Lämpöablaatiohoidot ei-pienisoluisissa keuhkokarsinoomissa

Transkriptio

1 Lämpöablaatiohoidot ei-pienisoluisissa keuhkokarsinoomissa Lassi Väinö Sakari Huhtala Lääketieteen syventävien opintojen opinnäytetyö Lääketieteen koulutusohjelma Itä-Suomen Yliopisto Terveystieteiden tiedekunta Lääketieteen laitos / Keuhkosairaudet Tammikuu

2 Sisällysluettelo Kansilehti... 1 Sisällysluettelo... 2 Lyhenteet Johdanto Keuhkosyöpä Pienisoluinen keuhkokarsinooma Adenokarsinooma Levyepiteelikarsinooma Suurisoluinen karsinooma Keuhkosyövän diagnostiikka Ei-pienisoluisten keuhkokarsinoomien hoito Kirurgiset hoidot Sädehoidot Lämpöhoidot Radiofrekvenssi ablaatio Mikroaalto ablaatio Lämpöablaation komplikaatiot Epätäydellinen lämpöablaatio RFA-hoito leikkaushoidon liitännäishoitona Ei radikaalistavoitteiset hoidot Tutkimuksen tarkoitus Tutkimuksen aineisto ja menetelmät Tulokset Potilasvalinta ja potilaiden esittely Toimenpiteen kulku Tulosten tarkastelu ja pohdinta Potilasvalinta Tekninen suoritus Sairaalajakso ja seuranta Komplikaatiot Taudin uusiutuminen ja elinaika

3 7.6.Loppupäätelmät Lähteet Liitteet Lyhenteet PAH-yhdisteet TNM WHO RFA MWA KYS NSCLC ATP TT PET PET-TT PAD Polysykliset aromaattiset hiilivety-yhdisteet Malignien tuumorien TNM-luokitusjärjestelmä (T=Tumor, N=nodule ja M=metastasis) World Health Organisation, Maailman terveysjärjestö Radiofrequency ablation Microwave ablation Kuopion Yliopistollinen sairaala Non-Small cell lung cancer Adenosiinitrifosfaatti Tietokonetomografia Positroniemissiotomografia Yhdistetty positroniemissiotomografia ja tietokonetomografia Patologis-anatominen diagnoosi 3

4 1. Johdanto Keuhkosyöpä on edelleen maailman yleisin syöpätauti, sekä ilmaantuvuuden että kuolleisuuden suhteen (1). Suomessa keuhkosyöpää ilmaantuu eturauhassyövän ja rintasyövän jälkeen kolmanneksi eniten, mutta kuolleisuus keuhkosyöpään on syöpätaudeista yleisintä (2). Kaikkien keuhkosyöpätapausten 5 vuoden elossaolo-osuus on miehillä vain 9 % ja naisilla 13 % (2). Suomessa miesten sairastuvuus on pienentynyt 1970-luvulta asti, mutta naisten sen sijaan lisääntynyt muuttuneiden tupakointitottumusten seurauksena (1). Tupakointi on suurin yksittäinen riskitekijä keuhkosyövän kehittymiselle, ja sen ilmaantuvuus seuraakin tupakointitottumuksia muutaman vuosikymmenen viiveellä. Tupakoivan henkilön vaara sairastua keuhkosyöpään on kertainen tupakoimattomaan verrattuna (3). Muita riskitekijöitä keuhkosyövälle ovat muun muassa ilmansaasteet, asbesti, radon, ionisoiva säteily, PAH-yhdisteet (polysykliset aromaattiset hiilivetyyhdisteet), arseeni ja perinnölliset tekijät (3). Keuhkosyövän hoito diagnoosin jälkeen tulee aina suunnitella potilaskohtaisesti taudin histologian, TNM-luokituksen (Malignien tuumorien TNM-luokitusjärjestelmä, Liite 1) ja potilaan yleiskunnon perusteella (4). Potilaan toimintakyky ja taudin levinneisyys ovat tärkeimpiä tekijöitä arvioidessa hoitokelpoisuutta. Toimintakyvyn arvioinnissa käytetään WHO:n (World Health Organisation) luokittelu järjestelmää (liite 2). Paikallisen taudin ensisijainen hoito on kirurginen leikkaushoito, tähän soveltumattomien potilaiden hoitona käytetään ensisijaisesti sädehoitoa (5). Sädehoidolle vaihtoehtoisena hoitona voidaan tarjota potilaalle lämpöablaatiohoitoja. Tämän tutkimuksen tarkoituksena on vertailla Kuopion yliopistollisessa sairaalassa tehtyjen lämpöablaatiohoitojen tehoa ja toimivuutta suhteessa kirjallisuudessa raportoituun tietoon. Tutkimuksen päätemuuttujina on potilaiden elinaika lämpöablaation jälkeen, sairaalapäivät ablaation yhteydessä, taudin paikallinen uusiutuminen hoitoalueelle tai muualle elimistöön sekä ablaatioon liittyvät välittömät ja viivästyneet komplikaatiot. Tutkimuksessa keskityn lämpöablaatiohoidoista RFA- (radiofrekvenssi ablataatio) sekä MWA- (mikroaalto ablaatio) hoitoihin. Tutkimukseni aineisto koostuu seitsemästä Kuopion yliopistollisessa sairaalassa hoidetusta potilaasta ja näiden potilasaineistosta, joilta on hoidettu lämpöablaation menetelmin yhteensä 10 keuhkoissa sijaitsevaa kasvainta. Aineistosta kaksi kasvainta on hoidettu MWAmenetelmällä ja kahdeksan RFA-menetelmällä. 4

5 2. Keuhkosyöpä Keuhkojen epiteliaaliset syövät jaetaan perinteisesti pienisoluiseen keuhkokarsinoomaan ja eipienisoluisiin keuhkokarsinoomiin. Ei-pienisoluiset keuhkokarsinoomat jaotellaan vielä WHO:n luokituksen mukaan adenokarsinoomiin, levyepiteelikarsinoomiin ja suurisoluisiin karsinoomiin. (6) Uudet täsmälääkkeet ja lisääntynyt tietämys keuhkosyövän patogeeneistä ovat johtaneet siihen, että taudin määrittäminen omaksi alatyypikseen on entistä tärkeämpää optimaalisimman hoidon löytämiseksi. Taudin diagnosointi sekä luokittelu perustuvat monesti biobsianäytteen tai leikkauksessa poistetun kudoksen histopatologiseen tutkimukseen. 2.1 Pienisoluinen keuhkokarsinooma Pienisoluinen eli mikrosellulaarikarsinooma on keuhkojen yleisin korkean maligniteetin neuroendokriininen karsinooma ja sen yleisyys kaikista keuhkosyövistä on noin % (6)(7). Pienisoluinen keuhkokarsinooma on vahvasti yhteydessä tupakointiin, ja sen ilmaantuminen ilman tupakointianamneesia onkin hyvin epätodennäköistä. Usein syöpäkasvain saa alkunsa pää- tai lohkobronkunksista ja on usein sijoittunut hyvin sentraalisesti. Mikrosellulaarikarsinoomasolut ovat aggressiivisesti jakautuvia, ja tällainen syöpäkasvain leviää usein hyvin varhaisessa vaiheessa limakalvon alaiskerroksiin, sekä imuteihin ja verisuoniin. Aggressiivisen leviämisen takia mikrosellulaarisen karsinooman hoitaminen radikaalihoidoin ei monesti ole mahdollista, ja taudin hoitoennuste on kehno. Potilaiden keskimääräinen elinikä diagnoosista on noin yksi vuosi (8). Kaikkien levinneisyysasteiden hoidossa keskeisenä hoitona käytetään solunsalpaajia ja rajoittuneessa taudissa käytetään solunsalpaajien sekä sädehoidon yhdistelmää (8) Adenokarsinooma Adenokarsinooma on yleisin ei-pienisoluisen keuhkokarsinooman alatyyppi, noin 50 % tapauksista, ja niiden osuus on jatkuvasti kasvanut länsimaissa (7). Adenokarsinoomaa esiintyy niin tupakoivilla kuin tupakoimattomillakin ihmisillä. Se on keuhkosyövistä yleisimmin esiintyvä syöpä ilman tupakointianamneesia. Usein adenokarsinoomat esiintyvät keuhkojen perifeerisissä osissa, mutta saattavat esiintyä lähempänä hiluksia (9). Ne ovat heterogeeninen ryhmä erilaisia alatyyppejä, niin histologialtaan kuin kliiniseltä kuvaltaan, ja niitä luokitellaan alatyypeikseen vallitsevan kasvutapansa mukaan. Alatyyppejä on asinaarinen-, papillaarinen-, mikropapillaarinen-, solidi-, leipidinen- ja variantti adenokarsinooma (9). Adenokarsinoomien luokittelu oikeaksi alatyypikseen, sekä niissä ilmentyvien mutaatioiden selvittäminen on hoidon kannalta ratkaisevaa. Etenkin ilman tupakointianamneesia syntyneet adenokarsinoomat ilmentävät melko usein geenimutaatioita, joita vastaan on viimevuosina onnistuttu kehittämään tehokkaampia spesifejä uuden sukupolven syöpälääkkeitä (9). 5

6 2.3. Levyepiteelikarsinooma Levyepiteelikarsinooma on usein sentraalinen kasvain ja se saa alkunsa bronkusten epiteelistä. Sen kasvaminen ja eteneminen on usein hidasta. Yleisesti oletetaan, että se etenee syntyneestä dysplasiasta in situ-karsinoomaan sekä tästä pahanlaatuiseksi, paikallisesti invasoivaksi tuumoriksi (7). Usein levyepiteelikarsinooma kasvaa intrabronkiaalisesti aiheuttaen bronkusobstruktiota, atelektaasia ja veristä yskää (6). Levyepiteelikarsinooma on myös tyypillisesti tupakoinnin aiheuttama, ja sen yleisyys on noin 40 % kaikista keuhkosyövistä (6)(7) Suurisoluinen karsinooma Suurisoluinen karsinooma on huonosti erilaistunut ei-pienisoluinen keuhkokarsinooma. Sen osuus kaikista keuhkosyövistä on noin 4 %. Se liitetään usein myös tupakointiin ja sen aggressiivinen kulku muistuttaa paljolti pienisoluista keuhkokarsinoomaa, mutta se ei reagoi solunsalpaajahoitoihin yhtä hyvin. (6) 2.5. Keuhkosyövän diagnostiikka Keuhkosyövän oireet ovat hyvin epäspesifisiä ja muistuttavat monesti muiden keuhko- ja sydänsairauksien, sekä systeemisairauksien oireita. Primaarituumorin koko, sijainti ja sen levinneisyys vaikuttavat laajasti oireiden kliiniseen kuvaan. Tärkeimpiä oireita ja löydöksiä on usein yskä, veriyskä, hengenahdistukset, kipu, toistuvat keuhkokuumeet, yleisoireet sekä varjostuma keuhkokuvassa. (10) Yleisoireita voi olla painon lasku, heikkous, väsymys, kuumeilu ja ruokahaluttomuus. Suurin osa, eli noin % ei-pienisoluisista karsinoomista ja noin 70 % pienisoluisista karsinoimista, on levinneessä vaiheessa jo diagnoosin tekohetkellä (11). Keuhkosyöpää aletaan epäilemään oirekuvan tai poikkeavan röntgenkuvalöydöksen perusteella. Keuhkosyöpää epäillessä kattavan anamneesin tekeminen, joka käsittää etenkin tupakointihistorian ja mahdollisen asbestille altistumisen, on tärkeää. Nämä suoritetaan usein perusterveydenhuollon puolella, josta potilas siirretään keuhkosairauksien klinikalle erikoissairaanhoitoon ja siellä jatkotutkimuksiin. Erikoissairaanhoidossa pyritään selvittämään kasvaimen levinneisyys, sen histologinen diagnoosi ja päättämään potilaan jatkohoidosta. Keuhkosyövän levinneisyyttä pyritään kuvaamaan IASLC 2009 (International association for the Study of Lung cancer) levinneisyysluokituksella, jonka uusin päivitys vuodelta 2017, sisältää käytössä olevan TNM8- luokituksen (Liite 1). Levinneisyysluokittelu auttaa sopivan hoidon löytämisessä sekä taudin ennusteen luomisessa. Luokittelussa käytetään yleisimmin apuna ylävatsan varjoainetehosteista TTkuvausta (tietokonetomografia) tai joissain tapauksissa myös PET-TT-kuvausta (Yhdistetty positroniemissiotomografia ja tietokonetomografia). PET-TT-kuvantaminen on spesifisempi osoittamaan kasvaimien pahanlaatuisuutta kuin tavallinen varjoainetehosteinen TT (12). Mikroskooppinen keuhkosyövän alatyypin ja sen levinneisyyden määrittäminen tapahtuu patologin toimesta histopatologisin menetelmin. Patologi tutkii immunohistologisissa tutkimuksissa värjätyistä näytteistä kudosten- ja yksittäisten solujen rakennetta ja immunologisten vasta-aineiden sitoutumista näytteeseen. Yskösnäytteen sytologinen tutkimus on hyvin epäherkkä 6

7 tutkimusmenetelmä, eikä sen negatiivinen tulos poissulje keuhkosyövän mahdollisuutta (12). Pleuranesteestä tai bronkoskopiassa otetuista harja-, neula-, tai huuhtelunäytteistä tehtävät sytologiset tutkimukset voivat olla hyödyllisiä tietyissä kasvaimissa. Usein kuitenkin parhaan varmuuden taudin laadusta saadaan edustavien biobsianäytteiden tai leikkauksessa poistettavan kudoksen mikroskooppisesta tarkastelusta ja niille tehtävistä jatkotutkimuksista. Etenkin adenokarsinoomatapauksissa tiettyjen mutaatioiden selvittäminen on tärkeää. Uuden sukupolven lääkehoidot kohdistuvat selektiivisesti tiettyjä mutaatioita ilmentäviin kasvainsoluihin, jotka toimivat tehokkaasti juuri tiettyä mutaatiota ilmentävissä syöpätaudeissa. Tärkeimpiä seulottavia ja hoitoihin vaikuttavia adenokarsinooman mutaatioita on mm. EGFR, K-RAS, ALK, ROS1, HER2 ja c-met mutaatiot. (9) 7

8 3. Ei-pienisoluisten keuhkokarsinoomien hoito 3.1 Kirurgiset hoidot Pienen levinneisyysasteen omaavien tautien ensisijainen kuratiivistavoitteinen hoito on leikkaus, ja siihen pyritään aina, mikäli potilaan fyysinen kunto ja keuhkojen toimintareservi sen sallii. Keuhkosyöpäleikkauksen tavoitteena on poistaa kasvainkudos kokonaisuudessaan riittävin tervekudosmarginaalein. Yleisimmin leikkaus suoritetaan kasvaimen sisältämän keuhkolohkon poistona eli lobektomiana (13). Pieniä ja operaation kannalta suotuisalla sijainnilla olevia kasvaimia voidaan poistaa yhden tai muutaman keuhkojaokkeen poistolla, tai epäanatomisella kiilapoistolla. Tämä on myös leikkauksena kevyempi ja mahdollista suorittaa iäkkäimmille tai heikkokuntoisille potilaille (13). Keuhkoportin läheisyydessä tai useammassa lohkossa sijaitsevia kasvaimia varten voidaan joutua poistamaan kokonainen keuhko eli suorittamaan pneumektomia (13). Monet edellä mainituista operaatioista on mahdollista suorittaa tähystystekniikoin, ja tähystyksellisistä operaatioista onkin tullut kansainvälisten suositusten mukaan ensisijainen leikkausmenetelmä luokan 1 keuhkosyövissä (14). Tähystysleikkauksen etuna muun muassa on potilaalle pienempi leikkausrasite ja nopeampi toipuminen vähäisemmän kudostrauman seurauksena. Laajemmalle levinneet taudit kuten T1-2N1M0 tai T3N0M0 taudeissa ensisijainen hoito on myös leikkaus, mutta leikkauksen jälkeinen liitännäissolunsalpaajahoito parantaa ennustetta (15). Tätä pidemmälle edenneissä taudeissa leikkaushoitoa harkitaan potilaskohtaisesti ja monesti potilaan tila ei enää salli radikaaleja kuratiivistavoitteisia hoitoja. Leikkauksen yhteydessä potilaalta poistetaan paikalliset sekä mediastinumin imusolmukkeet, tai niistä otetaan näytteitä taudin levinneisyyden tutkimiseksi ja leikkauksen jälkeisen hoidontarpeen määrittelemiseksi (13). Keuhkoleikkaus on aina potilaalle raskas ja vaativa operaatio, jonka vuoksi monet heikkokuntoisemmat potilaat, tai ne, joiden keuhkokapasiteetin arvioidaan olevan riittämätön leikkaukseen, jäävät sen ulkopuolelle. Yleisesti vain noin 20 % ei-pienisoluisen keuhkosyövän diagnoosin saaneista on diagnoosihetkellä leikkauskelpoinen (16). Leikkaukseen osallistuminen on myös potilaan oma päätös, ja hän voi halutessaan siitä kieltäytyä sekä turvautua mieluummin muihin hoitovaihtoehtoihin. 3.2 Sädehoidot Keuhkosyövän kuratiivistavoitteinen sädehoito on yksilöllistä tietokonetomografiaan perustuvaa annosten ja hoitokenttien suunnittelua, jotta terve keuhkokudos sekä lähellä sijaitsevat kriittiset elimet saadaan suojattua suurilta sädeannoksilta mahdollisimman hyvin (17). Stereotaktinen sädehoito hyödyntää uutta tekniikkaa verrattuna perinteiseen sädehoitoon. Stereotaktisessa sädehoidossa kohdennetaan muutamalla hoitokerralla ablatiivinen sädeannos kohdekudokseen useasta suunnasta, jolloin vältytään terveen kudoksen liialliselta sädettämiseltä. Parhaiten tämä tekniikka sopii tarkkarajaisiin alle 5 cm:n kasvaimiin, jotka sijaitsevat riittävän kaukana välikarsinan sädeherkistä elimistä (17). Tätä suurempia kasvaimia hoidettaessa komplikaatioiden riski kasvaa huomattavasti suuremmaksi, eivätkä hoitotuloksetkaan ole perinteistä sädehoitoa parempia (18). 8

9 KYS:iin (Kuopion yliopistolliseen sairaalaan) hankittiin vuonna 2012 cyberknife-tekniikalla toimiva stereotaktinen sädehoitorobotti, jossa on liikkuva säteilylähde (19). Cyberknife-tekniikan etuna perinteisiin lineaarikiihdyttimillä tehtyihin hoitoihin muun muassa on, että robotti seuraa potilaan asentoa ja kasvaimen sijaintia reaaliaikaisesti, eikä näin potilaan hengittämistä ja oloa hoidon aikana tarvitse rajoittaa ulkoisesti (18). Cyberknife-tekniikka on tällä hetkellä paljon käytetty hoitomuoto leikkaukseen sopimattomilla potilailla Kuopiossa, sekä sädehoito itsessään on kansainvälisten suositusten mukaan ensisijainen hoitomuoto leikkaukseen sopimattomien potilaiden kohdalla. Sädehoidon haittana keuhkosyöpää hoidettaessa esiintyy usein nielemiskipua, joka johtuu ruokatorven limakalvojen ärsyyntymisestä sädehoidon vaikutuksesta. Lisäksi sädepneumoniittia saattaa esiintyä etenkin, jos terveeseen keuhkokudokseen kohdistuu liian suurta säderasitetta. Sädehoidettu keuhko saattaa menettää sädefibroosin seurauksena osan toimintakyvystään ja voi näin vaikuttaa keuhkofunktioihin. (20) Sädehoidoista koituvat haitat ovat usein kuitenkin lieviä, ja toimenpide on potilaalle usein varsin vaivaton Lämpöhoidot Lämpöhoidoista käsittelen tarkemmin RFA- ja MWA-hoitoja, jotka ovat tutkimuksen pääaiheina. Muita lämpöhoitoihin lukeutuvia hoitoja on kryoablaatio, joka perustuu lämpötilan nopeaan tiputtamiseen kasvainkudoksessa käyttäen nestemäistä typpeä. Lämpötilan nopea lasku aiheuttaa kohdekudoksessa olevan veden jäätymisen ja osmoottisen shokin, joka johtaa pysyvään solukuolemaan. Myös irreversiibeli elektroporaatio luetaan lämpöhoitoihin. Se perustuu sähköpulsseihin kahden tai useamman polttokärjen välillä, jotka saavat aikaan solukalvojen rakenteen muutoksen, joka johtaa solujen tuhoutumiseen Radiofrekvenssi ablaatio RFA-hoidolla tarkoitetaan korkeaan lämpöön perustuvaa kasvainkudoksen paikallista ja suoraa tuhoamista. RFA-hoidossa kasvainkudokseen viedään TT- ohjatusti elektrodin sisältämä polttokärki, joka saadaan lämpeämään johtamalla elektrodiin taajuudeltaan noin khz olevaa vaihtovirtaa (21). Hoidon aikana tavoitteena on saavuttaa ja ylläpitää C lämpötilaa halutussa kohdekudoksessa useita minuutteja, aiheuttaen kohdekudoksen koagulaationekroosin (22). Yleisesti maksimaalisena ablaatioaikana on pidetty 12 minuuttia, mutta aika on vain suuntaa antava ja toimenpiteen tekevä lääkäri arvioi potilaskohtaisesti toimenpidettä suorittaessaan tarvittavan ajan (23). RFA-hoidossa potilas on siis osana suuritaajuuksista vaihtovirtapiiriä, joka luodaan polttokärjessä olevan elektrodin sekä potilaan reisiin kiinnitettävien anturien avulla (Kuva1)(24). Polttokärjessä olevaan elektrodiin johdetaan generaattorin tuottamaa suuritaajuuksista (noin khz) vaihtovirtaa, joka saa aikaan katodina toimivan polttokärjen, sekä sen välittömässä läheisyydessä olevan kudoksen lämpenemisen (24). Näin suuritaajuuksinen vaihtovirta ei aiheuta lämpenemistä tai muuta tuhoa potilaan kudoksiin kuin aivan elektrodin läheisyydessä (24). RFAhoito on tällä hetkellä eniten käytetty ja tutkittu hoitomuoto lämpöblaatiohoidoista, ja se on ollut käytössä 2000-luvun alusta saakka (25). 9

10 Kuva 1. Kuvassa yksinkertaistettu piirros RFA-menetelmän laitteistosta kytkettynä potilaaseen. Generaattorin avulla luodaan korkeataajuuksista vaihtovirtaa, joka johdetaan kohdekudokseen aseteltuun elektrodin sisältämään polttokärkeen. Potilaan reiteen on kiinnitetty maadoitettu anturi, joka johtaa virran potilaasta pois. RFA-hoitoa voidaan hyödyntää maksan, luiden, munuaisten sekä keuhkojen tuumorien hoidossa. Hoitomenetelmää voidaan hyödyntää niin kuratiivisessa kuin palliatiivisessakin hoidossa. Kuratiivisessa RFA-hoidossa pyritään primäärituumorin totaaliseen tuhoamiseen turvallisin tervekudosmarginaalein, ja palliatiivisessa tarkoituksessa RFA-hoitoja voidaan suorittaa potilaan elämänlaadun parantamiseksi esimerkiksi metastaasipesäkkeitä tai oireita aiheuttavia tuumoreita hoitamalla. Keuhkokudoksen ablaatiohoito eroaa monien muiden kiinteiden kudosten ablaatiosta siinä, että keuhkokudoksen lämmön- ja energianjohtavuus on huomattavasti heikompaa kuin kiinteän, esimerkiksi maksakudoksen energianjohtavuus. Keuhkokudoksen heikon energianjohtavuuden vuoksi perinteinen yksineulainen polttokärki ei usein saa aikaiseksi riittävän laajaa ablaatioaluetta. Tämän vuoksi keuhkokudosta varten on kehitelty erilaisia laajenevia, jäähdytettäviä ja bipolaarisia polttokärkiä, jotka mahdollistavat laajemman ablaatioalueen keuhkokudoksessa (21). Laajenevat keuhkokudokseen suunnitellut polttokärjet sisältävät useita (8-12 kpl.) elektrodeja, jotka laajenevat kudoksessa erilleen ja muodostavat jokainen oman pienen ablaatioalueensa, summautuen yhdeksi laajemmaksi alueeksi (21). Jäähdytettävissä polttokärjissä taas kärkeä ympäröivää kudosta jäähdytetään viileällä suolaliuoksella, joka estää lähikudoksen ylikuumenemisen, hiiltymisen sekä kiehumisen (21). Parhaiten keuhkojen RFA-hoitoon sopii varhaisen vaiheen ei-pienisoluiset karsinoomat, tarkoittaen luokan I ja II kasvaintauteja, joiden suurin läpimitta on 3 cm tai alle. Näitä suurempien noin 3-5 cm kasvaimien hoitamista RFA-menetelmällä tulee harkita tarkoin tapauskohtaisesti (26). Pääsääntöisesti 5 cm ja sitä suurempia kasvaimia ei tule hoitaa tällä menetelmällä (26). Kirjallisuudessa todetaan kuitenkin RFA-hoidon olevan potentiaalinen hoitovaihtoehto myös luokan III ja IV keuhkotuumoreille, joita on hoidettu sädehoidolla tai solunsalpaajilla ja näin saatu primäärituumorin läpimittaa pienennettyä RFA-hoidolle mahdolliseksi (21). RFA-hoitoa 10

11 suunnitellessa on huolellisesti tarkasteltava abloitavan alueen anatomiaa. Erityisesti tulee ottaa huomioon trachea, pääbronkukset, ruokatorvi ja tärkeät hermot, joita ei saa olla alle 1 cm päässä abloitavasta alueesta komplikaatioriskien vuoksi (21). Myös suuret verisuonet on otettava huomioon ablaatiota suunnitellessa niiden aiheuttaman heat-sink -ilmiön takia, jonka vuoksi haluttu polttoalue saattaa jäädä liian pieneksi tai epäsymmetriseksi. Kirjallisuudesta löytyy aineistoa siitä, ettei ablaatio kuitenkaan vahingoita suuria hilusalueen suonia, vaikka polttoalue olisikin niiden lähellä, ellei kärki ole suorassa yhteydessä suoneen (27). Polttokärjen pistoreitti on myös suunniteltava tarkasti välttäen intercostaalihermojen ja verisuonien, sekä muiden tärkeiden rakenteiden vahingoittumista. Huolellisella, radiologisia kuvantamisia hyväksikäyttäen tehdyllä lämpöablaation valmistelulla, pystytään ennakoimaan ja välttämään useita mahdollisia komplikaatioita sekä mahdollistamaan onnistunut lopputulos (28). RFA operaatio suositellaan tehtäväksi yleisanestesiassa, mutta kirjallisuus ei mainitse yhtä ja parasta anestesiologista menetelmää toimenpiteen suorittamiselle (21). Lievemmän tason sedaatioita yhdessä paikallispuudutteiden kanssa, joissa potilas on vahvasti rauhoitettu mutta edelleen hereillä ja tietoinen tilastaan, on raportoitu käytettävän (29). Anestesiologinen menetelmä tulee valita huolellisesti potilaskohtaisesti, koska RFA-menetelmällä hoidettavat potilaat ovat usein yleiskunnoltaan varsin heikkokuntoisia, eivätkä välttämättä kestä anestesiologista rasitetta. Toisinaan lämpöablaatio voidaan suorittaa ainoastaan paikallispuudutuksella, mutta tätä tulisi kuitenkin mahdollisuuksien mukaan välttää ablaatiosta potilaalle koituvan kivun vuoksi. Lämpöablaatio suoritetaan TT-ohjatusti, jotta varmistutaan polttokärjen optimaalisesta kulkemisesta koko pistoreitillä, sekä sen sijoittumisesta kohdekudokseen kolmiulotteisesti. Tietokonetomografia on tällä hetkellä ainut riittävän tarkka radiologinen kuvantamismenetelmä lämpöablaation suorittamiseksi (21). Kun polttokärki on saatu sijoitettua kohdekudokseen optimaalisesti, tulee valita kyseiseen anatomiseen kohtaan optimaaliseksi suunniteltu ablaatiotaajuus. Tuumorin sijainti huokoisessa ja ilmapitoisessa keuhkoparenkyymissä heikentää lämmönjohtavuutta, jolloin elektrodiin vaaditaan suurempaa virtaa riittävän ablaatioalueen takaamiseksi (30). Lisäksi verisuonilla on viilentävä vaikutus, mikäli niitä sijaitsee ablaatioalueen läheisyydessä, jotka tulee huomioida operaatiota suorittaessa (21). Ablaation suorittamisen jälkeen polttokärki poistetaan varovasti samalla polttaen sisäänmenoreitti, jonka kirjallisuus kertoo vähentävän verenvuodon- ja pneumothoraxin riskiä sekä tuumorikudoksen leviämistä pistoreitillä (31) Mikroaalto ablaatio MWA-hoito on uudempaa tekniikkaa edustava lämpöablaatiohoito, joka on pitkälti samankaltainen kuin RFA (25). MWA-hoidossa luodaan kohdekudokseen, polttokärjen ympärille, ellipsin muotoinen mikroaaltojen elektromagneettinen kenttä (25). Menetelmän lämmittävä vaikutus perustuu kohdekudoksessa nopealla taajuudella muuttuvaan magneettikenttään ja siinä polaaristen vesimolekyylien värähtelyn tuottamaan kitkaan. Nykyiset MWA laitteiden valmistajat suosittelevat 915 MHz ja 2450 MHz taajuuksia laitteidensa käytössä, joiden on todettu olevan optimaalisimmat taajuudet hoidon onnistumiselle (25). 11

12 MWA on hoitomuotona melko uusi, joten sen tehoa on ehditty tutkia vähemmän kuin RFA-hoitoa, mutta saatavilla olevien tutkimusten mukaan niiden hoitoteho ja komplikaatioiden yleisyys ovat hyvin samaa tasoa ja verrattavissa toisiinsa (32). Teoreettisella tasolla MWA-hoidolla voi olla useita etuja suhteessa RFA-hoitoon, mutta näiden etujen esille tuomiseen tarvitaan vielä lisää tutkimusta (33). MWA-hoidolla on mahdollista tuottaa suhteessa RFA-hoitoon nopeammin laajempi, symmetrisempi sekä ennalta-arvattavampi ablaatioalue (25). MWA-hoidolla on myös teoreettisesti toteutettavissa tasaisempi ablaatioalue, koska se ei aiheuta kudosten hiiltymistä tai kuivumista ja suurten verisuoninen aiheuttama heat sink -ilmiö on vaikutukseltaan pienempi (25)(33). Lämpöhäviötä RFA-hoidossa aiheuttavat yli 3 mm verisuonet eivät vaikuta MWA-hoidossa yhtä voimakkaasti, sen erilaisen vaikutusmekanisminsa ansiosta (25). Haittana MWA-hoidolle suhteessa RFA-hoitoon kirjallisuus kertoo laitteiston korkeamman hinnan sekä tutkimusaineiston niukkuuden ja sen, että olemassa olevan aineiston tulokset ovat yhteneväiset RFA-hoidon kanssa (32) Lämpöablaation komplikaatiot Lämpöablaatiohoidoissa komplikaatioita ilmenee noin puolessa hoidettavissa tapauksissa. Nämä komplikaatiot ovat pääsääntöisesti konservatiivisesti hoidettavissa olevia, ei kovin vakavia tai henkeä uhkaavia komplikaatioita (28). RFA ja MWA hoidoilla on kirjallisuudessa raportoitu olevan samoja ja yhtä usein ilmaantuvia komplikaatioita (25). Selkeästi yleisin toimenpiteeseen liittyvä komplikaatio on pneumothorax, jota ilmenee noin 60 % tapauksista, joista noin 4-12 % vaatii pleuradreenin (21)(28). Muita suhteellisen usein esiintyviä komplikaatioita ovat muun muassa subkutaaninen empyeema (noin 9,3 % tapauksista), kovaa ablaatiosta johtuvaa kipua (noin 7 % tapauksista), nestekertymää pleurassa (noin 2,3 % tapauksista) ja pneumoniaa (noin 1,8 % tapauksista) (29)(34). Lämpöablaatiosta johtuvan kovan kivun prosentuaalinen osuus on laskettu ainoastaan yleisanestesian ulkopuolella tehdyistä ablaatioista S.L. Smithin tutkimuksessa (29). Harvinaisemmat komplikaatiot voidaan jakaa neljään ryhmään: 1. pleuropulmonaalisiin komplikaatioihin, 2. rintarangan ja kylkiluiden komplikaatioihin, 3. mediastinumin ja apikaaliset komplikaatiot sekä 4. pallean alueen komplikaatioihin (28). Pleuropulmonaalisia komplikaatioita on useita. Bronkiaali- ja bronkopleuraalifistuloiden syntymien, verenvuodot, keuhkojen abskessit ja pulmonaalinen apergillooma, keuhkovaltimoiden aneurysmat, ilma- ja kaasuemboliat sekä pneumoniat (28). Monet näistä harvinaisemmista pleuropulmonaalisista komplikaatioista ovat vakavia, sekä vaativat asianmukaista hoitoa pikaisesti. Rintarangan ja kylkiluiden komplikaatiot eivät ole niin yleisiä tai haitallisia, mutta niidenkin riski on hyvä huomioida. Kylkiluiden sekä selkänikamien murtumat ovat mahdollisia, ja RFA-menetelmällä on raportoitu olevan suurempi riski kylkiluiden murtumille kuin MWA-tekniikalla (28). Intercostaalihermojen ja -verisuonien vauriot ovat mahdollisia, mikäli ablaatioalue sijaitsee lähellä pleuraa. Lisäksi palovammoja saattaa koitua potilaalle etenkin varomattomasti suoritetussa pistoalueen ablaatiossa. Mediastinumin ja apikaaliset komplikaatiot keskittyvät lähinnä hermostovaurioihin. Mediastinumissa lähellä pleuraa ja kauhkoja kulkee monia hermoja, jotka ovat erityisen herkkiä 12

13 lämpötilan vaihtelulle. Kirjallisuus kertoo, että jo 42,2 C lämpötila noin 50 minuutin ajan, sekä 70 C noin 5 minuutin ajan aiheuttaa pysyviä vaurioita hermokudoksessa (28). Erityisesti brachial plexuksen hermot, sympaattisen hermoston gangliot, nervus recurrence laryngeal sekä nervus phrenicus ovat vaarassa vaurioutua, mikäli ablaatioalue on niiden kulkureitin lähellä (28). Tästä syystä hermojen kulkureitit on tunnettava ja otettava huomioon lämpöablaatiota suunnitellessa. Pallean alueen komplikaatiot keskittyvät lähinnä pallean vaurioihin, jotka voivat johtaa erilaisiin tyriin tai sen toiminnan häiriöihin. Tyrien syntyminen mahdollistuu, mikäli palleaan syntyy reikä ablaation aikana. Vatsaontelon korkeampi paine pyrkii tällöin työntämään suolistoa mediastinumin puollelle, jolloin syntyy tyrä, joka haittaa muun muassa respiratorisia toimintoja (28) Epätäydellinen lämpöablaatio Lämpöablaation menetelmillä ei aina onnistuta täydellisesti tuhoamaan koko haluttua kasvainkudosta riittävin tervekudosmarginaalein, tällöin puhutaan epätäydellisestä lämpöablaatiosta. Tämä voi johtua monista eri tekijöistä, joita voi olla hankalaa ennakoida. Esimerkiksi, riittävää lämpötilaa ei saavuteta koko halutulla ablaatioalueella, tai kasvainkudosta voi olla muuallakin kuin kuvissa näkyvässä primäärituumorissa. Kirjallisuudessa onkin raportoitu RFAmenetelmällä suoritettujen lämpöblaatiohoitojen jälkeisistä jäännöskasvaimien nopeasta kasvusta (35)(36). Lämpöablaatiohoitojen etuna on kuitenkin, että samalle alueelle on mahdollista suorittaa uusia ablaatioita, mikäli kasvaimen paikallista uusimista havaitaan (37). Sädehoidoilla tämä ei ole usein mahdollista liiallisen sädealtistuksen vuoksi (37). Jäännöskasvaimien kiihtynyttä kasvua RFA-hoidon jälkeen on viimevuosina tutkittu, ja tuloksina on todettu epätäydellisen lämpöablaation kiihdyttävän solujen proliferaatiota kiihtyneen PI3K/Akt signaloinnin avulla (35). Ei-pienisoluiseen keuhkokarsinoomaan keskittynyt tutkimus totesi, niin in vitro- kuin in vivo-kokeissaan, että epätäydellinen lämpöablaatio kiihdyttää PI3K/Akt/HIF-1α signaloinnin kautta solujen proliferaatiota ja näin jäännöskasvaimen kasvua (38) RFA-hoito leikkaushoidon liitännäishoitona RFA-hoidon on myös todettu aiheuttavan kehon oman immuunipuolustuksen stimulaatioita syöpäsoluja vastaan. Teorian pohjana on, että lämpöablaation yhteydessä nekroottisesta kudoksesta vapautuu elimistöön tuumorin antigeenejä, jotka aktivoivat lymfosyyttien immuunireaktion samoja antigeenejä omaavia syöpäsoluja vastaan. Tutkimus esittää, että olisi mahdollisesti hyödyllistä suorittaa RFA-hoito liitännäishoitona muutamaa viikkoa ennen kirurgista keuhkoleikkausta, sen syöpäsoluja vastaan aikaansaaman immuunipuolustusreaktion takia. (39) Tämä asia vaatii vielä kuitenkin lisätutkimuksia. 13

14 3.4. Ei radikaalistavoitteiset hoidot Ei radikaalistavoitteisella hoidolla tarkoitetaan taudin leviämisen pysäyttämiseen ja taudin oireita vähentävää hoitoa. Tähän päädytään, mikäli tauti on jo diagnoosivaiheessa levinnyt liian laajalle ja kirurgisen hoidon ulkopuolelle, tai potilaan fyysinen kunto ei ole riittävä radikaaleihin hoitotoimenpiteisiin. Levinneestä taudista puhuttaessa tarkoitetaan, että tauti on levinnyt muualle elimistöön imuteiden tai verisuoniston kautta. Usein keuhkosyöpä etenee ensimmäisenä välikarsinan alueen imusolmukkeisiin, jonka vuoksi niitä kerätään patologiseen tarkasteluun kirurgisissa operaatioissa taudin levinneisyyden määrittelemiseksi. Muita tyypillisiä paikkoja jonne keuhkosyövät leviävät on muun muassa luusto, maksa, munuaiset, aivot ja keuhkojen muut osat. Ei radikaalistavoitteisiin hoitoihin lukeutuu solunsalpaajat, uuden sukupolven biologiset hoidot, ei radikaalit sädehoidot ja palliatiiviset hoidot. Solunsalpaajahoitoina ei-pienisoluiseen keuhkokarsinoomaan käytetään usein kahden tai kolmen solunsalpaajan yhdistelmähoitoa, joista yksi on platinayhdiste (sisplatiini tai kaboplatiini) (15). Hoidon pituus näillä lääkkeillä on 4-6 sykliä (15). Onnistuneella solunsalpaajahoidolla voidaan lievittää varsin levinneestäkin taudista kärsivän potilaan oireita, parantaa elämänlaatua sekä pidentää elinaikaa. Solunsalpaajahoitoon voidaan lisätä sädehoitoa, mikäli potilaan kunto sen sallii ja kasvaintaudin laatu on sellainen, että se on hyödyllistä. Joka tapauksessa levinneen taudin hoito tulee suunnitella potilaskohtaisesti, sillä solunsalpaajahoidot ovat potilaalle raskaita ja kuormittavia. Toisen vaiheen solunsalpaajahoitoa potilaalle, jonka tauti etenee ensimmäisen vasteen hoidon jälkeen, tulee harkita tarkoin potilaskohtaisesti. Toisen vaiheen solunsalpaajahoidosta vasteen saa vain 10% potilaista, mikäli relapsi on tullut alle 3 kuukauden kuluttua ensimmäisestä hoidosta (15). Yli 3 kuukautta kestänyt taudin vaste ensimmäisen linjan solunsalpaajahoidolle nostaa vasteen todennäköisyyden toisen linjan hoidolle noin 50 % (15). Uuden sukupolven biologiset lääkeaineet on suunniteltu tietyn geenimutaation omaavaa tautia vastaan. Tämän takia tiettyjen geenimutaatioiden sekvensointi tautia diagnosoidessa on tärkeää. Nämä uuden sukupolven lääkeaineet on esitelty taulukossa 1. EGRF-tyrosiinikinaasin inhibiittorit afatinibi, gefitinibi ja erlotinibi ovat hyvin pienimolekyylisiä lääkeaineita, jotka kiinnittyvät EGFR:n tyrosiinikisaasi entsyymin ATP (Adenosiinitrifosfaatti) reseptoriin, estäen sen toiminnan (40)(41). EGFR-mutaatiopositiivisilla potilailla on saatu hyviä hoitovasteita näillä lääkkeillä. Noin 70 % potilaista saa hyvän hoitovasteen, jonka kesto on keskimäärin kuukautta (40)(41). Lisäksi tyrosiinikinaasin estäjä osimertinibillä on saatu hyviä hoitotuloksia EGFR-mutaatiopositiivisilla potilailla, joilla on ollut kliinistä hyötyä EGFR-TKI-lääkkeillä, mutta tauti edennyt niiden aikana (42). Kritsonibi on MET- ja ALK-tyrosiinikinaasin inhibiittori, jolla on saatu alustavasti gefitinibin ja erlotinibin kaltaisia tuloksia EML4-ALK-fuusiogeenipositiivisilla potilailla (41). Bevatsitsumabi on taas angiogeneesin estävä monoklonaalinen VEGF-vasta-aine. Sen käyttö on rajattu muihin eipienisoluisiin keuhkokarsinoomiin kuin levyepiteelikarsinoomaan lisääntyneen vuotoriskin takia. Viimevuosina on tutkittu myös immunoterapioita keuhkosyövän hoidossa. Niiden hoitava vaikutus perustuu elimistön oman immuunipuolustuksen vasteen herättämiseen syöpäsoluja vastaan (43). Uudet, T-soluja aktivoivat immuunivasteen muuntajat, kuten PD-1 tai PD-L1 vasta-aineet on otettu nyt viimevuosina mukaan keuhkosyövän, sekä monien muiden syöpien hoitoon. Näistä lääkkeistä pisimmällä kehityksessä on pembrolitsumabi ja nivolumabi, joilla on saatu lupaavia tuloksia syöpien 14

15 hoidossa. Menossa olevat tutkimukset tulevat selkiyttämään PD-1 lääkkeiden asemaa ensilinjan hoidossa. (15)(40) Taulukko 1. EGFR= epidermaalisen kasvutekijän reseptori, ALK= anaplastinen lymfoomakinaasi, VEGF= verisuonikasvutekijä. Taulukossa on esitelty ei-pienisoluisen keuhkosyövän uudemmat lääkehoidot, niiden kohteet, käyttöaiheet ja tavallisimmat haittavaikutukset. (40) Ei radikaalit sädehoidot tähtäävät lähinnä paikallisoireiden helpottamiseen ja tämä voidaan lukea myös palliatiiviseksi hoitomuodoksi, kun tauti on levinnyt laajalle. Yhden tai kahden hoitokerran lyhyet kertafraktiot helpottavat usein tuumorista johtuvia kipuja, hengenahdistuksia tai veriyskää (17). Muita palliatiivisia hoitoja potilaan elämänlaadun parantamiseksi on monia. Kipulääkitykset kiputilojen hallitsemiseksi, unilääkkeitä auttamaan nukkumisessa, avaavia keuhkolääkkeitä hengittämisen helpottamiseksi, sekä monia muita keinoja potilaan kokonaisvaltaisen kärsimyksen lievittämiseksi. Oleellisena osana palliatiivisiin hoitoihin lukeutuu myös potilaan psykososiaalisen hyvinvoinnin turvaaminen ja riittävän keskustelutuen takaaminen. 15

16 4. Tutkimuksen tarkoitus Tämän tutkimuksen tarkoituksena on tarkastella Kuopion yliopistollisessa sairaalassa hoidettuja potilaita, joille on suoritettu ainakin yksi lämpöablaatiohoitokerta RFA- tai MWA-tekniikalla, sekä vertailla niitä kriittisesti kirjallisuudessa raportoituun tietoon. Tutkimuksessa tarkastelen potilaiden vointia ja tilaa ennen lämpöablaatiota, ablaation kulkua ja onnistumista, sekä ablaation jälkeistä aikaa. Erityisinä päätemuuttujina tutkimuksessa pidetään seuraavia asioita. Potilaiden taudin laatu ja heidän fyysinen toimintakyky ennen ablaatiota, ja miksi lämpöablaatiohoitoon on päädytty muiden hoitojen sijaan. Lämpöablaation tekninen onnistuminen ja sen aikaiset tapahtumat, ablaation aikana tai sen jälkeen syntyneet komplikaatiot. Taudin uusiutuminen, joko paikallisesti tai muualle kuin alkuperäiselle hoitoalueelle. Potilaiden elinaika lämpöablaation jälkeen. 5. Tutkimuksen aineisto ja menetelmät KYS:issä on hoidettu tutkittavilla menetelmillä kaiken kaikkiaan seitsemän potilasta, joista yhdelle oli suoritettu useampia hoitokertoja. Potilaista yhdellä tautina oli jokin muu, kuin keuhkojen eipienisoluinen karsinooma, ja tällä potilaalla hoidettiin keuhkoihin levinneitä metastaaseja. Kuudella hoidetuista potilaista primäärituumori oli ei-pienisoluinen keuhkokarsinooma, mutta yhdellä näistä tauti oli jo levinneessä vaiheessa ja lämpöablaatio kohdistui sen metastaasiin. KYS:issä suoritettujen lämpöablaatioiden tiedot kerättiin KYS:in potilasaineistosta, hyväksikäyttäen ennalta laadittua tiedonkeruukaavaketta (Liite 3). Kirjallisuushaku suoritettiin käyttäen PubMedtietokantaa ja hyväksikäyttäen Itä-Suomen yliopiston kirjastopalveluiden tarjoamia aineistoja. Tutkimuksen numeraaliset tulokset laskettiin käyttäen Microsoft officen Exel-ohjelmaa, ja taulukot on luotu käyttäen Microsoft officen Word- ja Exel-ohjelmaa. Tutkimuksessa numeraalisissa arvoissa päädyttiin käyttämään mediaaniarvoja vaihteluvälin kanssa keskiarvojen sijaan, pienen aineiston vuoksi. Arvioitavina päätemuuttujina tutkimuksessa käytän komplikaatioiden ilmentymistä, taudin uusiutumista ja potilaan menehtymistä. 16

17 6. Tulokset 6.1 Potilasvalinta ja potilaiden esittely RFA- ja MWA-hoitoihin valitut potilaat olivat kaikki luokiteltu kirurgisen hoidon ulkopuolelle ja potilaskohtaiset syyt tähän on listattu taulukossa 2. Kirurgisen hoidon ulkopuolelle on näissä tapauksissa luokiteltu myös keuhkoihin metastasoineet taudit, vaikka fyysinen potilaan kunto olisi leikkauksen sallinut. Monessa tapauksessa tuumorin sijainti oli sellainen, että se oli hankala sädehoitojen kannalta, ja tämän vuoksi päädytty RFA- tai MWA-hoitoon. Kaikkien potilaiden kohdalla ei kuitenkaan ollut saatavilla tietoa miksi sädehoitoon ei päädytty. Tutkimuksessa oli mukana seitsemän potilasta, joista kaksi oli naisia ja viisi miehiä. Potilaiden ikäjakauma lämpöablaation hetkellä oli välillä 51 ja 86 vuotta mediaanina 61 vuotta. Keskiarvoikä ablaatiohetkellä oli 64,7 vuotta. Lämpöablaatioon päätyneiden NSCLC (non-small cell lung cancer) diagnoosin saaneiden potilaiden mediaaninen ikä oli 70 vuotta ja keskimääräinen toimintakyky WHO:n luokituksen mukaan 2,6. Kuten taulukosta 2 nähdään, NSCLC diagnoosin saaneiden potilaiden taudit olivat TNM-luokituksella varhaisessa vaiheessa. 17

18 Potilas ikä toimenpide hetkellä Sukupuoli WHO suorituskyky 1 86 Nainen 3 T1bN0M0 Keuhkoperäinen Adenokarsinooma TNM Histologia Keuhkofunktiot Syy miksi ei leikattu FEV1 -/- DLCO -/- Elossa termoablaation jälkeen (vrk.) Termoablaation pvm. Korkea ikä Mies 3 T1N0 M0 Keuhkoperäinen Adenokarsinooma 3 52 Mies 0 - Keuhkoperäisen Adenokarsinooman metastaasi FEV1 1,74L/58% DLCO 4,7/66% FEV1 -/- DLCO -/- Huono yleistila Metastaasi Mies 2 T1bN0M0 Keuhkoperäinen Adenokarsinooma 5 51 Mies 0 - Leyomyosarkooman metastaasi FEV1 2,12L/63% DLCO 2,7/33% FEV1 3,21L/73% DLCO 9,7/91% 6 61 Nainen 2 T1bN0M0 Levyepiteeli-karsinooma FEV1 1,38L/51% DLCO 5,6/80% Potilas ei halunnut leikkausta Metastaasi ja heikentynyt keuhkofunktio Huono yleistila ja keuhkofunktio (ensimmäinen kolmesta ablaatiosta) Mies 3 T1aN0M0 - (PET-TT:n perusteella maligni suspekti muutos) FEV1 1,27L/37% DLCO -/- Huono yleistila ja keuhkofunktio Taulukko 2. Taulukossa on esitelty potilaat potilasnumeroittain, sekä selvitetty heidän toimintakykynsä ennen lämpöablaatiota. Taulukossa myös esitetty tautien diagnoosit TNM luokituksineen, sekä elinaika vuorokausina ablaation jälkeen. Taulukossa esitellään myös toimenpiteiden päivämäärät, joiden mukaan potilaat on järjestetty. WHO:n luokituksen mukainen toimintakyvyn luokittelu on tehty potilaista lausuntojen perusteella. 18

19 Potilas Perussairaudet Tupakointi ja asbestialtistus 1 Astma, Lonkkien- ja polvien artroosi Ei tupakointia. 2 Sepelvaltimotauti, Sydämen vajaatoiminta, Verenpainetauti, Hyperkolesterolemia, ASO-tauti 3 Keuhkon metastasoinut adenokarsinooma, Matalaasteinen virtsarakon uroteelikarsinooma, Krooninen pankreatiitti 4 Diabetes tyyppi 1, ASO-tauti, Verenpainetauti, Refluksi esofagiitti, Anemisoitumista Tupakoinut noin 30 vuotta, lopettanut 15 vuotta ennen lämpöablaatiota. Tupakoinut 20 askivuotta, lopettanut 5v ennen lämpöablaatiota. Asbestialtistus. Tupakoinut 40 vuotta. 5 Leyomyosarkooma (Primaarituumori lantion alueella) Ei tupakointia. 6 Astma, Bipolaarinen mielialahäiriö, Persoonallisuushäiriö, Toistuvia laskimotukoksia, Diabetes tyyppi 2, Huomattava keskivartalon obesiteetti Tupakoinut noin 40 askivuotta. 7 Vaikea COPD, Verenpainetauti, Pysyvä obstruktio, Emfyseema Tupakoinut ainakin 50 vuotta. Taulukko 3. Taulukossa on esitelty potilaiden perussairaudet, sekä muut terveydentilaan vaikuttavat tekijät ennen lämpöablaatiota. Taulukossa esitelty myös potilaiden tupakointi tausta, sekä mainittu asbestialtistus mikäli sellaista on ollut. Taulukossa 3 esitellään kunkin potilaan perussairaudet sekä altistuminen tupakoinnille ja asbestille. Tupakointitausta ja mahdolliset asbestialtistukset on selvitetty potilastietojärjestelmän perusteella, ja pohjautuvat potilaan omaan kerrontaan ja muistiin. 19

20 Elossa olevien potilaiden lukumäärä Päiviä lämpöablaatio-operaatiosta Taulukko 4. Kuvaajassa nähdään elossa olevien potilaiden määrä ja lämpöablaatiooperaatiosta kulunut aika. Potilaiden mediaaninen elinaika lämpöablaation jälkeen oli 482 vuorokautta (vaihteluvälillä 14 ja 2158 vuorokautta). Taulukon 4 kuvaajasta elinajoissa on nähtävissä alun nopea lasku, jonka jälkeen lasku hidastuu ja osa potilaista eli yli 3 vuotta lämpöablaation jälkeen. Potilaiden prosentuaalinen elinaika 1v, 2v, 3v ja 5v oli 57.1 %, 42.9 %, 42.9 % ja 14.3 %. Otettaessa huomioon ainoastaan eipienisoluisen keuhkokarsinooman potilaat, prosentit olivat 1v 40 %, 2v 40 %, 3v 40 % ja 5v 20 %. 20

21 6.2 Toimenpiteen kulku Potilas Tuumorin koko (cm) Tuumorin sijainti Lämpötila + Aika Yleisanestesia/ Paikallispuudute Komplikaatiot (välittömät) Sairaalajakson pituus Taudin uusiutuminen + aika lämpöablaatiosta Lämpöablaation pvm. 1 2,0 Oik. alalohko - - Paikallispuudute Ilmarinta (ei toimenpiteitä) 5vrk. Ei ,0 Vas. alalohko 120 C 7,8 min Yleisanestesia + Paikallispuudute Ei komplikaatioita 4vrk. Ei ,2 Vas. ylälohko - - Yleisanestesia + Paikallispuudute Voimakas kipu (Vaati opioidien käyttöä), Ilmarinta ja nestekertymä pleurassa (ei toimenpiteitä) 5vrk. Aivometastaasi löydetty ennen ablaatiota. Maksa metastaasi 3kk. ja 15 vrk. operaation jälkeen ,2 Vas. ylälohko C 7 min Paikallispuudute Ilmarinta (ei toimenpiteitä) 3vrk. Molemmissa keuhkoissa. 2v. ja 24vrk. operaation jälkeen (1.1) 0,6 Vas. ylälohko - - Yleisanestesia Ilmarinta (dreenattu) 4vrk. Hoidettu metastaaseja (1.2) 0,4 Vas. alalohko - - Yleisanestesia Ilmarinta (dreenattu) 4vrk. Hoidettu metastaaseja (2) 0,8 Oik. ylälohko 105 C 6 min Ei tietoa Kuumeilu 6vrk. Hoidettu metastaaseja (3) 0,4 Vas. ylälohko 105 C 6min Yleisanestesia + Paikallispuudute Ei komplikaatioita 4vrk. Hoidettu metastaaseja

22 6 1,9 Oik. alalohko 90 C 15 min Yleisanestesia Ilmarinta (ei toimenpiteitä) 4vrk. Ei ,0 Oik. ylälohko 90 C 5 min Paikallispuudute Ilmarinta (dreenattu), Infektiivinen nestekertymä pleurassa, Kuumeilu, Delirium, Potilas menehtyi sairaalajakson aikana. 44vrk. Ei Taulukko 5. Taulukossa esitellään toimenpiteeseen olennaisesti liittyviä tietoja. Osalla potilaista tietoa ablaation lämpötiloista ja ajasta ei ollut saatavilla. Potilas 5 sairasti lantion alueelta lähtenyttä leyomyosarkoomaa, jonka metastaaseja operoitiin useampaan kertaan. Ensimmäisellä kerralla (1.1 ja 1.2) suoritettiin kahden eri alueen ablaatiohoito, ja tämän jälkeen vielä kaksi erillistä ablaatiota. Potilaan 5 ensimmäinen lämpöablaatiokerta (1.1 ja 1.2) suoritettiin MWA-menetelmällä, ja muut RFA-menetelmällä. Hoidettavien tuumorien koot on esitelty taulukossa 5, ja niiden mediaani sekä keskiarvo oli 1,45 cm vaihteluvälillä (min.-max.) 0,4 ja 3,2 cm. Lämpöablaatioista viisi suoritettiin yleisanestesiassa ja kolme ainoastaan paikallispuudutteen avulla. Yhden lämpöablaation anestesiologisia tietoja ei ollut saatavilla. Seitsemässä lämpöablaatiossa ilmeni jonkinlaisia komplikaatioita, joista useimmat olivat hyvin lieviä ja nopeasti itsestään ohimeneviä. Potilaat viettivät sairaalassa mediaanisesti 4 vuorokautta vaihteluvälillä (min.-max.) 3- ja 44 vuorokautta. Sairaalapäiviin on laskettu mukaan myös vuorokausi ennen lämpöablaatiota, jolloin potilaat saapuivat sairaalaan, sekä vuorokausi, jolloin potilaat kotiutettiin. Taudin uusiutumista ilmeni yhdellä viidestä keuhkosyöpäpotilaasta, joita RFA-menetelmällä hoidettiin. Potilaalla numero 4 taudin uusiutumiseen molemmissa keuhkoissa aikaa meni 2 vuotta ja 24 vuorokautta ablaatiosta. Potilailla numerolta 3 ja 5 tauti uusiutui myös muualle elimistöön, mutta tämä oli odotettavissakin taudin levinneisyyden perusteella. 22

23 7. Tulosten tarkastelu ja pohdinta 7.1. Potilaisvalinta Kirjallisuuden mukaan lämpöablaatiolla hoidettavat potilaat ovat pääasiassa yleiskunnoltaan heikkokuntoisia, iäkkäitä, keuhkofunktioiltaan huonokuntoisia tai leikkauksesta kieltäytyneitä (21) (44)(45). Sädehoito toimii lämpöablaation kilpailevana ja vaihtoehtoisena hoitomuotona näille eileikkauskelpoisille potilaille, ja se on tällä hetkellä ensisijainen hoitomuoto näissä tapauksissa. Joissain tapauksissa sädehoito voi olla hankalasti toteutettavissa, jolloin on hyvä harkita vaihtoehtoista hoitomuotoa esimerkiksi lämpöablaatiota. Tutkimuksen potilaista viidellä ablaatiohoito suoritettiin keuhkojen primaarikasvaimeen, ja nämä potilaat olivatkin mediaanisesti melko iäkkäitä (70v.) sekä yleiskunnoltaan heikkokuntoisia (WHO 2,6). Kahdella potilaista keuhkoista hoidettiin metastaaseja, joka oli pätevä syy lämpöablaation käyttöön. Potilasvalinta siis oli onnistunut KYS:issä suoritettavissa lämpöablaatioissa vertaillessa kirjallisuuteen ja ottaen huomioon kokonaistilanteen. 7.2.Tekninen suoritus Lämpöablaation kulku ohjeistetaan kirjallisuudessa melko tarkasti. Ablaatiolämpötilan RFAhoidossa tulisi pysyä 60 C ja 100 C välillä useita minuutteja. Riittävä ablaatioaika määritellään silmämääräisen tarkastelun perusteella. Ablaatioalueen tulisi olla joka puolelta riittävän suuri, ja mattalasittuman ilmeneminen ablaatioalueen reunoilla viestii onnistuneesta ablaatiosta. Tarkkaa vähimmäisaikaa ablaatiolle ei määritellä, johtuen suuresta vaihtelusta tuumorien koossa, niiden sijainnissa ja ympäröivässä kudoksessa. Pääsääntönä kirjallisuus kertoo 12 minuuttia maksimaaliseksi ablaatioajaksi. (23) Kaikista KYS:issä suoritetuista RFA-menetelmän ablaatioista ei ollut saatavilla tietoa operaatiossa saavutetuista lämpötiloista ja käytetyistä ajoista. Myöskään ainoasta MWA-menetelmällä tehdystä ablaatiosta ei tietoa lämpötiloista tai käytetystä ajasta ollut saatavilla. Potilaan 2 lämpöablaatiossa saavutettiin 120 C lämpötila, jota ylläpidettiin 7,8 minuuttia. Kasvain sijaitsi vasemmassa alalohkossa ja sen suurin läpimitta oli 2,0 cm. 120 C lämpötila on hieman korkea, kun katsoo kirjallisuuden ohjeistusta. Keuhkokudos aiheuttaa kuitenkin haasteita lämmönjohtavuudessa, jolloin polttokärjen ydinläpötilaa voidaan joutua nostamaan, jotta päästään riittävän laajaan ablaatioalueeseen. 7,8 minuutin ablaatioaika on ollut luultavasti riittävä, hyvän ablaatioalueen tuottamiseksi. Potilaalle ei seurannut operaatiosta välittömiä komplikaatioita ja hän kotiutui sairaalajaksolta hyvävointisena. Potilaan 4 lämpöablaatiossa saavutettiin 90 C lämpötila, jota ylläpidettiin 5 minuuttia. Kasvain sijaitsi oikeassa ylälohkossa ja sen suurin läpimitta oli 1,0 cm. Operaatiossa tehtiin myös ensin muutaman minuutin mittainen ablaatio 80 C lämpötilassa, joka jouduttiin lopettamaan potilaan kokeman kovan kivun vuoksi. Toiseen ablaatioon polttokärjen sijaintia muutettiin hieman. 90 C ja 80 C lämpötilat ovat kirjallisuuteen verrattuna hyviä ja sopivat esiteltyihin arvoihin. Ablaatioaika 23

24 kokonaisuudessaan ei ole tiedossa, mutta 1 cm läpimittaisen kasvaimen nekrotisoimiseksi suoritettu 5 + x minuuttia, on ollut varmasti riittävä. Jatkotoimenpiteissä tehdyissä tutkimuksissa ei potilaalta löytynyt maligneja soluja. Potilas kärsi lämpöablaation jälkeen lukuisista komplikaatioista, jotka on listattu taulukossa 5. Potilaan 6 lämpöablaatiossa saavutettiin 90 C lämpötila, jota ylläpidettiin 15 minuuttia. Kasvain sijaitsi oikeassa alalohkossa ja sen suurin läpimitta oli 1,9 cm. 15 minuutin ablaatioaika näin pienelle kasvaimelle vaikuttaa melko pitkältä, mutta ablaation suorittanut lääkäri on todennäköisesti todennut tämän tarpeelliseksi. Saavutettu lämpötila on täysin kirjallisuuden ohjeistuksen mukainen. Lämpöablaatiosta oli potilaalle seurannut pieni ilmarinta, joka hävisi itsestään muutaman tunnin kuluttua operaatiosta. Muita välittömiä komplikaatioita ei syntynyt. Myöhempänä komplikaationa sairaalajaksolta kotiutumisen jälkeen, potilas hakeutui useita kertoja päivystykseen hengitysvaikeuksien vuoksi. Jatkotutkimuksissa ei kuitenkaan löytynyt selvää selittävää tekijää hengitysvaikeuksille. Potilaan kuolemansyyn selvittelyssä ablaatioalueelta löytyi keuhkon levyepiteelikarsinoomaan sopivaa solukkoa, joka viittaa ablaatiohoidon epätäydelliseen onnistumiseen. Löydöksistä ja pitkästä ablaatioajasta päätellen potilaan 1 operaatiossa on saattanut ilmetä lämpöablaation aikana joitain ongelmia, jotka ovat johtaneet pidentyneeseen ablaatioaikaan ja tästä huolimatta epätäydelliseen ablaatioon. Näistä ei kuitenkaan ollut mainintaa potilaskertomuksessa. Potilaan 7 lämpöablaatiossa saavutettiin C lämpötila, jota ylläpidettiin 7 minuuttia. Kasvain sijaitsi vasemmassa ylälohkossa ja sen suurin läpimitta oli 2,2 cm C lämpötila on kirjallisuuteen verrattuna hyvä ja sopii esiteltyihin arvoihin. Seitsemän minuutin ablaatioaika on ollut luultavasti riittävä hyvän ablaatioalueen tuottamiseksi. Tässä operaatiossa ensimmäisen ablaation jälkeen lähdettiin toteuttamaan toista ablaatiota samalle sijainnille, mutta se jouduttiin keskeyttämään syntyneen ilmarinnan takia. Potilaalle operaation aikana syntynyt ilmarinta dreenattiin heti operaatiosalissa polttokärjen sisäänmenoreitistä, joka parani kuitenkin nopeasti muutamassa päivässä. Kolmen kuukauden kuluttua otetussa kontrolli TT-kuvassa havaittiin toimenpidealueella pleuraalista nestekertymää, jonka seassa kaasukuplia. Tämä ei ollut aiheuttanut kuitenkaan potilaalle oireita. Löydöstä epäiltiin infektioksi tai bronkopleuraaliseksi fisteliksi, mutta asia jäi epäselväksi ja se parani itsestään seurannassa. Potilaiden 1 ja 3 operaatioista, sekä potilaan 5 ensimmäisestä operaatiosta, tarkempia tietoja toimenpiteiden kulusta ei ollut saatavilla. Potilas 1 ei kärsinyt lämpöablaation jälkeen välittömistä komplikaatioista. Syntynyt hyvin pieni ilmarinta hävisi itsestään muutamassa tunnissa ablaation jälkeen, eikä ollut enää havaittavissa neljän tunnin päästä otetussa kontrollikuvassa. Potilaalle kehittyi kuitenkin myöhäiskomplikaationa neljän vuorokauden päästä ablaatiosta pneumonia, joka vaati 13 vuorokauden mittaisen sairaalahoitojakson parantuakseen. Potilaan 3 kasvain oli hieman poikkeuksellisen muotoinen. Lämpöablaatiossa kasvainta poltettiin kahdesta paikasta, johtuen sen suippomaisesta muodosta. Lämpötiloista ja ablaatioajasta ei ollut saatavilla tietoa. Kasvaimen PAD-lausunto (patologisanatominen diagnoosi) biobsianäytteestä totesi kasvaimen sopivan metastaasiksi aiemmin oikeasta ylälohkosta hoidettuun kehkon adenokarsinoomaan. Potilaalle syntyi komplikaationa voimakasta kipua rintakehän alueelle 24

25 sisäänhengittäessä, joka vaati vahvojen kipulääkkeiden käyttämistä. Lisäksi potilaalla havaittiin vähäistä nesteilyä vasemmalla pleurassa ja pieni ilmarinta, jotka parantuivat itsestään muutamassa päivässä ilman toimenpiteitä. Myöhäiskomplikaatioita lämpöablaatiosta potilaalle ei ilmennyt. Potilaan 5 ensimmäinen lämpöablaatio suoritettiin MWA-menetelmällä. Tarkempia tietoja operaatiossa saavutetuista lämpötiloista tai ablaatioajoista ei tietoa ollut saatavilla. Lämpöablaatiossa hoidettiin kaksi kasvainta samalla kertaa, vasemmalta ala- sekä ylälohkosta. Lämpöablaatiosta aiheutui komplikaationa ilmarinta, joka vaati pleuradreenin. Ilmarinta parani muutamassa päivässä ja potilas kotiutui nopeasti. Myöhäiskomplikaatioita ei operaatiosta seurannut. Potilaan 5 kaksi jälkimmäistä lämpöablaatiota olivat melko identtisiä ja molemmat suoritettiin RFAmenetelmällä. Molemmissa ablaatioissa saavutettiin 105 C lämpötila, jota ylläpidettiin 6 minuuttia. 105 C lämpötila on hieman kirjallisuudessa ohjeistettua lämpötilaa suurempi, mutta ei merkittävästi. Kuuden minuutin ablaatioaika vaikuttaa myös hieman lyhyeltä, mutta kun kasvaimien koko on ollut ensimmäisessä operaatiossa 0,8 cm ja toisessa 0,4 cm, niin se on ollut luultavasti varsin riittävä. Potilaalle nousi ablaation 2/3 jälkeen kuume, joka parani itsestään ilman antibiootteja muutamassa päivässä. Tästä syystä potilas viipyi kuitenkin sairaalassa muutaman ylimääräisen päivän tarkkailtavana. Kolmannessa operaatiossa potilaalle ei seurannut komplikaatioita. 7.3.Sairaalajakso ja seuranta Potilaita, joille lämpöablaatio suoritettiin yleisanestesiassa, tarkkailtiin heräämössä muutamia tunteja, jonka jälkeen he siirtyivät sairaalan vuodeosastolle tarkkailtaviksi. Paikallispuudutuksessa tehtyjen operaatioiden potilaat siirtyivät ablaatiosta suoraan sairaalan vuodeosastolle seurantaan. Lämpöablaatioissa käytetyt anestesiologiset menetelmät on listattu taulukossa 5. Mikäli potilaalla havaittiin ablaation jälkeisessä TT-kuvassa ilmarinta tai muita ablaatiosta johtuvia komplikaatioita, seurattiin näitä vuodeosaston seurannassa asianmukaisesti rutiinein keuhkokuvin. Komplikaatioita hoidettiin asianmukaisin keinoin, mikäli siihen oli tarvetta. Mikäli potilaalla ei komplikaatioita ilmennyt, ja potilaan vointi oli hyvä ablaation jälkeen, ei lisäkuvia tarvinnut ottaa. Jatkoseurantana pääsääntöisesti potilaille suunniteltiin ylävatsan TT-kuvaus kolmen kuukauden päähän lämpöablaatiosta ja tästä aina kolmen kuukauden välein. Alkuseuranta suoritettiin KYS:in keuhkojen poliklinikalla. Reilun vuoden päästä lämpöablaatiosta, mikäli seurannassa ei ilmennyt mitään, voitiin seurantaväliä harventaa kuuden kuukauden väleihin ja seuranta siirtää potilaan lähiterveyskeskukseen. Osalla potilaista ensimmäinen kontrollikuvaus oli suunniteltu yhden kuukauden päähän lämpöablaatiosta, ja tästä eteenpäin kolmen kuukauden välein. Todellisuudessa näin ei kuitenkaan tapahtunut, koska potilaiden yleiskunto oli heikolla tasolla ja he hakeutuivat lääkärin vastaanotolle melko useasti myös muiden vaivojen takia. Potilaiden seurantaa suoritettiin myös näillä käynneillä tulosyyn hoitamisen lomassa. Joka tapauksessa potilaiden seuranta oli varsin tiheää ja hyvin hoidettu. Tästä kertoo myös se, että hoidettujen potilaiden uusineet taudit havaittiin varsin varhaisessa vaiheessa. Kirjallisuus suosittelee lämpöablaation jälkeen thoraxin TT-kuvauksen ottamista ilmarinnan, pleuranesteilyn tai verenvuodon havaitsemiseksi (46). Mikäli näitä ilmenee niin, niitä tulee seurata ja hoitaa asianmukaisesti. Lämpöablaation jälkeisessä kuvantamisessa halutaan myös varmistua 25

26 ablaatioalueen riittävästä laajuudesta kaikista suunnista, ja että ablaatioalue on kauttaaltaan suurempi kuin alkuperäinen kasvain (46). Seuraava seurantakuvaus tulisi suorittaa kuukauden päästä operaatiosta, ja siitä seuraavat kolmen kuukauden välein (21). Kirjallisuus esittää myös PET- TT:n voivan olla hyödyllinen väline jatkoseurannassa sen paremman sensitiivisyyden takia. PET-TT:tä ei tulisi kuitenkaan käyttää kuin aikaisintaan neljä viikkoa lämpöablaation jälkeen, ablaatioalueen inflammatorisesta reaktiosta johtuvan suurentuneen alueellisen aktiivisuuden takia. (47)(48) Potilaiden jatkoseuranta oli Kuopiossa järjestetty hyvin ja seurasi pitkälti kirjallisuuden ohjeistusta. Erona kirjallisuudessa kerrottuun tietoon oli, että ensimmäinen kontrollikuvaus oli useimmilla potilaista suunniteltu kolmen kuukauden päähän ablaatiosta yhden kuukauden sijaan. Osalla potilaista kontrollikuvauksen aikataulu noudatti kirjallisuudessa opastettua. Tämä asia on luultavasti ollut hoitavan lääkärin potilaskohtaisen harkinnan tulosta. Potilaiden kontrollointia tapahtui myös päivystystilanteissa keuhkokuvilla, mikäli potilas hakeutui päivystykseen erinäisten vaivojen vuoksi. Sairaalajakson kesto oli mediaanina 4 vuorokautta vaihteluvälillä (min.-max.) 3 ja 44 vuorokautta. Pääsääntöisesti, mikäli potilaalle ei koitunut suurempia komplikaatioita, oli sairaalajakson pituus 4 vuorokautta. Näihin lukemiin on huomioitu myös vuorokausi ennen lämpöablaatiota, jolloin potilaat saapuivat osastolle, sekä vuorokausi, jolloin potilaat kotiutuivat. 4 vuorokautta on varsin lyhyt sairaalajakson pituus keuhkoihin tapahtuvan invasiivisen operaation jälkeen, joka on sekä sairaalalle että potilaalle hyvä asia. Sairaalajakso piteni potilailla, joilla havaittiin komplikaatioita, joiden hoitamiseen ja seurantamiseen kului aikaa. 7.4.Komplikaatiot Välittöminä komplikaatioina yleisimmin syntyi ilmarintoja. Useimmat syntyneistä ilmarinnoista ei vaatinut mitään toimenpiteitä ja ne paranivat itsestään muutamassa tunnissa lämpöablaatiosta. Yhdeksästä ablaatiokerrasta kuudessa esiintyi ilmarinta. Näistä kuudesta ilmarinnasta pleuradreenin vaati kaksi tapausta. Tällöin ilmarintoja ilmeni 66,7 % operaatioista, ja 22,2 % voidaan määritellä vakaviksi. Muita sairaalajaksolla ilmaantuneita komplikaatioita oli kuumeilu, pleuranesteily, kovat kivut ja sekavuus. Kirjallisuus kertoo ilmarinnan ilmenevän noin 60 % tapauksista, joista noin 4-12 % on vakavia ja vaativat pleuradreenin (21)(28). Kirjallisuudessa raportoidut prosentit vaihtelevat luonnollisesti tutkimusten mukaan, mutta olen pyrkinyt käyttämään arvoja, jotka vastaavat mahdollisimman hyvin todellisuutta ja eniten esitettyjä arvoja. Lukemat KYS:issä suoritetuissa lämpöablaatioissa ovat hieman korkeammat, mutta eivät merkityksellisesti, ottaen huomioon pienen otannan. Muista komplikaatioista yleisimmin sairaalajakson aikana esiintyi nesteilyä pleuraan kahdella potilaalla. Toinen näistä vaati pleuradreenin sekä antibioottihoitoa. Pleuranesteilyä esiintyi siis 22,2 % KYS:issä hoidetuista tapauksista. Kirjallisuudessa on raportoitu tätä esiintyvän vain noin 1,8 % potilaista, joten lukemat KYS:issä ovat selkeästi suuremmat. Pienen potilasmäärän takia tästä ei kuitenkaan voi tehdä johtopäätöksiä sattuman aiheuttaman suuren epävarmuuden takia. Muita esiintyneitä komplikaatioita oli kuumeen nousu, voimakasta kipuilua ja sekavuutta. Komplikaatioiden ilmentyminen esitetty tarkemmin taulukossa 5. Näitä komplikaatioita ei 26

27 kirjallisuudessa ole kirjattuna niiden epäspesifisyyden vuoksi, vaan ne on pyritty luokittelemaan tarkemmin, esimerkiksi pneumoniasta johtuva kuumeilu. Sairaalajaksolta kotiutumisen jälkeen ilmaantuneet komplikaatiot olen luokitellut viivästyneiksi komplikaatioiksi, ja kaikkien näiden syy-seuraussuhteesta lämpöablaatioon ei ole täyttä selvyyttä. Hoidettavat potilaat olivat monisairaita ja heikkokuntoisia, ja täten alttiita monille terveydentilaa laskeville taudeille. Ilmaantuneita myöhäiskomplikaatioita oli muun muassa hengenahdistukset, infektiot ja pneumonia. Myöhäiskomplikaationa voidaan pitää myös potilaan kuolemaa, joka ilmaantui muutamien viikkojen kuluessa ablaatiosta. Nämä pian lämpöablaation jälkeen menehtyneet potilaat löytyvät taulukosta 2. KYS:issä hoidetuista potilaista kolme menehtyi suhteellisen lyhyen ajan päästä lämpöablaatiosta. Yhdellä kolmesta potilaasta esiintyi selkeitä viitteitä, että ablaatio oli vaikuttavana tekijänä kuolemassa. Kahdella muulla potilaalla selkeitä viitteitä tästä ei löytynyt, mutta myötävaikuttava vaikutus sillä varmasti heikkokuntoisilla potilailla oli. Kirjallisuus raportoi 30 päivän sisällä lämpöablaatiosta ilmaantuvien kuolemantapausten olevan noin 0-4 % tapauksista (49)(50). Vastaava 30 vuorokauden sisällä ilmaantuneiden kuolemantapausten osuus Kuopiossa oli 29 %. Kirjallisuuteen verrattuna Kuopiossa oli siis selkeästi korkeampi kuolleisuus. Kokonaisuudessaan komplikaatioita ilmeni Kuopiossa runsaasti verrattuna kirjallisuuden raportoimaan tietoon. Suurempi potilasaineisto ja lisätutkimukset olisivat tarpeen johtopäätösten tekemiseksi, koska sattumalla näin pienessä aineistossa on liian suuri vaikutus, mikä estää tarkempien johtopäätösten tekemisen. 7.5.Taudin uusiutuminen ja elinaika Potilailla, joilla RFA-menetelmin hoidettiin keuhkojen primaarikasvainta, yhdellä uusiutui tauti myöhemmin. Tähän kului aikaa 2 vuotta ja 24 vuorokautta. Kahdella muulla potilaalla, joilla tauti uusiutui, hoidettiin jo alunperinkin levinnyttä ja metastasoinutta tautia. Potilaalla 5, joka menehtyi pian lämpöablaation jälkeen, löytyi kuitenkin vitaaleja maligneja soluja ablaatioalueelta, viitaten epätäydelliseen ablaatioon. Hänellä tauti olisi luultavasti uusinut tulevaisuudessa. Prosentuaalisesti siis tauti uusiutui 20 % potilaista, joilla ablaatio kohdistui keuhkon primaarikasvaimeen. Kattavassa systemaattisessa katsauksessa kirjallisuus raportoi keuhkon primaarikasvainta hoidettaessa taudin uusiutumiseksi noin 35 % tapauksissa ja paikallisen uusiutumisen prosentiksi noin 26% tapauksista (33). KYS:istä kerätystä potilasaineistosta tehdyt tulokset ovat samaa luokkaa ja hoitotulokset tältä osin vertailtavissa. Potilasaineisto on kuitenkin liian pieni johtopäätösten tekemiseksi. Lämpöablaation jälkeinen mediaaninen elinaika KYS:issä hoidetuilla potilailla oli 482 vuorokautta (vaihteluvälillä 14 ja vuorokautta), eli lähes puolitoista vuotta. Prosentuaalinen elossapysyvyys 1v, 2v, 3v, ja 5v oli 57.1 %, 42.9 %, 42.9 % ja 14.3 %. Jos otetaan huomioon ainoastaan potilaat, joilta hoidettiin keuhkon primaarikasvainta, prosentit olivat 40 %, 40 %, 40 % ja 20 %. Kirjallisuudessa on raportoitu useita seurantatutkimuksia, joiden prosentuaaliset osuudet hieman vaihtelevat, mutta pääsääntöisesti 1v, 2v, 3v, ja 5v prosentuaaliset osuudet ovat välillä %, 57-27

28 86 %, % ja % (49)(50)(51). Nämä prosentit ovat nimenomaan luokan 1 NSCLC (non-small cell lung cancer) taudin tilastoja. Vertaillessa kirjallisuuden raportoimia, sekä KYS:in prosentuaalisia elinajanodotteita, huomataan että Kuopiossa prosentteihin vaikuttaa laskevasti nämä kolme potilasta, jotka menehtyivät suhteellisen lyhyen ajan kuluessa lämpöablaatiosta. Kirjallisuuteen verrattuna Kuopiossa siis ilmeni selkeästi enemmän kuolemantapauksia 30 päivän kuluessa ablaatiosta. Kun huomioon otetaan 45 päivää ablaatiosta, niin Kuopion potilaista oli jo 43 % menehtynyt. Tutkimuksen aineiston koko on kuitenkin liian pieni johtopäätösten tekemiseksi, ja sattumalla on liian suuri vaikutus tuloksiin. Kirjallisuuden perusteella kasvaimen koko on huomattava tekijä lämpöablaation onnistumiselle sekä ennusteelle hoidon jälkeen (44)(52). Tämä asia on hyvä huomioida myös vertaillessa tämän tutkimuksen lukuja kirjallisuuden arvoihin. Kun KYS:issä operoitujen kasvainten keskiarvoinen koko oli vain 1,45cm, pitäisi hoitotulosten olla parempia kirjallisuuteen verrattuna, joissa keskimääräinen kasvainkoko on monesti suurempi. Vertaillessa lukuja, tällaista ei kuitenkaan havaita. Tutkimuksen aineisto on myös liian pieni minkäänlaisten johtopäätösten tekemiseen, koska sattumalla on liian suuri vaikutus tuloksiin. 7.6.Loppupäätelmät RFA- ja MWA-hoidot ovat monissa tutkimuksissa todettu tehokkaiksi hoitokeinoiksi pieniä keuhkosyöpäpesäkkeitä tai metastaaseja vastaan. Niillä on monia etuja verrattuna muihin hoitokeinoihin, ja ne on syytä pitää mielessä aina kun potilaan hoitosuunnitelmaa tehdään, sekä hoitolinjaa valitaan. RFA- ja MWA- menetelmiä on vertailevissa tutkimuksissa tutkittu muihin hoitomuotoihin. Sädehoitoon verrattaessa sädehoidoilla on havaittu olevan, joko parempia tai samankaltaisia hoitotuloksia kuin RFA-hoidoilla luokan 1 ei-pienisoluisen keuhkokarsinooman hoidoissa (37)(53). KYS:issä hoidettuja tapauksia vertaillessa kirjallisuuteen, ilmeni komplikaatioita ja erittäin vakavia, kuolemaan johtavia komplikaatioita, enemmän kuin mitä kirjallisuus raportoi. Potilasaineisto Kuopiossa on kuitenkin niin pieni, ettei aiheesta voi tehdä enempää johtopäätöksiä. Ensisijaisena hoitomuotona leikkaukseen sopimattomalle potilaalle voidaan suositella sädehoitoa tutkimustuloksiin nojaten. Mikäli kasvaimen sijainti on kuitenkin sellainen, että sädehoidon toteutus on hankalaa ja sen optimaalisesta onnistumisesta ollaan epävarmoja tai se vaikuttaisi liiaksi terveisiin kudoksiin, tarjoaa RFA- tai MWA -hoito erinomaisen hoitovaihtoehdon näihin tapauksiin. 28

29 References 1. Mali Pekka, Keuhkosyövän yleisyys, Kirjassa: Joensuu Heikki, Roberts J. Peter, Kellokumpu- Lehtinen Pirkko-Liisa, Jyrkkiö Sirkku, Kouri Mauri, Teppo Lyly(Toim.) Syöpätaudit: Helsinki: Duodecim 2013, 5. painos, S: Suomen syöpärekisteri [Internet]. Available from: 3. Pekka Mali, Keuhkosyövän vaaratekijät. Kirjassa: Joensuu Heikki, Roberts J. Peter, Kellokumpu- Lehtinen Pirkko-Liisa, Jyrkkiö Sirkku, Kouri Mauri, Teppo Lyly (Toim.) Syöpätaudit: Helsinki: Duodecim 2013, 5. painos, S: Mali Pekka, Wigren Tuija, Salo Jarmo A. Keuhkosyövän hoitoperiaatteet. Kirjassa: Joensuu Heikki, Roberts J. Peter, Kellokumpu-Lehtinen Pirkko-Liisa, Jyrkkiö Sirkku, Kouri Mauri, Teppo Lyly (Toim.) Syöpätaudit: Helsinki: Duodecim 2013, 5. painos, S: Knuutila Aija, Hoito ja ennuste, Kirjassa: Kaarteenaho Riitta, Brander Pirkko, Halme Maija, Kinnula Vuokko (Toim.). Keuhkosairaudet. Helsinki: Duodecim 2013, 1. painos, S: Mali Pekka, Keuhkosyövän patologia ja molekyylibiologia. Kirjassa: Joensuu Heikki, Roberts J. Peter, Kellokumpu-Lehtinen Pirkko-Liisa, Jyrkkiö Sirkku, Kouri Mauri, Teppo Lyly (Toim.) Syöpätaudit: Helsinki: Duodecim 2013, 5. painos, S: Knuutila Aija, Keuhkosyöpien jaottelu, Kirjassa: Kaarteenaho Riitta, Brander Pirkko, Halme Maija, Kinnula Vuokko (Toim.). Keuhkosairaudet. Helsinki: Duodecim 2013, 1. painos, S: Mali Pekka, Wigren Tuija, Pienisoluisen keuhkosyövän hoito. Kirjassa: Joensuu Heikki, Roberts J. Peter, Kellokumpu-Lehtinen Pirkko-Liisa, Jyrkkiö Sirkku, Kouri Mauri, Teppo Lyly (Toim.) Syöpätaudit: Helsinki: Duodecim 2013, 5. painos, S: Kumar V, Abbas AK, Aster JC. Robbins basic pathology. Elsevier; Mali Pekka, Keuhkosyövän oireet ja löydökset. Kirjassa: Joensuu Heikki, Roberts J. Peter, Kellokumpu-Lehtinen Pirkko-Liisa, Jyrkkiö Sirkku, Kouri Mauri, Teppo Lyly (Toim.) Syöpätaudit: Helsinki: Duodecim 2013, 5. painos, S: Knuutila Aija, Oireet ja löydökset, Kirjassa: Kaarteenaho Riitta, Brander Pirkko, Halme Maija, Kinnula Vuokko (Toim.). Keuhkosairaudet. Helsinki: Duodecim 2013, 1. painos, S: Knuutila Aija, Diagnostiikka, Kirjassa: Kaarteenaho Riitta, Brander Pirkko, Halme Maija, Kinnula Vuokko (Toim.). Keuhkosairaudet. Helsinki: Duodecim 2013, 1. painos, S: Antti Nykänen, Jari Räsänen, Jarmo Salo, Eero Sihvo. Keuhkosyövän tähystyskirurgia. Duodecim 2014;130(2):

30 14. Howington JA, Blum MG, Chang AC, Balekian AA, Murthy SC. Treatment of stage I and II nonsmall cell lung cancer: Diagnosis and management of lung cancer, 3rd ed: American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines. Chest May 01;143(5 Suppl):e313S. 15. Keuhkosyöpä. Käypä hoito -suositus. Suomalaisen Lääkäriseura Duodecimin, Suomen Keuhkolääkäriyhdistyksen ja Suomen Onkologiyhdistys ry:n asettama työryhmä. Päivitetty kohdennetusti, ; päivitetyt kohdat merkitty punaisella värillä. 16. Salo Jarmo A. Ei-pienisoluisen keuhkosyövän leikkaushoito. Kirjassa: Joensuu Heikki, Roberts J. Peter, Kellokumpu-Lehtinen Pirkko-Liisa, Jyrkkiö Sirkku, Kouri Mauri, Teppo Lyly (Toim.) Syöpätaudit: Helsinki: Duodecim 2013, 5. painos, S: Wigren Tuija, Mali Pekka, Ei-pienisoluisen keuhkosyövän sädehoito. Kirjassa: Joensuu Heikki, Roberts J. Peter, Kellokumpu-Lehtinen Pirkko-Liisa, Jyrkkiö Sirkku, Kouri Mauri, Teppo Lyly (Toim.) Syöpätaudit: Helsinki: Duodecim 2013, 5. painos, S: Sailas Liisa, Virsunen Heli. Stereotaktinen sädehoito paikallisen ei-pienisoluisen keuhkosyövän hoidossa. Duodecim, 2016;132(6): Soininen Miia. Lääkärilehti, Sädehoito tehostuu KYS:ssa Mali Pekka, Wigren Tuija, Salo Jarmo A. Keuhkosyövän hoitoperiaatteet. Kirjassa: Joensuu Heikki, Roberts J. Peter, Kellokumpu-Lehtinen Pirkko-Liisa, Jyrkkiö Sirkku, Kouri Mauri, Teppo Lyly (Toim.) Syöpätaudit: Helsinki, Duodecim 2013, 5. painos, S: Bargellini I, Bozzi E, Cioni R, Parentini B, Bartolozzi C. Radiofrequency ablation of lung tumours. Insights Imaging October 01;2(5): Goldberg SN, Gazelle GS, Mueller PR. Thermal ablation therapy for focal malignancy: a unified approach to underlying principles, techniques, and diagnostic imaging guidance. AJR Am J Roentgenol February 01;174(2): Dupuy DE, Mayo-Smith WW, Abbott GF, DiPetrillo T. Clinical applications of radio-frequency tumor ablation in the thorax. Radiographics October 01;22 Spec No: Hong K, Georgiades C. Radiofrequency ablation: mechanism of action and devices. J Vasc Interv Radiol August 01;21(8 Suppl): Vogl TJ, Nour-Eldin NA, Albrecht MH, Kaltenbach B, Hohenforst-Schmidt W, Lin H, et al. Thermal Ablation of Lung Tumors: Focus on Microwave Ablation. Rofo September 01;189(9): Beland MD, Wasser EJ, Mayo-Smith WW, Dupuy DE. Primary non-small cell lung cancer: review of frequency, location, and time of recurrence after radiofrequency ablation. Radiology January 01;254(1):

31 27. Ogawa E, Fukuse T, Toda Y, Kotani H, Wada H, Manabe T. Effects and risks of radiofrequency ablation on the pulmonary tissue and vascular system: a preliminary histological study. Surg Today. 2008;38(5): Alberti N, Buy X, Frulio N, Montaudon M, Canella M, Gangi A, et al. Rare complications after lung percutaneous radiofrequency ablation: Incidence, risk factors, prevention and management. Eur J Radiol June 01;85(6): Smith SL, Bowers D, Jennings P, Soomal R. Pulmonary radiofrequency ablation in a district general hospital: is it a safe and effective treatment? Clin Radiol September 01;71(9):939.e de Baere T. Lung tumor radiofrequency ablation: where do we stand? Cardiovasc Intervent Radiol April 01;34(2): Yoshimatsu R, Yamagami T, Terayama K, Matsumoto T, Miura H, Nishimura T. Delayed and recurrent pneumothorax after radiofrequency ablation of lung tumors. Chest April 01;135(4): Shi F, Li G, Zhou Z, Xu R, Li W, Zhuang W, et al. Microwave ablation versus radiofrequency ablation for the treatment of pulmonary tumors. Oncotarget November 07;8(65): Li G, Xue M, Chen W, Yi S. Efficacy and safety of radiofrequency ablation for lung cancers: A systematic review and meta-analysis. Eur J Radiol March 01;100: Kashima M, Yamakado K, Takaki H, Kodama H, Yamada T, Uraki J, et al. Complications after 1000 lung radiofrequency ablation sessions in 420 patients: a single center's experiences. AJR Am J Roentgenol October 01;197(4): Kong J, Kong J, Pan B, Ke S, Dong S, Li X, et al. Insufficient radiofrequency ablation promotes angiogenesis of residual hepatocellular carcinoma via HIF-1alpha/VEGFA. PLoS One. 2012;7(5):e Ke S, Ding XM, Kong J, Gao J, Wang SH, Cheng Y, et al. Low temperature of radiofrequency ablation at the target sites can facilitate rapid progression of residual hepatic VX2 carcinoma. J Transl Med July 29;8: de Baere T, Tselikas L, Gravel G, Deschamps F. Lung ablation: Best practice/results/response assessment/role alongside other ablative therapies. Clin Radiol August 01;72(8): Wan J, Wu W, Chen Y, Kang N, Zhang R. Insufficient radiofrequency ablation promotes the growth of non-small cell lung cancer cells through PI3K/Akt/HIF-1alpha signals. Acta Biochim Biophys Sin (Shanghai) April 01;48(4): Schneider T, Hoffmann H, Dienemann H, Herpel E, Heussel CP, Enk AH, et al. Immune Response After Radiofrequency Ablation and Surgical Resection in Nonsmall Cell Lung Cancer. Semin Thorac Cardiovasc Surg January 01;28(2):

32 40. Koivunen J, Knuuttila A, Mali P. Levinneen keuhkosyövän nykyaikainen lääkehoito : Mitä totunnaisten solunsalpaajien lisäksi? 2016 Jan Mali Pekka, Ei-pienisoluisen keuhkosyövän lääkehoito. Kirjassa: Joensuu Heikki, Roberts J. Peter, Kellokumpu-Lehtinen Pirkko-Liisa, Jyrkkiö Sirkku, Kouri Mauri, Teppo Lyly (Toim.) Syöpätaudit: Helsinki, Duodecim 2013, 5. painos, S: Janne PA, Yang JC, Kim DW, Planchard D, Ohe Y, Ramalingam SS, et al. AZD9291 in EGFR inhibitor-resistant non-small-cell lung cancer. N Engl J Med April 30;372(18): Shroff GS, de Groot PM, Papadimitrakopoulou VA, Truong MT, Carter BW. Targeted Therapy and Immunotherapy in the Treatment of Non-Small Cell Lung Cancer. Radiol Clin North Am May 01;56(3): Jones GC, Kehrer JD, Kahn J, Koneru BN, Narayan R, Thomas TO, et al. Primary Treatment Options for High-Risk/Medically Inoperable Early Stage NSCLC Patients. Clin Lung Cancer November 01;16(6): Zemlyak A, Moore WH, Bilfinger TV. Comparison of survival after sublobar resections and ablative therapies for stage I non-small cell lung cancer. J Am Coll Surg July 01;211(1): Rasmussen F, Madsen HH. Imaging follow-up of RF ablation of lung tumours. Cancer Imaging October 03;11 Spec No A: Okuma T, Okamura T, Matsuoka T, Yamamoto A, Oyama Y, Toyoshima M, et al. Fluorine-18- fluorodeoxyglucose positron emission tomography for assessment of patients with unresectable recurrent or metastatic lung cancers after CT-guided radiofrequency ablation: preliminary results. Ann Nucl Med February 01;20(2): Okuma T, Matsuoka T, Okamura T, Wada Y, Yamamoto A, Oyama Y, et al. 18F-FDG smallanimal PET for monitoring the therapeutic effect of CT-guided radiofrequency ablation on implanted VX2 lung tumors in rabbits. J Nucl Med August 01;47(8): Simon CJ, Dupuy DE, DiPetrillo TA, Safran HP, Grieco CA, Ng T, et al. Pulmonary radiofrequency ablation: long-term safety and efficacy in 153 patients. Radiology April 01;243(1): Palussiere J, Catena V, Buy X. Percutaneous thermal ablation of lung tumors - Radiofrequency, microwave and cryotherapy: Where are we going? Diagn Interv Imaging September 01;98(9): Huang BY, Zhou JJ, Yu ZQ, Song XY, Lin Y, Li XM, et al. Long-term Observation of CT-guided Radiofrequency Ablation of Lung Neoplasm in 476 Consecutive Patients by a Thoracic Surgical Service: A Single-institutional Experience. Acad Radiol December 01;24(12): de Baere T, Tselikas L, Gravel G, Deschamps F. Lung ablation: Best practice/results/response assessment/role alongside other ablative therapies. Clin Radiol August 01;72(8):

33 53. Bilal H, Mahmood S, Rajashanker B, Shah R. Is radiofrequency ablation more effective than stereotactic ablative radiotherapy in patients with early stage medically inoperable non-small cell lung cancer? Interact Cardiovasc Thorac Surg August 01;15(2):

34 9.Liitteet Liite 1. 34

35 Liite 2. Liite 3. Tiedonkeruukaavake Keuhkosyövän hoito radiofrekvenssiablaatiolla Tutkittavan etu- ja sukunimen ensimmäiset kirjaimet Ikä toimenpidehetkellä v Sukupuoli Mies Nainen Perussairaudet 35

36 Oliko ennen toimenpidettä antikoagulaatiolääkitys? a) ei b) kyllä, mikä Arvioitu suorituskykyluokitus ennen toimenpidettä WHO luokka Onko tiedossa muistihäiriötä ennen toimenpidettä a) ei b) kyllä, millainen (esim MMSE pisteet) Ennen toimenpidettä mitatut keuhkojen toimintakokeet: FEV1 l, prosenttia viitearvosta ei tiedossa DLCO mmol/kpa/min, prosenttia viitearvosta ei tiedossa Jos keuhkofunktioita ei oltu mitattu ennen toimenpidettä, syy? Syy, miksi ei leikattu: a) huono yleistila b) korkea ikä c) huono keuhkofunktio d) leikkaustekniset ongelmat e) potilas ei halunnut leikkausta f) muu, mikä Syy, miksi ei sädehoidettu: 36