillä olisi mahdollinen. Tutkimus pyritään suorittamaan täydellisenä, koska useita karsinoomia tavataan samanaikaisesti noin 3 %:lla potilaista. Aina tähystin ei kuitenkaan mahdu kasvaimen ohi, jolloin proksimaalisen suolen tähystys joudutaan tekemään vasta leikkauksesta toipumisen jälkeen. Haavaista koliittia sairastavilla syöpämuutos on usein litteä ja vaikeasti havaittavissa myös tähystäen. Vartalon TT on syrjäyttänyt keuhkojen natiiviröntgenkuvauksen ja maksan kaikututkimuksen etäpesäkkeiden etsinnässä. Kolmivaiheinen ohuin leikkein tehty varjoainetehos teinen TT erottaa jopa puolen senttimetrin läpimittaiset muutokset, ja sen avulla on mahdollista löytää myös muissa elimissä sijaitsevia etäpesäkkeitä. TT paljastaa toisinaan kasvaimen paikallisen kasvun vieruselimeen tai vatsaontelon seinämään, joskin Kuva 2. Paksusuolisyövän imusolmukemetastaasien esiintyvyys suoliliepeessä ja kasvaimen sijainnin perusteella. Esimerkiksi koolonin oikeassa mutkassa sijaitsevista, imusolmukkeisiin levinneistä kasvaimista 59 % on lähettänyt etäpesäkkeitä a. ileocolican alueelle ja 47 % a. colica median alueelle. AMS = arteria mesenterica superior, AMI = a. mesenterica inferior, AIC = a. ileocolica, ACM = a. colica media. magneettikuvaus on tässä usein tarkempi. Jos TT-löydös on maksapesäkkeiden suhteen epäselvä, voidaan diagnostiikkaa tarkentaa myös magneettiku vauksella taikka kaikukuvaus- tai TT-ohjauksessa tehtävän paksuneulabiopsian avulla (Numminen 2007). Myös epäselvistä keuhkomuutoksista voidaan samalla tekniikalla onnistua saamaan histologinen näyte. Karsinoembryonaalisen antigeenin määritys. Laboratoriotutkimuksista ei ole suoranaista apua koolonkarsinooman diagnostiikassa. Kuitenkin seerumin karsinoembryonaalisen antigeenin (S-CEA) pitoisuus kannattaa määrittää jo ennen leikkausta. Se on suurentunut kolmanneksella kolorektaalisyöpäpotilaista, ja pitoisuuden kasvu on yhteydessä taudin leviämiseen (Haglund 2007). Radikaalileikkauksen jälkeen suurentunut CEA-pitoisuus normaalistuu, ja arvon uusi, jatkuva suureneminen leikkauksen jälkeen on lähes varma merkki taudin uusimisesta. Leikkaushoito Hemikolektomia. Koolonkarsinooman imutiemetastasointireitit kasvaimen sijainnin pe- 621 Koolonkarsinooma

4 NÄIN HOIDAN B A B C C C C B B A A A Kuva 3. Oikeanpuoleinen hemikolektomia ja sen laajuus kasvaimen sijainnin (A, B, C) perusteella. Kuva 4. Vasemmanpuoleinen hemikolektomia ja sen laajuus kasvaimen sijainnin (A, B, C) perusteella. 622 rusteella käyvät ilmi kuvasta 2 (Weiser ym. 2007). Oikeanpuoleinen hemikolektomia on tyyppi leikkaus umpisuolen, nousevan koolonin ja laajennettuna poikittaisen koolonin syövässä ja vasemmanpuoleinen hemikolektomia laskevan koolonin ja sigmasuolen syövässä. Tavoitteena on radikaalileikkaus, jossa poistetaan kasvainta kantava paksusuolen osa riittävällä suolen tervekudosmarginaalilla ja vastaavan suolenosan suolilieve kokonaisuudessaan (kuvat 3 ja 4). Suolen osaa suonittavat valtimot suljetaan ja katkaistaan tyvestään, jolloin poistettavaan suoliliepeeseen sisältyy myös alueen paikallinen imusuonitus. Jos kasvain kasvaa vieruselimeen tai vatsaontelon seinämään (T4-kasvaimet), se poistetaan selvällä tervekudosmarginaalilla, ja koko alue poistetaan yhtenä blokkina. Näin pyritään estämään taudin paikallinen uusiminen (Manfredi ym. 2006). Premalignit sairaudet. Jos potilaan syövän on aiheuttanut suolen premaligni sairaus, tehdään yleensä hemikolektomiaa laajempi suolen poisto, joko subtotaali kolektomia tai proktokolektomia. FAP-potilaille ja haavaista koliittia sairastaville tehdään nykyisin yleensä peräaukon säästävä proktokolektomia yhdistettynä ileumsäiliöön ja ileoanaalianastomoosiin, ellei vasta-aihetta ole. HNPCC-potilaille tehdään yleensä subtotaali kolektomia yhdistettynä ileosigmoideostomiaan tai ileorektostomiaan. Endoskooppinen poisto. Jos kolonoskopian yhteydessä kokonaan poistetusta polyypista paljastuu mikroskopiatutkimuksessa syöpämuutos, karsinooma polyypissa, ja poistopinta on syövätön, polypektomia on riittävä toimenpide (Manfredi ym. 2006). Päivystysleikkaukset. Koolonkarsinooma joudutaan leikkaamaan heti, jos kasvain aiheuttaa suolen tukoksen tai puhkeaman. Jos tukoksen aiheuttaa nousevan tai poikittaisen koolonin syöpäkasvain, tehdään edellä kuvatun mukaisesti oikeanpuoleinen hemikolektomia ja suora liitos ileumin ja koolonin välille. Jos tukoksen aiheuttava kasvain on laskevan koolonin tai sigmasuolen alueella, voi tukoksesta oraalisuuntaan sijaitseva koolonin osa olla niin laajentunut, ettei luotettavan suolisauman teko ole mahdollista. Tällöin tehdään koolonin vasemman puolen poisto ja päätekolostomia Hartmannin tapaan ja peräsuolen tynkä suljetaan. Myöhemmin uudessa leikkauk sessa rakennetaan yhteys koolonin ja peräsuolityngän välille. Jos suolisauma kuitenkin arvioidaan turvalliseksi, tehdään toisinaan joko ohutsuolen tai poikittaisen koolonin suojaava lenkkiavanne estämään vatsakalvontulehdusta mahdollisen suolisaumakomplikaation ilmetessä. P. Österlund ym.

5 Taulukko 2. Paksusuolisyövän leikkauksenjälkeinen seuranta. Aika leikkauksesta Hb S-CEA Kolonoskopia 3 kk 6 kk 12 kk 18 kk 2 v 3 v 4 v 5 v () () = jos koko paksusuolta ei ole tähystetty ennen leikkausta, Hb = hemoglobiiniarvo, S-CEA = seerumin karsinoembryonaalisen antigeenin pitoisuus tänä aikana tiheämpi kuin kolmena seuraavana vuonna. Jos seurannan aikana todetaan CEA-pitoisuuden lisääntyminen tai potilaalla on taudin uusimiseen sopivia oireita, tehdään kolonoskopian lisäksi vartalon TT. Ellei syövän uusiutumaa löydy tutkimuksessa mutta epäily uusimisesta säilyy, voidaan harkita positroniemissiotomografiaa (PET) jatkotutkimuksena. Yli 80-vuotiaiden seurannasta päätetään potilaskohtaisesti. Onkologisen hoidon aikana seuranta toteutetaan tähystyksiä lukuun ottamatta syöpätautien klinikassa, minkä jälkeen seuranta siirtyy kirurgian poliklinikkaan ja jatkuu edellä kuvatun mukaisesti. On myös mahdollista, että koko proksimaalinen koolon tukoksesta lähtien aina umpisuoleen saakka on niin laajentunut, ettei sitä voida säästää. Tällöin tehdään subtotaali kolektomia ja ileorektostomia. Jos kasvain on aiheuttanut suolen puhkeaman, toimenpiteen laatu määräytyy puhkeamaan liittyvän vatsakalvontulehduksen asteen perusteella. Laajaalaisessa märkäisessä tai fekaaliperitoniitissa ei suolisaumaa voida primaarileikkauksessa tehdä, vaan potilaalle tehdään väliaikainen pääteavanne. Paikallisessa peritoniitissa voidaan harkita suolisauman tekoa yhdistettynä suojaavaan lenkkiavanteeseen. Leikkauksenjälkeinen hoito ja seuranta Jos potilaan tauti rajoittuu suolen seinämään tai perikoliseen rasvaan (Dukes A ja Dukes B syövät), järjestetään potilaalle viiden vuoden seuranta kirurgian poliklinikassa. Seurantaohjelma on esitetty taulukossa 2. Poliklinikkakäyntien yhteydessä tehdään kliininen tutkimus ja määritetään CEA- ja hemoglobiiniarvo. Lisäksi järjestetään endoskooppinen seuranta saumauusiutumien ja leikkauksen jälkeen ilmaantuvien syöpien toteamiseksi. Optimaalista aikaväliä tähystysten välillä ei tiedetä. Koska suurin osa (noin 80 %) taudin uusimistapauksista ilmaantuu ensimmäisten kahden vuoden aikana (Manfredi ym. 2006), seurantaväli on Leikkauskomplikaatiot ja leikkauksenjälkeiset ongelmat Koolonkarsinoomakirurgian komplikaatiot eivät juuri poikkea muun vatsaelinkirur gian komplikaatioista. Onneksi ne ovat kaikki harvinaisia. Niitä ovat verenvuotokomplikaatiot ja suoliliitoksen pettäminen, joka vaatii uusintaleikkauksen ja yleensä väliaikaisen avanteen. Tavallisin myöhäiskomplikaatio on vatsanpeitteiden arpityrä, joka voidaan korjata. Myös suoliliitoksen ahtautuminen ajan myötä on mahdollista. Ahtauma voidaan usein laajentaa endoskooppisesti, ja vain harvoin tarvitaan uusintaleikkausta. Kiinnikkeiden aiheuttamia suolitukoksen oireita saattaa myös esiintyä, mutta suurin osa niistä laukeaa konservatiivisella hoidolla. Erilaiset suolen toiminnan muutokset ja erityisesti ilmavaivat ovat tavallisia leikkauksen jälkeen. Suurin osa työikäisistä radikaalisti leikatuista potilaista palaa työhön 1 2 kuukauden kuluessa leikkauksesta. Henkistä toipumista edistävät seurannan yhteydessä annettu tuki, kuntoutusvalmennuskurssit, vertaistuki (esim. suolistosyöpäpotilaiden järjestö Colores, www. colores.fi) ja tarvittaessa myös psykiatrian ammattilaisen kanssa keskusteleminen. Liitännäishoito Liitännäishoitoa harkitaan jokaiselle radikaalisti leikatulle potilaalle yksilöllisesti ottaen 623 Koolonkarsinooma

6 NÄIN HOIDAN Taulukko 3. Suositus koolonin syövän liitännäishoidosta. Dukesin luokka AJCCaste TNM-luokka Viiden vuoden ennuste (%) 1 (alaryhmä 2 sulkeissa) Liitännäishoito Ei riskitekijää 3 On riskitekijä 3 A Ia T 1 N Ei Ei Ib T 2 N 0 B IIa T 3 N 0 Ei tai 5-FU 5-FU tai FOLFOX IIb T 4 N 0 5-FU tai Ei FOLFOX tai 5-FU C IIIa T 1 2 N 1 (60) 5-FU FOLFOX tai 5-FU IIIb T 3 4 N (42) 5-FU tai FOLFOX FOLFOX tai 5-FU IIIc T X N 2 (27) FOLFOX tai 5-FU FOLFOX tai 5-FU D IV T X N x M 1 < 5 (resekoidut FOLFOX tai 5-FU FOLFOX tai 5-FU 25 50) 1 Macdonald Aineisto, joka koostuu :sta tarkemmin tutkitusta imusolmukkeisiin levinnyttä tautia sairastavasta kolorektaalisyöpäpotilaasta. Ennuste vaihtelee positiivisten imusolmukkeiden mukaan, ja TNM-luokitusta on muutettu sen mukaisesti (Greene ym. 2002). 3 Suolen puhkeama, suolitukos, kontaminaatio tai teknisiä ongelmia leikkauksessa, histologisesti laskimo-, hermo- tai imutieinvaasio, huonosti erilaistunut kasvain tai tutkittu alle 12 imusolmuketta. 5-FU = 5-fluorourasiili ja kalsiumfolinaatti tai kapesitabiini, FOLFOX = 5-fluorourasiili ja kalsiumfolinaatti tai kapesitabiini yhdistettynä oksaliplatiiniin 624 huomioon yleistila, muut sairaudet, syövän levinneisyys ja biologiset tekijät. 5-fluorourasiili- eli 5-FU-pohjaisesta solunsalpaajalääkityksestä tuli käypä hoito jo 1990-luvulla. Suositus perustuu yhdeksään satunnaistettuun tutkimukseen. Uusiutumat ovat vähentyneet eniten tutkimuksissa, joissa 5-FU on yhdistetty kalsiumfolinaattiin (foliinihappo, leukovoriini). Kuuden kuukauden kestoinen solunsalpaajahoito tuottaa selkeän 7 15 %:n eloonjäämisedun Dukes C luokan syövissä, mikä merkitsee kuolleisuusriskin suhteellista pienenemistä %:lla ( Järvinen ym. 2006). Kuolleisuusriski vähenee samassa suhteessa myös Dukes B luokan syövissä mutta pienenee 4 8 %:n eloonjäämiseduksi paremman ennusteen takia (Taal ym. 2001, Quasar Collaborative Group ym. 2007). Suun kautta otettava 5-FU:n esiaste kapesitabiini on tutkimuksissa ollut vähän tehokkaampi kuin 5-FU yhdistettynä kalsiumfolinaattiin (Twelves ym. 2008). Sen käyttöä suosivat helpompi antotapa, vähäisempi resurssien tarve, sairaalasidonnaisuuden väheneminen sekä parempi haittavaikutuskirjo (Österlund ym. 2006). Oksaliplatiinin yhdistäminen 5-FU-pohjaiseen lääkitykseen on levinneen syövän hoidossa lisännyt ja pidentänyt solunsalpaajan tehoa. Kahdessa suuressa Dukes B ja C luokkien potilailla tehdyssä tutkimuksessa uusiutumat vähenivät selkeästi (72,9 % vs 78,2 % ja 71,6 % vs 76,5 %) kolmen vuoden kuluessa leikkauksesta (Österlund ym. 2006). Kummastakin tutkimuksesta on myös raportoitu merkitsevä eloonjäämisetu (De Gramont ym. 2007, Wolmark ym. 2008). Oksaliplatiini kannattaa yhdistää 5-FU-pohjaiseen liitännäishoitoon, kun taudin uusiutumisriski on kohtalainen tai suurehko (taulukko 3). Liitännäishoidolla uusiutumistodennäköisyys vähenee selvästi Dukes C potilailla, joilla on etäpesäkkeitä suoliliepeen imusolmukkeissa. Dukes B:ssä tilanne on epäselvempi, mutta hyväennusteisilla T 3 N 0 -potilaillakin on todettu saavutetun 4 %:n vähenemä uusiutumissa 5-FU-pohjaisella liitännäishoidolla (Quasar Collaborative Group ym. 2007). Suuren uusiutumisriskin Dukes B potilaiden hyöty liitännäishoidosta on samanveroinen kuin Dukes C luokassa. Suuren uusiutumisriskin tekijöiksi lasketaan vieruselimeen kasvava P. Österlund ym.

7 T4-kasvain, päivystysleikkaus syövän aiheuttaman suolitukoksen tai suolen puhkeaman takia, histologisessa tutkimuksessa todettu syövän verisuoni-, imutie tai hermoinvaasio tai tutkittujen imusolmukkeiden vähäinen määrä (alle 12). Yli kolme kuukautta leikkauksesta viivästynyt liitännäishoito ei enää selvästi hyödytä potilasta (Hershman ym. 2006, Berglund ym. 2008). Siksi liitännäishoito pitäisi aloittaa mieluiten kuuden viikon kuluessa leikkauksesta. Taulukossa 3 on esitetty Suomen yliopistosairaaloiden suositus liitännäishoidosta eri Dukes- ja TNM-luokissa sekä alaryhmissä. YDINASIAT 88Leikkaus on paksusuolisyövän parantava hoito. 88Solunsalpaajahoidolla voidaan estää yli kolmasosa mikrometastasoinnin aiheuttamista uusiutumista. 88Maksa- ja keuhkometastaaseja kannattaa resekoida, jos ne ovat radikaalisti poistettavissa. 88Palliatiivisella solunsalpaajahoidolla voidaan valtaosassa tapauksista parantaa potilaan elämänlaatua ja pidentää elämää. Levinneen syövän hoito Jos potilaalla todetaan kaukometastaaseja (Du kes D syöpä) diagnoosin aikaan, tehdään yleensä ensin koolonin osapoisto edellä kuvatun mukaisesti ja sen jälkeen potilas lähetetään syöpätautien klinikkaan solunsalpaajahoidon arvioon. Mikäli potilaalla on yhdestä kolmeen keuhkometastaasia tai yhdestä viiteen maksametastaasia taudin ainoina lisäilmentyminä, voidaan etäpesäkkeiden poistoa harkita suolileikkauksen jälkeen. Useankin maksametastaasin poisto on usein teknisesti mahdollista; ratkaisevaa on etäpesäkkeiden sijainti maksassa ja jäljelle jäävän maksan koko ja kunto. Yleensä metastaasien kirurginen poisto tehdään solunsalpaajahoitojen aikana, ellei tänä aikana ilmaannu uusia etäpesäkkeitä. Jos metastasointi maksaan tai keuhkoihin on laajaa eikä suolen primaarikasvain aiheuta obstruktio-oiretta tai anemisoivaa verenvuotoa, voidaan harkita solunsalpaajahoidon aloittamista ennen suolen leikkaushoitoa. Jos solunsalpaajahoitoon saadaan toivottu vaste, voidaan primaarikasvain tarvittaessa poistaa myöhemmin. Jos laajasti levinneessä taudissa suolen kasvain aiheuttaa tukosoireita tai verenvuotoa, tehdään joko palliatiivinen resektio kasvainalueelle tai laajasti kiinnittyneiden kasvainten tapauksissa suoliohitus tai pelkästään avanne. Myös kasvainalueen endoskooppinen stenttaus on usein mahdollista, etenkin vasemmanpuoleisissa paksusuolisyövissä. Tällöin vältytään laparotomialta ja päästään aloittamaan solunsalpaajahoito heti stenttauksen jälkeen. Solunsalpaajahoitoa harkitaan potilaskohtaisesti. Jos tauti on hyvin laajalle levinnyt ja heikentää jo selkeästi yleistilaa tai potilaalla on runsaasti sairauksia, päädytään usein parhaaseen oireenmukaiseen hoitoon. Elämänlaatua parantavaa ja elämää pitkittävää solunsalpaajahoitoa kokeillaan useimmille potilaille, ja se tehoaa nykyisin valtaosalle heistä. Kun taudin eteneminen estetään solunsalpaajilla, syövän aiheuttamat oireet vähenevät ja haittavaikutuksista huolimatta potilas hyötyy. Hoidon kulmakivi on edelleen 5-FU:n ja kalsiumfolinaatin yhdistelmä, joka voidaan kuitenkin korvata oraalisella kapesitabiinilla (Ristamäki ym. 2006, Saltz ym. 2008). Oksaliplatiini, irinotekaani ja 5-FU ovat samanveroisia yksin käytettyinä, mutta kaksi ensin mainittua vaikuttavat synergistisesti 5-FU:n kanssa annettuna. Lääkkeen valinta perustuu lähinnä solunsalpaajien haittavaikutuskirjoon. Kaikki nämä kolme tehokkainta solunsalpaajaa samanaikaisesti tai peräkkäin annettuina pidentävät elinaikaa historiallisesta viidestä kuukaudesta oireenmukaisessa hoidossa noin 20 kuukauteen (Grothey ja Sargent 2005). Suonensisäistä liitännäishoitoa etäpesäkkeiden poiston jälkeen on käytetty yleisesti, vaikka siitä koituva eloonjäämisetu osoitettiin vasta viime vuoden lopulla. Maksavaltimoon annettu floksuridiini yhdistettynä tavanomaiseen 625 Koolonkarsinooma

8 NÄIN HOIDAN 626 Monen erikoisalan yhteistyöryhmä on koolonkarsinooman kuratiivisen hoidon edellytys 5-FU-liitännäishoitoon on tuonut merkittävää etua kahdessa tutkimuksessa ja suonensisäinen 5-FU ja kalsiumfolinaatti yhdessä (Österlund ym. 2006). Vuonna 2008 julkaistiin satunnaistettu tutkimus (Nordlinger ym.), jossa verrattiin yhdistettyä solunsalpaajahoitoa ja etäpesäkekirurgiaa pelkkään leikkaukseen. Oksaliplatiini- ja 5-FU-liitännäishoito annettuna ennen etäpesäkeleikkausta ja sen jälkeen näytti hyödyttävän myös tässä suuren uusiutumisriskin ryhmässä. Täsmälääkkeet. Tavanomaisista solunsalpaajista ei ole enää odotettavissa lisätehoa. Täsmälääkkeistä toivottiin uuden vaikutusmekanisminsa pohjalta ratkaisua syövän hoitoihin, mutta käytännössä paras teho on saatu yhdistämällä nämä tavanomaisiin solunsalpaajiin. Täsmälääkkeiden vaikutuskohteita on kasvutekijöissä ja solunsisäisissä signaalinvälitysreiteissä. Useita näistä täsmälääkkeistä on kokeiltu koolonsyövän hoidossa (Nygren ym. 2005). Pisimmällä kehityksessä ovat endoteelikasvutekijän (VEGF) ja epidermaalisen kasvutekijän reseptorin (EGFR) vasta-aineet bevasitsumabi, setuksimabi ja panitumumabi. VEGF-vasta-ainetta bevasitsumabia on yhdistetty 5-FU:hun yksin tai irinotekaanin ja oksaliplatiinin kera. Kaikki bevasitsumabiyhdistelmät ovat tuottaneet merkitsevän teholisän ja pidentäneet aikaa taudin etenemiseen ja kaikissa paitsi yhdessä tutkimuksessa myös pidentäneet kokonaiselinaikaa (Ristamäki ym. 2006, Saltz ym. 2008). Tämä noin 4 5 kuukauden lisäelinaika on suurin tutkimuksissa saatu elinaikahyöty kolorektaalisyövän hoidossa. Nyt tutkimuksissa ylitetään kahden vuoden mediaanielinaika potilailla, jotka ovat saanet bevasitsumabia yhdistettynä kaikkiin kolmeen tavanomaiseen solunsalpaajaan. EGFR-vasta-ainetta setuksimabia tutkittiin aluksi yhdistettynä irinotekaaniin potilailla, joille jo oli annettu kaikki tunnetusti tehokkaat lääkehoidot. Sillä saavutettiin tässä ryhmässä merkittävä kasvainmassan pienentyminen ja pidentynyt aika taudin etenemiseen. Kokonaiselinajassa ei kuitenkaan ollut eroa ristikkäisvaihtoasetelman vuoksi (Ristamäki ym. 2006). Myöhemmin verrattiin setuksimabia ainoana hoitona parhaaseen oireenmukaiseen hoitoon ja saatiin merkitsevä elinaikahyöty ( Jonker ym. 2007). Ensi linjan hoidossa setuksimabilla yhdistettynä tavanomaisiin solunsalpaajiin on saatu teholisää (Van Cutsem ym. 2008). EGFR-vasta-aine panitumumabi on hiljattain saanut myyntiluvan, joka on rajattu potilaille, joilla on mutatoitumaton (villintyypin normaali) KRAS-geeni kasvainsoluissa. Tällä pyritään kohdistamaan täsmälääkkeet niistä hyötyville ja näin vähentämään kustannuksia ja välttämään turhia haittavaikutuksia lääkkeistä hyötymättömillä. Setuksimabiakin annetaan nykyään samoin periaattein. Parhaaseen oireenmukaiseen hoitoon verrattuna panitumumabi on tuottanut paremman vasteen ja kaksinkertaistanut ajan taudin etenemiseen, mutta vain edellä mainituissa tapauk sissa (Amado ym. 2007, Van Cutsem ym. 2007). Neoadjuvanttihoito. Nykyään solunsalpaajat yhdistetään usein bevasitsumabiin levinneen taudin hoidossa. Täten ensi linjan hoidossa 95 %:lla potilaista tauti saadaan hallintaan lääkityksellä. Osalla hoito on niin tehokasta, että maksa-, keuhko- ja munasarjametastaasit sekä primaarikasvain voidaan leikata radikaalisti kasvainmassan pienentymisen seurauksena (= neoadjuvanttihoito). Yli 25 % alun perin leikkaushoitoon soveltumattomista syövistä voi muuttua resekoitaviksi hoidon myötä, ja näiden potilaiden ennuste vaikuttaa yhtä hyvältä kuin primaaristi leikattujen (Folprecht ym. 2005). Leikkauksen edellytykset ovat nykyään mahdollisuus mikroskooppisestikin radikaaliin (R0) poistoon ja jäännöselimen riittävä toiminta leikkauksen jälkeen. Lopuksi Kokenut monen erikoisalan yhteistyöryhmä, johon kuuluvat vähintään vatsaelinkirurgi, maksa- ja keuhkoresektioon perehtynyt kirur- P. Österlund ym.

9 gi, onkologi, radiologi ja patologi, on kuratiivisen hoidon edellytys. Hyvä yhteistyö perusterveydenhuollon, oirehoidon ja saattohoidon asiantuntijoiden kanssa on myös perusta syövän aikaiselle löytymiselle, hyvän seurannan järjestämiselle ja parantumattomasti sairaan inhimilliselle hoidolle. Leikkaus on edelleen ainut parantava hoito koolonsyövässä taudin vaiheesta riippumatta. Maksametastaasien poiston jälkeen viiden vuoden eloonjäämisosuus on % eli lähentelee ennustetta primaarikasvaimen poistoleikkauksessa (Van Cutsem ym. 2006). Hyvä yhteistyö optimoi leikkaushoidon ja mahdollistaa ajoissa aloitetun liitännäishoidon syövän poistavan leikkauksen jälkeen ja täten antaa mahdollisuuden parantaa mahdollisimman monta potilasta auttamalla valitsemaan oikeat potilaat oikeaan hoitoon. Laajalle levinneen syövän hoidossa voidaan suurelle osalle potilaista antaa hyviä lisäelinvuosia. PIA ÖSTERLUND, LT, erikoislääkäri HYKS:n syöpätautien klinikka PL 180, HUS ANNA LEPISTÖ, LT, erikoislääkäri HEIKKI J. JÄRVINEN, professori, osastonylilääkäri HYKS:n kirurgian klinikka Sidonnaisuudet: PIA ÖSTERLUND toimii Rochen asiantuntijalääkärinä ja on luennoinut eri lääkeyritysten järjestämissä koulutustilaisuuksissa. ANNA LEPISTÖLLÄ ja HEIKKI JÄRVISELLÄ ei ole sidonnaisuuksia. Summary Colonic carcinoma Colonic carcinoma is the third most common cancer in Finland. Cardinal symptoms include a change in bowel function and rectal hemorrhage. The first line treatment of this cancer, both localized and metastatic, is surgery. Before surgery, the patient is subjected to colonoscopy and computed tomography scanning of the body, and the concentration of carcinoembryonic antigen in serum is determined. The surgical operation aspires to a local radicality by excising the part of colon bearing the tumor along with the corresponding mesocolon. If metastases are detected in the mesenteric lymph nodes or elsewhere, use of chemoterapy is considered postoperatively. 627 Koolonkarsinooma

10 Kirjallisuutta Amado RG, Wolf M, Freeman D, ym. Analysis of KRAS mutations in patients with metastatic colorectal cancer receiving panitumumab monotherapy. Eur J Cancer 2007;5:LBA7. Berglund A, Cedermark B, Glimelius B. Is it deleterious to delay the start of adjuvant chemotherapy in colon cancer stage III? Ann Oncol 2008;19: Biondo S, Marti-Rague J, Kreisler E, ym. A prospective study of outcomes of emergency and elective surgeries for complicated colonic cancer. Am J Surg 2005;189: van Cutsem E, Lang I, D haens G, ym. KRAS status and efficacy in the first-line treatment of patients with metastatic colorectal cancer (mcrc) treated with FOLFIRI with or without cetuximab: The CRYSTAL experience. Proc Am Soc Clin Oncol 2008;26:A2. van Cutsem E, Nordlinger B, Adam R, ym. Towards a pan-european consensus on the treatment of patients with colorectal liver metastases. Eur J Cancer 2006;42: van Cutsem E, Peeters M, Siena S, ym. Open-label phase III trial of panitumumab plus best supportive care compared with best supportive care alone in patients with chemotherapy-refractory metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2007;25: De Gramont A, Boni C, Navarro M, ym. Oxaliplatin/5FU/LV in adjuvant colon cancer: updated efficacy results of the MOSAIC trial, including survival, with a median follow-up of six years. Proc Am Soc Clin Oncol 2007;25:A4007. Folprecht G, Grothey A, Alberts S, Raab HR, Kohne CH. Neoadjuvant treatment of unresectable colorectal liver metastases: correlation between tumour response and resection rates. Ann Oncol 2005;16: Greene FL, Stewart AK, Norton HJ. A new TNM staging strategy for node-positive (stage III) colon cancer: an analysis of 50,042 patients. Ann Surg 2002;236: Grothey A, Sargent D. Overall survival of patients with advanced colorectal cancer correlates with availability of fluorouracil, irinotecan, and oxaliplatin regardless of whether doublet or single-agent therapy is used first line. J Clin Oncol 2005;23: Haglund C. Tumörmarkörer vid kolorectal cancer. Finska Läkaresällskapets Handlingar 2007;167: Hershman D, Hall MJ, Wang X, ym. Timing of adjuvant chemotherapy initiation after surgery for stage III colon cancer. Cancer 2006;107: Jonker DJ, O Callaghan CJ, Karapetis CS, ym. Cetuximab for the treatment of colorectal cancer. N Engl J Med 2007;357: Järvinen HJ, Kouri M, Österlund P. Suoliston syöpä. Kirjassa: Joensuu H, Roberts PJ, Teppo L, Tenhunen M, toim. Syöpätaudit. 3 painos. Jyväskylä: Duodecim 2006, s Macdonald JS. Adjuvant therapy of colon cancer. CA Cancer J Clin 1999;49: Manfredi S, Bouvier AM, Lepage C, Hatem C, Dancourt V, Faivre J. Incidence and patterns of recurrence after resection for cure of colonic cancer in a well defined population. Br J Surg 2006;93: Maughan NJ, Quirke P. Modern management of colorectal cancer--a pathologist s view. Scand J Surg 2003;92:11 9. Morris M, Platell C, de Boer B, McCaul K, Iacopetta B. Population-based study of prognostic factors in stage II colonic cancer. Br J Surg 2006;93: Nordlinger B, Sorbye H, Glimelius B, ym. Perioperative chemotherapy with FOL- FOX4 and surgery versus surgery alone for resectable liver metastases from colorectal cancer (EORTC Intergroup trial 40983): a randomised controlled trial. Lancet 2008;371: Numminen K. Radiologins möjligheter vid maligna levertumörer. Finska Läkaresällskapets Handlingar 2007;167:83 8. Nygren P, Sørbye H, Österlund P, Pfeiffer P. Targeted drugs in metastatic colorectal cancer with special emphasis on guidelines for the use of bevacizumab and cetuximab: an Acta Oncologica expert report. Acta Oncol 2005;44: Quasar Collaborative Group, Gray R, Barnwell J, ym. Adjuvant chemotherapy versus observation in patients with colorectal cancer: a randomised study. Lancet 2007;370: Ristamäki R, Österlund P, Pyrhönen S. Levinneen paksu- ja peräsuolisyövän hoito. Suom Lääkäril 2006;61: Saltz L, Clarke S, Diaz-Rubio E, ym. Bevacizumab in combination with oxaliplatin-based chemotherapy as first-line therapy in metastatic colorectal cancer: a randomized phase III study. J Clin Oncol 2008;26: Taal BG, van Tintweren H, Zoetmulder FA, NACCP group. Adjuvant 5FU plus levamisole in colonic or rectal cancer: improved survival in stage II and III. Br J Cancer 2001;85: Twelves C, Scheithauer W, McKendrick J, ym. Capecitabine versus 5-FU/LV in stage III colon cancer: Updated 5-year efficacy data from X-ACT trial and preliminary analysis of relationship between hand-foot syndrome (HFS) and efficacy. Proc ASCO GI 2008;A274. Weiser MR, Posner MC, Saltz LB. Adenocarcinoma of the colon and rectum. Kirjassa: Yeo CJ, toim. Shackelford s surgery of the alimentary tract. Philadelphia: Saunders Elsevier 2007, s Wolmark N, Wieand S, Kuebler PJ, Colangelo L, O Connell MJ, Yothers G. A phase III trial comparing FULV to FULV oxaliplatin in stage II or III carcinoma of the colon: Survival results of NSABP Protocol C-07. Proc Am Soc Clin Oncol 2008;LBA Österlund P, Ristamäki R, Pyrhönen S. Paksu- ja peräsuolisyövän liitännäishoito. Suom Lääkäril 2006;61: