Koolonin- ja peräsuolen syöpä eli kolorektaalisyöpä

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1 Alkuperäistutkimus Suuret kolorektaaliset adenoomat Jyrki Mäkelä, Niina Riekkinen, Nina Rotko ja Seppo Laitinen Tasaisesti yleistyvän kolorektaalisyövän ennustetta on pyritty parantamaan seulonnan ja seurannan avulla. Hyvä seulontamenetelmä edellyttää syövän esiasteiden adenoomien löytämistä. Seurannan ensisijaisena päämääränä on havaita paitsi poistettavia maksametastaaseja myös uusia adenoomia. Kolorektaalisyövän kehittyminen adenoomasta ei kuitenkaan nykytiedon mukaan ole niin selkeää kuin aikaisemmin on ajateltu. Tässä kirjoituksessa pohditaan asiaa omien tutkimusten valossa. Koolonin- ja peräsuolen syöpä eli kolorektaalisyöpä on Suomen kolmanneksi yleisin syöpätyyppi rinta- ja eturauhassyövän jälkeen. Sen ilmaantuvuus oli 425 tapausta vuonna Vuoteen 1985 mennessä ilmaantuvuus kasvoi 1871 tapaukseen, ja sen arvioidaan edelleen suurentuvan tapaukseen tämän vuosikymmenen loppuun mennessä. Kolorektaalisyövän kehittymistä edeltää yleisesti hyväksytyn hypoteesin mukaisesti hyvänlaatuinen adenooma. Suurin osa kolorektaalisyövistä kehittyy adenoomien kautta mutaatioiden lisääntyessä, jolloin kasvain muuttuu hyvänlaatuisesta pahanlaatuiseksi geneettisten virheiden kumuloitumisen vuoksi. Adenoomia seulomalla ja poistamalla kolorektaalisyövän esiintyvyyttä voidaan vähentää muttei poistaa kokonaan (Winawer ym. 1993). Yksi osasyy tähän voivat olla seulontasysteemien vajavaisuuden ohella syövän vaihtoehtoiset kehittymisreitit. Viime vuosina on saatu yhä enemmän viitteitä siitä, että osa kolorektaalisyövistä voi syntyä myös ilman edeltävää polyyppimaista adenoomaa litteästä adenoomasta. Aikaisemmin puhuttiin de novo -reitistä, mutta litteiden adenoomien vaikea havaittavuus lienee aiheuttanut sen, ettei kyseisiä adenoomia aikaisemmin yhdistetty tähän kehityskulkuun (Jaramillo ym. 1995, Stolte ja Bethke 1995). Länsimaissa eri reittien osuutta syövän synnyssä ei tunneta tarkasti; pohjoisamerikkalaisessa aineistossa litteitä adenoomia todettiin värjäyksen jälkeen tehdyissä kolonoskopioissa 22,7 %:lla potilaista (Saitoh ym. 2001). Oulussa tehdyssä patologisanatomisessa tutkimuksessa havaittiin viitteitä siitä, että huomattava osa kolorektaalisyövistä voi syntyä litteästä adenoomasta (George ym. 2000). Tässä aineistossa ei-polypoottisten syöpien ennuste oli polypoottisia syöpiä huonompi. Viimeksi on kuvattu sahalaita-adenoomareitti, jonka yleisyys ja merkitys on epäselvä. Onko kyseessä takaportti vai pikatie kolorektaalikarsinomaan (Jass 2001)?. Sahalaitaisiin polyyppeihin kuuluvat adenoomat ja hyperplastiset polyypit, joille on tunnusomaista epiteelin sahalaitainen poimuilu. Tuoreen havainnon mukaan lähes 6 % kolorektaalisyövistä voisi edustaa histologialtaan tätä uutta alatyyppiä (Mäkinen ym. 2001), jolle on tunnusomaista runsas limantuotto, mikrosatelliitti-instabiilius ja adenokarsinoomaa esiasteena edeltävä sahalaitainen adenooma. Sahalaitaiseen adenoomaan liittynee erityinen kolorektaalisyöpätyyppi, jonka tavallisimpia esiintymispaikkoja ovat caecum ja rectum. Jassin (2001) mukaan sahalaita-adenoomareitin merkitystä on aliarvioitu yleisyyden ja nopean etenemisen osalta Duodecim 2002;118: J. Mäkelä ym.

2 Syöpämuutos adenoomassa on sitä todennäköisempi, mitä suurempi adenooma on, mitä vaikeampi dysplasia siinä on ja mitä suurempi on villoosisen komponentin osuus. Hyvänlaatuisen adenooman ja pahanlaatuisen kasvaimen välille voidaan ajatella suuren riskin adenooma,»advanced adenoma», jota luonnehtivat yli 25 %:n suuruisen villoosisen komponentin osuus, yli 1 cm:n läpimitta ja vaikea dysplasia tai varhainen invasiivinen syöpä (Winawer ja Zauber 2002). OYS:n kirurgian klinikassa on tehty kaksi erillistä kandidaattien syventävää opintotyötä (Riekkinen 1999 ja Rotko 2002), jotka käsittelevät leikattuja kolorektaalisia adenoomia. Näiden tutkimustulosten perusteella esitämme vuosina OYS:n kirurgian klinikassa leikattujen adenoomapotilaiden tulokset kiinnittäen erityistä huomiota ilmaantuneisiin syöpätapauksiin. Oma aineisto Taulukko 1. Adenoomien määrät aineistossamme sijainnin ja koon mukaan. Sijainti Koko (mm) alle yli 40 mm Peräsuoli Sigmasuoli Laskeva koolon 6 1 Poikittainen koolon 6 1 Nouseva koolon Caecum Yhteensä Taulukko 2. Ensimmäisissä leikkauksissa tehdyt toimenpiteet. Leikkaus n % Transanaalinen eksisio Sigmasuoliresektio Peräsuolen anteriorinen resektio Oikeanpuoleinen hemikolektomia 9 10 Ileosekaaliresektio 8 9 Caecumin resektio 4 5 Vasemmanpuoleinen hemikolektomia 4 5 Kolotomia ja paikallinen eksisio 3 3 Abdominoperineaalinen resektio 2 2 Poikittaisen koolonin resektio 2 2 Ileosekaalinen ja koolonin vasemman mutkan resektio 1 1 Totaalikolektomia 1 1 Yhteensä 88 Vuosien aikana OYS:n kirurgian klinikassa leikattiin kolorektaalisten adenoomien vuoksi 88 potilasta ja heiltä poistettiin kirurgisesti 93 adenoomaa. Joukossa oli miehiä 40 ja naisia 48 ja potilaiden keski-ikä oli 63 vuotta. Potilaista 24:ltä oli aikaisemmin poistettu kolonoskopian yhteydessä polypektomialla adenoomia, mutta he eivät ole olleet sairaalassamme säännöllisessä adenoomaseurannassa. Leikkauksissa poistettujen adenoomien lukumäärät sijainnin ja koon suhteen on esitetty taulukossa 1. Adenoomista 60 (65 %) oli yli 1 cm:n läpimittaisia ja 38 (41 %) yli 2 cm:n läpimittaisia. Kaikista adenoomista 40 (43 %) ja yli 1 cm:n läpimittaisista 33 (34 %) sijaitsi peräsuolessa. 28:sta alle 1 cm:n mittaisesta adenoomasta 18 oli leikattu 1980-luvulla. Leikkauspreparaattien avulla tutkituista adenoomista 50 oli tubulovilloosisia, 31 tubulaarisia ja kaksi villoosisia. Lisäksi neljässä oli tubulaarisen komponentin keskellä adenokarsinooma ja kolmessa tubulovilloosisen komponentin yhteydessä samoin adenokarsinooma ja kolme luokiteltiin jälkikäteen pelkiksi adenokarsinoomiksi. Syövistä seitsemän sijaitsi peräsuolessa, kaksi sigmasuolessa ja yksi caecumissa. Leikkauksissa tehdyt toimenpiteet on esitetty taulukossa 2. Neljässä transanaalisessa eksisiossa kasvainkudos ulottui resektiolinjaan. Näistä potilaista yhdellä oli syöpä, ja hänelle tehtiin kuukauden kuluttua abdominoperineaalinen resektio; kolme muuta leikattiin uudelleen transanaalisesti. Leikkauskuolleisuutta ei ollut. Kolmen potilaan toipumista komplisoi anastomoosivuoto ja heille kaikille tehtiin päivystyslaparotomiassa avanneleikkaus. Kolmelle potilaalle kehittyi fisteli ja näistä yksi hoitui konservatiivisesti, mutta kahdelle oli tehtävä suoliavanne. Kolmen transanaalisen resektion jälkeen rektaalisessa haavassa oli paranemisongelmia ja yhdelle näistä potilaista oli tehtävä avanne. Viidestä tehdystä avanteesta neljä on myöhemmin suljettu. Kymmenellä potilaalla todettiin leikkauksenjälkeisessä patologis-anatomisessa tutkimuksessa adenokarsinooma. Näiden potilaiden primaarikasvaimet, toimenpiteet ja seurannan tulokset on esitetty taulukossa 3. Kyseisistä potilaista vain yksi menehtyi syöpään. Tämän 75-vuotiaan miehen sigmasuoliresektio ei ollut radikaali, ja hän kuoli myöhemmin metastasointiin. Potilaista 29:llä todettiin seurannan aikana uusi kasvaimia, ja 25:n kasvaimet luokiteltiin adenoomiksi. Kahdeksan näistä 25 potilaasta oli leikattava adenoomien vuoksi uudelleen, kaksi useampaankin kertaan peräsuolen adenoomien vuoksi. Muut adenoomat poistettiin endoskooppisesti. Seitsemällä potilaalla poistokertoja oli kaksi tai useampia. Kahden potilaan on myöhemmin todettu kuuluvan HNPCC-sukuihin, joissa taipumus syöpään periytyy ja taipumuksen perineillä on suuri riski saada toistuvasti kolorektaalisia kasvaimia. Neljällä potilaalla todettiin myöhemmin seurannan yhteydessä syöpämuutoksia, ja kolme heistä menehtyi syöpään (taulukko 4). Potilas, jolle ilmaantui syöpämuutos ileosekaaliläppään, hoidettiin leikkauksella, ja hän parani. Tältä potilaalta oli aikaisemmin poistettu kolonoskopiassa pieniä tubulaarisia adenoomia caecumin alueelta, ja syöpä kehittyi poistoalueelle. Ensimmäisen menehtyneen po- Suuret kolorektaaaliset adenoomat 2319

3 Taulukko 3. Leikkauksenjälkeisessä patologis-anatomisessa tutkimuksessa todettujen syöpien seurannan tulokset. Potilas Adenooman paikka, Toimenpide ja Seuranta Sukupuoli Ikä (v) laatu ja koko ajankohta N 55 caecum oikeanpuolinen ei residiivejä tubulaarinen 3 cm hemikolektomia 1983 endometriumkarsinooma 8/ todettu kuuluvan HNPCC-sukuun M 70 rektum transanaalinen eksisio ei residiiviä tubulovilloosinen 5 cm 6/1984 kuollut 1992 (ei syöpää) M 52 rektum transanaalinen eksisio 2 adenoomaa poistettu kolonoskopiassa tubulovilloosinen 5 cm 7/1985 elää M 39 rektum anteriorinen resektio ei residiiviä tubulaarinen 5 cm 2/1986 elää M 75 sigmasuoli sigmasuoliresektio maksametastaasi 7/1987 tubulovilloosinen 3 cm 3/1987 kuollut syöpään 1/1991 M 58 rektum transanaalinen eksisio residiivi 12 kk tubulovilloosinen 5 cm 8/1987 anteriorinen resektio 9/1988 elää 73 rektum transanaalinen eksisio abdominoperineaalinen resektio 9/1987 tubulovilloosinen 5 cm 8/1987 2/1990 perineaalinen residiivin eksisio kasvu resektiolinjaan kuollut 1991 (ei syöpää) M 50 rektum anteriorinen resektio ei residiiviä tubulaarinen 2,5 cm 10/ adenooma poistettu elää N 85 rektum transanaalinen eksisio ei residiiviä tubulovilloosinen 5 cm 5/1990 kuollut 1991 M 58 sigmasuoli sigmasuoliresektio kadonnut seurannasta tubulovilloosinen 2 cm 8/1993 elää Taulukko 4. Seurannan aikana ilmaantuneet syövät. Potilas Adenooma Seuranta Karsinooma Sukupuoli Ikä (v) N 51 sigmasuoli tubulaarinen, ileosekaaliläppä tubulaarinen ileosekaaliläppä 4 cm dysplasia moderata adenooma dysplasia levis oikeanpuolinen hemikolektomia 10/1993 sigmaresektio 7/1986 6/1993 ei residiiviä N 75 peräsuoli tubulovilloosinen, rektoskopia peräsuoli, maksan etäpesäke 1/ cm dysplasia moderata normaali anteriorinen resektio 3/1987 transanaalinen eksisio 1/1986 solunsalpaajahoito 11/1985 kuollut syöpään N 74 poikittainen koolon kolonoskopia nouseva koolon, tubulovilloosinen, 5 cm normaali keuhkon etäpesäke 9/1997 dysplasia gravis 8/1989 oikeanpuol. hemikolektomia 10/1997 poikittaisen koolonin resektio sädehoito 8/1986 kuollut syöpään M 56 nouseva koolon erillisen peräsuolisyövän uusiutuminen tubulaarinen, 2 cm 2/ oikeanpuol. hemikolektomia kuollut syöpään 2/ Potilaalle tehtiin peräsuolen syövän vuoksi anteriorinen resektio 10/1995 tilaan 75-vuotiaan naisen peräsuolen tubulovilloosinen adenooma oli kahden senttimetrin läpimittainen. Sen poisto on jäänyt vajaaksi, ja poistoalueelle kehittyi syöpä. Se ehti lähettää etäpesäkkeitä ennen havaitsemista, ja potilas menehtyi. Toiselle potilaalle kehittyi uusi primaari syöpä 11 vuoden kuluttua poikittaisen koolonin adenooman poiston jälkeen lähelle leikkaussaumaa. Tämäkin syöpä oli lähettänyt ennen diagnoosia etäpesäkkeitä. Kolmannen menehtyneen potilaan tapauksessa oli kyseessä erillisen, aikaisemmin leikatun peräsuolisyövän uusiutuminen. Varsinainen adenoomaleikkaus tälle potilaalle oli tehty nousevaan kooloniin J. Mäkelä ym.

4 Pohdinta Varrellisista adenoomista suurin osa, jopa mm:n kokoiset, voidaan poistaa endoskopiateitse. Varsinainen ongelma ovat suuret laajakantaiset eli sessiilit adenoomat, jotka eivät sovellu suoraan tähystyksessä poistettaviksi. Sessiilejä adenoomia voidaan poistaa ruiskuttamalla keittosuolaa niiden alle ja höyläämällä sen jälkeen ne pois paloina. Tällöin ongelmaksi voi muodostua poiston täydellisyyden arviointi, etenkin jos adenoomaan liittyy karsinoomaa. Suurten adenoomien leikkaushoitoa onkin syytä vakavasti harkita, sillä omassa aineistossamme yli 10 % leikatuista suurikokoisista adenoomista sisälsi syöpäkudosta. Pinnallinen kudosnäyte ei osoita luotettavasti adenoomassa mahdollisesti sijaitsevaa syöpäkudosta. Suurin osa peräsuolen kookkaista adenoomista on hoidettu OYS:ssa leikkauksella. Peräsuolessa olemme käyttäneet pääasiallisena hoitomenetelmänä tavanomaista transanaalista eksisiota, joka on turvallinen mutta vaativa toimenpide varsinkin suuria adenoomia poistettaessa. Peräsuolen sessiilejä adenoomia, joissa ei ole ollut vakavaa dysplasiaa, on OYS:n kirurgian klinikassa poistettu myös höyläämällä kasvainkudosta urologisella resektoskoopilla, tarvittaessa useampaankin kertaan. Erinomainen hoitomuoto on endoskooppinen transanaalinen resektio, joka asiantuntevasti tehtynä on osoittautunut turvalliseksi ja tehokkaaksi toimenpiteeksi (Sutton ym. 2002). Suurten adenoomien histologisessa tutkimuksessa todetaan jälkikäteen melko usein invasiivisia karsinoomia. Meidän aineistossamme 38:sta yli 2 cm:n kokoisesta adenoomasta kymmenen osoittautui histologisessa tutkimuksessa syöväksi. Tämä havainto antaa aiheen tähdentää suurten adenoomien riittävän radikaalia poistoa. Näistä kymmenestä potilaasta vain yksi menehtyi syöpään, ja hänenkin syöpänsä oli jo hoidon aikaan metastasoinut, joten varsinaisia hoidon epäonnistumisia ei näiden potilaiden joukossa esiintynyt. Adenoomapotilailla on todettu suurentunut kolorektaalisyövän riski, ja heidän seurannastaan on uskottu olevan hyötyä. Kaikista adenoomista ei kuitenkaan ehkä koskaan kehity syöpiä, ja ilmeisesti on olemassa sekä pienen että suuren riskin adenoomia. Suuremman koon, vaikeamman dysplasian ja villoosisen komponentin lisääntymisen on katsottu korreloivan sekä adenooman sisällä esiintyvän syövän mahdollisuuteen (O Brien ym. 1990) että myöhempään syöpävaaraan (Stryker ym. 1987). Myös multippeleiden adenoomien on todettu lisäävän myöhemmin kehittyvän kolorektaalisyövän riskiä (Lofti ym. 1986, Atkin ym. 1992). van Stolk ym. (1998) eivät kuitenkaan havainneet tarkassa monimuuttuja-analyysissa minkään tekijän (yli 1 cm:n koko, villoosinen komponentti, vaikea dysplasia) liittyvän suuren riskin adenooman uusiutumiseen. Heidän aineistossaan 70 %:lle potilaista ei ilmaantunut uusia adenoomia ja vain 3,3 %:lla todetuista uusista adenoomista oli kliinistä merkitystä. Heidän mukaansa potilaat, joilla on yksi tai kaksi tubulaarista adenoomaa, kuuluvat pienen riskin ryhmään. Toisaalta proksimaalista sijaintia koolonissa on pidetty tärkeänä uusiutumisen indikaattorina, sillä suuret ja proksimaaliset adenoomat ennustavat suuren riskin adenoomien residivointia (Martinez ym. 2001). Osa kolorektaalisyövistä kehittyy litteiden adenoomien kautta. Jopa pienikokoisissa litteissä kolorektaalissa adenoomissa on todettu runsaasti vaikeaa dysplasiaa ja invasiivista syöpää, mikä viittaa varhaisvaiheen vahvaan pahanlaatuistumispotentiaaliin (Hayakawa ym. 1999). Litteiden ja polypoottisten adenoomien kasvutapaeroja ei tunneta, mutta on mahdollista että vaikuttavia tekijöitä löytyy angiogeneesistä, tuumorikudoksen herättämästä sidekudosreaktiosta ja invasiivisuudesta. Länsimaissa osa litteistä adenoomista jää nykyisellä endoskopiakäytännöllä toteamatta, ja tämä johtaa vastaavassa potilasjoukossa seulonnan epäonnistumiseen. On ilmeistä, että kolorektaalisyövän seurantaan käytetyistä voimavaroista osa voidaan siirtää seulontaan, jolloin sekundaariprevention kautta voidaan vähentää sairastuvuutta syöpään. Kun verrataan tähystysseulonnan kustannuksia esimerkiksi rintasyöpäseulonnan kustannuksiin tai seulontaan ulosteen veritestillä ja huomioidaan vähenevän sairastuvuuden myötä Suuret kolorektaaaliset adenoomat 2321

5 pienenevät hoitokustannukset, kolorektaalisyövän tähystysseulonta vaikuttaa taloudellisesti kannattavalta (Santavirta 2001). Kolorektaalisyövän seurantaa pidetään edelleen järkevänä, mutta koko seurantaprosessia ei nykytietämyksen mukaan tarvitse järjestää erikoissairaanhoidossa, vaan pääosa välittömän leikkauksenjälkeisen seurannan jälkeisistä käynneistä voidaan siirtää perusterveydenhuoltoon omalle terveyskeskuslääkärille, mikäli hyvä tiedonsiirto ja nopeat konsultaatiomahdollisuudet ovat käytettävissä (Mansikka ja Alhava 2002). Omien tulostemme perusteella suositamme onnistuneen kolonoskopian ja polypektomian jälkeistä suurten adenoomien seurantaa seuraavasti: 1) Jos polyypissa todetaan vaikea dysplasia, tehdään kolonoskopia vuoden kuluttua. 2) Jos adenoomia on useita, tehdään kolonoskopia 1 2 vuoden kuluttua. 3) Jos villoosisen adenooman koko on yli 1 cm, tehdään kolonoskopia kolmen vuoden kuluttua. Ellei adenooman poisto onnistu tähystyksessä, on suuren adenooman kirurgista poistoa aina harkittava. Kun seurantalinjoja suunnitellaan maassamme, on muistettava myös suuren riskin adenoomat. Erityinen ongelma diagnostiikan ja seurannan kannalta ovat litteät adenoomat. Vielä on epäselvää, mikä on sahalaitaisten polyyppien ja adenoomien merkitys kolorektaalisyövän kehityksessä ja kuinka tarkkaan niitä tulisi seurata. Kolorektaalisyövän laparoskooppinen leikkaushoito on toistaiseksi aiheellista vain kansainvälisten monikeskustutkimusten yhteydessä, mutta suurten adenoomien poistoon laparoskooppinen kirurgia soveltuu erinomaisesti. Kirjallisuutta Atkin WS, Morson BC, Cizick J. Long-term risk of colorectal cancer after excision of rectosigmoid adenomas. N Engl J Med 1992;326: George SMC, Mäkinen MJ, Jernvall P, Mäkelä J, Vihko P, Karttunen TJ. Classification of advanced colorectal carcinomas by tumor edge morphology. Cancer 2000;89: Hayakawa M, Shimokawa K, Kusugami K, ym. Clinicopathological features of superficial depressed-type colorectal neoplastic lesions. Am J Gastroenterol 1999;94: Jaramillo E, Watanabe M, Slezak P, Rubio C. Flat neoplastic lesions of the colon and rectum detected by high-resolution video endoscopy and chromoscopy. Gastrointest Endosc 1995;42: Jass JR. Serrated route to colorectal cancer: back street or super highway? J Pathol 2001;193: Lofti AM, Spencer RJ, Ilstrup DM, Melton LJ III. Colorectal polyps and the risk of subsequent carcinoma. Mayo Clin Proc 1986;61: Mansikka A, Alhava E. Gastrointestinaalisten syöpien seuranta kuratiivisen leikkaushoidon jälkeen. Duodecim 2002;118: Martinez ME, Sampliner R, Marshall JR, Bhattacharyya AK, Reid ME, Alberts DS. Adenoma characteristics as risk factors for recurrence of advanced adenomas. Gastroenterology 2001;120: Mäkinen MJ, George SMC, Jernvall P, Mäkelä J, Vihko P, Karttunen TJ. Colorectal carcinoma associated with serrated adenoma prevalence, histological features, and prognosis. J Pathol 2001;193: O Brien MJ, Winawer SJ, Zauber AG, Gottlieb LS, Sternberg SS, Diaz B, Dickersin GR, Ewing S, Geller S, Kasimian D, Komorowski R, Szporn A, and the National Polyp Study Workgroup. Patients and polyp characteristics associated with high-grade dysplasia in colorectal adenomas. Gastroenterology 1990;98: Riekkinen N. Oulun yliopistollisessa keskussairaalassa leikatut kolorektaaliadenoomapotilaat. Syventävien opintojen työ. OYKS, kirurgian klinikka, Rotko N. Oulun yliopistollisessa keskussairaalassa leikatut kolorektaaliadenoomat. Syventävien opintojen työ. OYKS, kirurgian klinikka, Saitoh Y, Waxman I, West AB, ym. Prevalence and distinctive biologic features of flat colorectal adenomas in a North American population. Gastroenterology 2001;120: Santavirta J. Onko kolorektaalisyövän tähystysseulonta taloudellisesti perusteltua? Duodecim 2001;117: Stolte M, Bethke B. Colorectal mini-de novo carcinoma: a reality in Germany too. Endoscopy 1995;27: Stryker SJ, Wolff BG, Culp CE, Libbe SD, Ilstrup DM, MacCarty RL. Natural history of untreated polyps. Gastroenterology 1987;93: Sutton CD, Marshall LJ, White SA, Flint N, Berry DP, Kelly MJ. Ten-year experience of endoscopic transanal resection. Ann Surg 2002;235: van Stolk RU, Beck GJ, Baron JA, Haile R, Summers R for the Polyp Prevention Study Group. Adenoma characteristics at first colonoscopy as predictors of adenoma recurrence and characteristics at follow-up. Gastroenterology 1998;115:13 8. Winawer SJ, Zauber AG, Ho MN, ym. Prevention of colorectal cancer by colonoscopic polypectomy. N Engl J Med 1993; 329: Winawer SJ, Zauber AG. The advanced adenoma as the primary target for screening. Gastrointest Endosc Clin North Am 2002;12:1 9. JYRKI MÄKELÄ, professori NIINA RIEKKINEN, LL NINA ROTKO, LL SEPPO LAITINEN, dosentti, osastonylilääkäri, OYS:n kirurgian klinikka, gastroenterologisen kirurgian yksikkö Kajaanintie Oulu 2322

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 2007-06-23 850000 500000 2002 16.93/10 9.96/10 36.1/10 5 90% 2cm 31.4%~50% 5%~9% 9% 40 %~50% 50% 20 %~30% >50 : (familial adenomatous polyposis,fap

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一 大聖 起源與簡述: 1 本宮溯自清光貳年(西元一八二二年) 有位唐先賢黃迎 奉請 北極玄上帝金尊東渡來台 由烏石港上陸至四圍保埤口 後遷到 外澳石空中路嶺上 茅蓋神堂供人膜拜 化蒼民墾土農耕 後澤 被農信仰日深 為祈求石空 風調雨順 保佑黎民平安 先賢數 人等誠心合建永固廟堂 因高水長 所稱為( 玄濟世弘新世界大聖 暨 癸已年慶祝祖廟台灣第一行宮二十週年慶典 企劃書 機關指導單位 海峽交流基金 內政部宗司 交通部觀光局東北角管理處 宜蘭縣政府 宜蘭縣議 頭城鎮公所 頭城鎮代 宗指導單位 協 中華民國 宜蘭縣 總廟三清宮 中華玄上帝弘協 中國崇 新北市玄上帝弘協 中華三清 玄上帝研究 主 辦 單 位 祖廟台灣第一行宮外澳接宮管委 協 辦 單 位 大陸湖北省十堰市協 建法石真廟 聯 絡 地 址

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标题 图 书 在 版 编 目 (CIP) 数 据 重 难 点 题 库 大 全 物 理 ( 九 年 级 + 中 考 )/ 王 学 斌 主 编. 上 海 : 华 东 理 工 大 学 出 版 社,2015.11 ISBN978 7 5628 4397 9 Ⅰ.1 重 Ⅱ.1 王 Ⅲ.1 中 学 物 理 课 初 中 习 题 集 升 学 参 考 资 料 Ⅳ.1G634 中 国 版 本 图 书 馆 CIP 数 据 核

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研 发 前 沿 目 前 国 内 外 对 大 肠 息 肉 复 发 相 关 高 危 因 素 并 没 有 统 一 认 识, 也 尚 无 统 一 的 息 肉 术 后 随 访 策 略, 如 何 才 能 确 定 更 加 符 合 国 内 人 群 的 随 访 指 南, 制 定 个 体 化 随 访 策 略 及 方 案 在 线 投 稿 : http://www.baishideng.com/wcjd/ch/index.aspx 帮 助 平 台 : http://www.wjgnet.com/esps/helpdesk.aspx DOI: 10.11569/wcjd.v24.i22.3433 世 界 华 人 消 化 杂 志 2016 年 8 月 8 日 ; 24(22): 3433-3438 ISSN 1009-3079

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例 009 年高考 全国卷Ⅱ 理 8 如 图 直 三 棱 柱 ABC ABC 中 AB AC D E 分 别为 AA BC 的中点 DE 平面 BCC 证明 AB AC 设二面角 A BD C 为 0o 求 BC 与平面 BCD 所 成角的大小 图 - 略 证明 以 D 为坐标原点 DA DC DD Education Science 教育科学 平面法向量在解立体几何题中的应用探究 梁毅麟 恩平市华侨中学 广东江门 59400 摘 要 几何发展的根本出路是代数化 引入向量研究是几何代数化的需要 随着平面法向量这个概念在新教 材的引入 应用平面法向量解决立体几何中空间线面位置关系的证明 空间角和距离的求解等高考热点问题的方法 更具灵活性和可操作性 其主要特点是用代数方法解决几何问题 无需考虑如何添加辅助线

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梵 文, 公 元 638 年 回 到 西 藏, 公 元 639 年 松 赞 干 布 迎 请 尼 泊 尔 的 赤 尊 公 主, 公 元 641 迎 请 大 唐 的 文 成 公 主, 公 元 649 年 松 赞 干 布 圆 寂 公 元 638 就 是 我 们 拥 有 藏 族 自 己 文 字 的 年 份, 音 频 名 称 : 夏 坝 活 佛 讲 授 宗 喀 巴 大 师 的 生 平 及 其 对 后 世 的 影 响 20141121 宗 喀 巴 大 师 的 生 平 及 其 对 后 世 的 影 响 青 海 民 族 大 学 尊 敬 的 各 位 领 导 各 位 高 僧 大 德 各 位 教 授 同 学 们, 大 家 下 午 好! 今 天 来 到 青 海, 为 宗 喀 巴 大 师 研 究 院 的 最 新 成 立 的

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投 入 建 设 经 费 3600 万 元, 立 项 建 设 19 个 研 究 生 公 共 实 验 课 程 教 学 平 台, 依 托 实 验 课 程 平 台 开 设 研 究 生 实 验 课 程 109 门, 系 统 训 练 并 提 升 了 研 究 生 知 识 应 用 能 力 工 程 认 知 能 力, 五 附 件 目 录 附 件 1: 成 果 总 结 以 提 升 工 程 能 力 为 核 心 的 全 日 制 工 程 硕 士 培 养 模 式 创 新 与 实 践 为 贯 彻 落 实 国 家 关 于 建 设 人 才 强 国 和 人 力 资 源 强 国 的 战 略 部 署, 2009 年 教 育 部 进 行 研 究 生 教 育 改 革, 开 始 实 施 以 应 届 本 科 毕 业 生 为 主 体 的 全 日

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目 录 表 1.A01: 农 业 ; 林 业 ; 畜 牧 业 ; 狩 猎 ; 诱 捕 ; 捕 鱼 (253 件 )... 5 表 2.A21: 焙 烤 ; 制 作 或 处 理 面 团 的 设 备 ; 焙 烤 用 面 团 (5 件 )... 14 表 3.A22: 屠 宰 ; 肉 品 处 理 ; 家 2015 年 底 甘 肃 省 有 效 发 明 专 利 简 明 信 息 前 言 十 二 五 期 间 我 省 实 施 知 识 产 权 战 略 成 效 显 著, 五 年 专 利 申 请 受 理 量 51128 件, 是 十 一 五 期 间 11480 件 的 4.45 倍 ;2015 年 底 有 效 发 明 实 用 新 型 和 外 观 设 计 专 利 18327 件, 是 2010 年 5318 件 的

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2. 下 列 理 解 和 分 析, 不 符 合 原 文 意 思 的 一 项 是 ( ) A. 水 手 在 伦 敦 讲 东 印 度 群 岛 的 所 见 所 闻, 匠 人 在 火 炉 边 讲 自 己 的 人 生 经 历, 他 们 讲 的 故 事 各 有 特 点, 但 同 属 于 传 统 故 事 模 式 2016 年 普 通 高 等 学 校 招 生 全 国 统 一 考 试 ( 新 课 标 卷 2) 语 文 第 I 卷 阅 读 题 甲 必 考 题 现 代 文 阅 读 (9 分, 每 小 题 3 分 ) 阅 读 下 面 的 文 宇, 完 成 1 3 題 人 们 常 说 小 说 是 讲 故 事 的 艺 术, 但 故 事 不 等 于 小 说, 故 事 讲 述 人 与 小 说 家 也 不 能 混 为 一 谈

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EC(2013-1 4)13 第 2 頁 (b) 把 總 目 100 在 2013-14 年 度 常 額 編 制 內 所 有 非 首 長 級 職 位 按 薪 級 中 點 估 計 的 年 薪 總 值 上 限 提 高 12,480,540 元, 即 由 461,070,000 元 增 至 473,550 EC(2013-1 4)13 財 務 委 員 會 人 事 編 制 小 組 委 員 會 討 論 文 件 2014 年 1 月 8 日 總 目 100- 海 事 處 分 目 000 運 作 開 支 總 目 92- 律 政 司 分 目 000 運 作 開 支 總 目 158- 政 府 總 部 : 運 輸 及 房 屋 局 ( 運 輸 科 ) 分 目 000 運 作 開 支 請 各 委 員 向 財 務 委 員

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<4D F736F F F696E74202D BB388E78D E E A C8CB490B396BE81698DEC8BC6816A E7 2015.8.9. 271PPA 1 MDS M0 M4 M6 Leukemia(AML) CFU-GM CNL M1 M2 M3 M5 FAB 19821994 Revised Rappaport s/who/lukes-collins/kiel 1976 Working Formulation (WF) 1982~1988 REAL 1994 CML CFU-GEMM stem cell M7

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历 史 上 的 大 家 MASTER 109 鲁 本 斯 抢 夺 萨 宾 妇 女 油 画 170 263cm 现 藏 伦 敦 国 家 画 廊 这 个 关 乎 人 类 终 极 思 考 的 哲 学 命 题, 鲁 本 斯 显 然 早 早 有 了 想 法 鲁 本 斯 选 择 了 从 艺 这 条 道 路, 与 108 MASTER MASTER HISTORY 鲁 本 斯 自 画 像 鲁 本 斯 : 灿 烂 在 巴 洛 克 时 代 文 / 张 毅 静 我 是 君 临 大 时 代 的 艺 术 之 王 西 元 1577 年, 欧 洲 出 现 了 一 件 大 事 : 一 颗 异 常 明 亮 异 常 巨 大 的 彗 星, 拖 着 异 常 美 丽 壮 观 的 彗 尾, 横 扫 过 整 个 欧 洲 的 夜 空 直 奔

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如 果 第 六 識 說 呢 當 然 前 五 識 所 緣 的 第 六 識 也 能 緣 前 五 識 所 不 能 緣 的 它 也 能 緣 乃 至 到 第 八 識 所 變 現 的 一 切 它 都 能 緣 所 以 是 非 常 廣 大 的 當 然 所 變 的 根 身 器 界 它 是 能 緣 謂 一 切 法 如 庚 二 所 依 分 二 科 辛 一 等 無 間 依 彼 所 依 者 : 等 無 間 依, 謂 意 彼 所 依 者 等 無 間 依 謂 意 種 子 依 謂 如 前 說 一 切 種 子 阿 賴 耶 識 彼 所 緣 者 謂 一 切 法 如 其 所 應 這 是 十 七 地 裡 面 的 第 二 地 意 地 意 地 裡 面 也 是 分 五 科 第 一 是 自 性 這 一 科 解 釋 完 了 現 在 是 第 二

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