Teratogeenisuus Lääkkeiden Lääkkeet teratogeenisuus Lääkkeet ja imetys

Transkriptio

1 Teratogeenisuus Lääkkeiden Lääkkeet teratogeenisuus ja raskaus Lääkkeet Lääkkeet ja raskaus ja imetys Lääkkeet ja imetys Anni-Maija Linden, FaT, tohtoriassistentti Anni-Maija Biolääketieteen Linden, FaT laitos, Farmakologia Farmakologia Helsingin yliopisto osasto, Medicum Lääketieteellinen tiedekunta

2 Luentorunko Teratogeenisuus, muut lääkkeiden sikiöhaitat Talidomidi Sikiöhaittojen tutkiminen Lääkkeiden käyttö raskauden eri vaiheissa Esimerkkejä: Teratogeenisiä ja haitallisia lääkkeitä Lääkkeet ja imetys

3 Teratogeneesi Merkittäviä epämuodostumia 4,8 %:lla vastasyntyneistä* 65 % syitä ei tiedetä % geneettiset tekijät, kromosomipoikkeamat (Downin syndr.) 4-5 % äidin sairaus 4-5 % teollisuuskemikaalit, fysikaaliset tekijät 1-5 % arvioitu johtuvan lääkkeistä * Keskimääräiset epämuodostumat vuosittain, THL tilastoraportti 25/2017

4 Sikiölle haitalliset lääkkeet Teratogeeniset lääkkeet Rakenteellisia epämuodostumia aiheuttavat lääkkeet annoksilla jotka eivät ole äidille toksisia Toiminnalliset teratogeenit Vauriot, jotka tulevat ilmi toiminnallisina häiriöinä, esim. kognitiivisina häiriöinä jotka havaitaan vasta myöhemmin lapsuusiässä Muita sikiöhaittoja/vastasyntyneelle haittoja aiheuttavat lääkkeet Keskenmenot, ennenaikainen synnytys Sikiön kasvun hidastuminen Synnytyksen jälkeiset välittömät farmakologiset vaikutukset

5 Talidomidi Myynti Fokomelia ja vastaavat epämuodostumat syntyneet alkuraskauden käytön aikana Myös muita epämuodostumia (korva-, silmä-, sydän-, urogenitaali-) rg.nz/thalid.html Keskenmeno 40 % altistuneista sikiöistä Epämuodostumia 30 % altistuneista vauvoista

6 Talidomidi Unilääkkeenä ja raskauspahoinvointiin luvuilla Maailmanlaajuisesti n epämuodostumaa Pois käytöstä 1961 Estää mm. verisuonien kehitystä ohjaavien geenien ilmentymistä, antineoplastisia vaikutuksia, vaikuttaa immuunijärjestelmään Uusia indikaatioita: luuydinsyövät, lepran komplikaatiot Tiukat varotoimet SLL 5/2008 Sukulaisaine lenalidomidi

7 Lääkeaineiden sikiöhaittojen prekliiniset tutkimukset Osana lääkeaineiden toksisuustutkimuksia ennen lääkkeen viranomaishyväksyntää Lisääntymistoksikologia koe-eläimillä teratologinen testaus vähintään 2 lajia: rotta, kani kädelliset, jos teratogeenisuusepäily rotilla tai kaneilla talidomidin teratogeenisuus todettiin jälkikäteen kaneilla ja kädellisillä

8 Sikiöhaittojen tutkiminen Eläinkokeet, kohtuullinen turvallisuus, mutta eivät suoraan sovellettavissa ihmiseen => lajikohtaiset erot! Uusien lääkeaineiden turvallisuusluokitukset perustuvat usein ainoastaan eläinkokeisiin. Epidemiologista tietoa hyvin vähän saatavilla kerääntyy hitaasti uusista lääkkeistä tausta eli spontaanit epämuodostumat vaikeuttavat tulkintaa Tapausselostuksista kertyy hitaasti tietoa vahingossa käytetty käyttö ollut välttämätöntä

9 Teratogeenisuuden seuranta Sikiöhaittojen raportointi Suomessa: Epämuodostumarekisteri / Terveyden ja hyvinvoinnin laitos (THL) tiedot elävänä ja kuolleena syntyneillä lapsilla sekä sikiöillä todetuista synnynnäisistä epämuodostumista, kromosomi- ja rakennepoikkeavuuksista vuosittain n syntyneellä lapsella merkittävä epämuodostuma (noin 4,8 % vastasyntyneistä) Fimea: Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri kaikki lääkkeiden aiheuttamat haitat tai epäilyt

10 Teratologinen tietopalvelu Myrkytystietokeskuksen alainen / HYKS Akuutti Neuvovat raskauden ja imetyksen aikaisen lääkityksen turvallisuudesta Koko maan kattava puhelinpalvelu Äidin neuvonta puh. (09)4711 (vaihde), (09) , arkisin klo 9-12 Terveydenhuollon ammattilaisille (09) , arkisin tai sposti: heli.malm@hus.fi Yleisiä ohjeita nettisivulla

11 Raskaus ja imetys -tietokanta Gravbase & Lactbase Duodecim Terveysportin kautta Sisällöstä vastaa Medbase Oy, asiantuntijana käytetty naistentautien ja obstetriikan erikoislääkäriä Suositukset, taustaa, kirjallisuusviitteet, lääkeaineryhmien sisäinen vertailu, turvallisemmat vaihtoehdot

12 A B C1 C2 D Lääkkeiden luokitus (gravbase) Kontrolloiduissa tutkimuksissa tai suurissa potilasaineistoissa ei ole todettu suurentunutta riskiä epämuodostumille tai suorille tai epäsuorille sikiöhaitoille, kun lääkettä on käytetty raskauden 1. trimesterin aikana. Lisääntynyttä riskiä ei ole todettu liittyvän myöskään raskauden 2. tai 3. trimesterin aikaiseen käyttöön. Raskauden aikaisesta käytöstä on vain rajallisesti tietoa ihmisillä eikä kontrolloituja tutkimuksia ole tehty. Epämuodostumien tai suorien tai epäsuorien sikiöhaittojen esiintyvyyden ei ole havaittu lisääntyneen ihmisillä tai eläinkokeissa. hälytyskynnys Raskauden aikaisesta lääkkeen käytöstä on vain rajallisesti tietoa ihmisillä eikä kontrolloituja tutkimuksia ole tehty tai tutkimusten tulokset ovat ristiriitaisia. Eläinkokeissa on todettu epämuodostumia tai suoria tai epäsuoria sikiöhaittoja tai eläinkokeita ei ole tehty. Epämuodostumien ei ole havaittu lisääntyneen ihmisillä tai eläinkokeissa, mutta (loppu)raskauden aikainen lääkkeen käyttö voi aiheuttaa haittavaikutuksia neonataalikaudella tai lapsuuden aikana. Lääkkeen epäillään tai sen on osoitettu aiheuttavan epämuodostumia tai palautumattomia suoria tai epäsuoria sikiöhaittoja. Pääsääntöisesti raskaus on lääkkeen käytön kontraindikaatio. Hyöty voi ylittää mahdolliset haitat tietyissä tapauksissa.

13 Raskaudenaikainen lääkehoito Noin 50 % raskaana olevista käytti vähintään yhtä reseptilääkettä raskauden aikana, näistä 27 % käytti vähintään kolmea eri reseptilääkettä (Kelan rekisterit, Malm ym 2003, SLL 24). Äidin hoitamatta jättäminen voi olla sikiölle suurempi riski kuin lääkehoito. Käytetään hyvin tunnettuja lääkkeitä, joilla ei ole todettu haitallisia vaikutuksia sikiöön. Otetaan huomioon raskauden ajankohta, muu lääkitys, lääkeaineinteraktiot, muut sairaudet.

14 Mikrobilääkkeitä käytti 24 % raskaana olevista Eri lääkeryhmien lääkkeitä raskausaikana hankkineet (% tutkituista) Malm ym. 2003, SLL 24:2642

15 Teratogeneesin mekanismeja Usein ei tiedetä mekanismia Solujen jakautumista estävät aineet (sytostaatit) Foolihapposynteesin esto (esim. metotreksaatti, trimetopriimi) Vaikutukset soluproliferaatiota, erilaistumista, apoptoosia sääteleviin signaalinvälitysreitteihin (esim. talidomidi, A-vitamiinijohdokset) K-vitamiini tärkeä luun ja ruston kehittymiselle (varfariini estää K-vit. pelkistymistä) Valproaatti estää histoni-deasetylaatiota, vaikuttaa kromatiinin rakenteeseen ja geeniekspression säätelyyn Androgeenit, androgeeniset progestiinit (tyttösikiön maskulinisaatio) Hapen puute, oksidatiivinen stressi, happiradikaalien aiheuttamat kudosvauriot (esim. misoprostoli supistaa kohtua ja istukkaa haitaten verenkiertoa)

16 Useimmat lääkkeet läpäisevät istukan ja pääsevät sikiöön Rasvaliukoisuudella tai ionisoitumisasteella vähäinen merkitys Poikkeuksia: suurikokoiset molekyylit kuten insuliini ja hepariini eivät läpäise istukkaa Schinkel and Jonker 2003, Adv Drug Del Rev Istukan transporttereiden merkitys ksenobioottien pääsyssä sikiöön Suojaavat sikiötä Interaktiot riski P-glykoproteiinin estäjät mahdollisesti lisäävät pääsyä

17 Ennen raskauden alkua Pitkäaikaissairaudet (astma, diabetes, epilepsia...) raskauden suunnitteluvaiheessa lääkitys mietittävä A-vitamiinijohdokset (retinoidit) ehkäisystä huolehdittava jopa 2 v. lääkkeenoton lopettamisen jälkeenkin Metotreksaatti (foolihappoantagonisti) Äidin lopetettava 3 kk ennen mahdollista raskautta, teratogeeninen Isän kohdalla varoaika 6 kk Muut solusalpaajat Varoajat naisella ja miehellä (vaikutukset sukusoluihin) NSAID:t voivat vaikuttaa haitallisesti munasolun irtoamiseen ja implantaatioon

18 Raskauden eri vaiheet

19 Raskauden eri vaiheet Kriittisin aika raskausvko Kasvuhäiriöt Viimeinen kolmannes Loppuraskaus Valtimotiehyen sulkeutumisriski Synnytys Vieroitusoireet Kumuloituminen Kirjasta: Lääkkeet raskauden ja imetyksen aikana, Malm ym. 2008

20 Lähellä synnytystä Tulehduskipulääkkeet: ei loppuraskauden aikana (28.rv eteenpäin) Riippuvuutta aiheuttavat CNS-lääkkeet (opioidit, bentsodiatsepiinit) vastasyntyneen vieroitusoireet hengityslama, velttous, imemisvaikeudet, lämmönsäätely SSRI-masennuslääkkeet (fluoksetiini, sitalopraami, paroksetiini ) serotonerginen yliaktivaatio vastasyntyneellä: ärtyneisyys, lisääntynyt tonus, huono syöminen, heng.vaikeudet, itkuisuus, itkun puute raskauden aikainen käyttö: vastasyntyneen keuhkoverenpainetaudin riski lisääntynyt Vastasyntyneen lääkeainemetabolia huono kumuloituminen, esim. glukuronidaatiokyky heikko

21 Esimerkkejä teratogeenisista ja haitallisista lääkeaineista

22 Retinoidien vaarallisuus verrattavissa sytostaatteihin A-vitamiinihappojohdoksia (retinoideja) käytetään vaikean aknen ja psoriaasin hoitoon Kaikkien retinoidien käyttö vasta-aiheista raskauden aikana systeemiset (isotretinoiini, asitretiini, tretinoiini) myös paikallisesti käytettävät (tretinoiini, adapaleeni, tatsaroteeni) Isotretinoiinialtistus raskauden aikana keskenmeno 40 % altistuneista alkiokautisen kehityshäiriön riski noin 25 % (syntyneistä) kraniofasiaaliset epämuodostumat, sydänanomaliat, keskushermoston ja kateenkorvan poikkeavuudet kehityshäiriö johtaa 30 %:lla kehitysvammaisuuteen, 60 % neuropsykologisia ongelmia

23 Retinoidien vaarallisuus verrattavissa sytostaatteihin Raskauden mahdollisuus suljettava pois ennen lääkityksen aloittamista Ehkäisystä huolehdittava: 1 kk ennen lääkitystä koko lääkitysajan 1 kk - 2 v. jälkikäteen (2 v., asitretiini, varastoituu rasvakudokseen) Tiukoista varotoimista huolimatta Suomessa tietoon tullut vuosilta ainakin 15 raskaudenaikaista isotretinoiinialtistusta

24 Tunnetusti teratogeeninen Antikoagulantti varfariini vasta-aiheinen estää K-vitamiinin pelkistymistä/aktivoitumista: K-vitamiini tärkeä luun ja ruston proteiinisynteesissä, hyytymistekijöiden synteesissä sikiön verenvuodot epämuodostumia 5-10 % altistuneista sikiön varfariinioireyhtymä: nenän hypoplasia, kondrodysplasia=rustonkehityshäiriö kallon, korvien, luuston defektejä mikrokefalia, hydrokefalus silmien epämuodostumia, näköhermon atrofia Hepariinit turvallisia (eivät läpäise istukkaa)

25 Tunnetusti teratogeeniset keskushermoston lääkkeet Iltalehti 2017

26 Tunnetusti teratogeeniset keskushermoston lääkkeet; Epilepsialääkkeet lisäävät riskejä Valproaatti vaarallisin Monielinepämuodostumat, hermostoputken sulkeutumishäiriö, huuli-suulakihalkio; n. 11 % altistuneista Kehityshäiriöitä kuten kävelyn-, puheenkehityksen viivästymää, muisti- ja kielellisiä ongelmia, älykkyyden alentumaa; % altistuneista Käytön rajoituksia naisilla ja tytöillä täsmennetty (Fimea 2014) Fenytoiini: mm. sormien ja kynsien hypoplasia, huuli-suulakihalkio ja karbamatsepiini: hermostoputken sulkeutumishäiriö Epämuodostumien esiintyvyys 4-8 % altistuneista Suuret annokset ja monilääkehoito lisäävät riskejä Hyvin suunniteltu monoterapia vähentää riskejä Foolihappolisä vähentää riskejä

27 Tunnetusti teratogeeniset keskushermoston lääkkeet Litium Sydämen rakennepoikkeavuudet (riski 1-2 %) Oikean kammion hypoplasia, sydänläppien poikkeava sijainti Hypotyreoosi, suurentunut kilpirauhanen

28 Esimerkkejä muista sikiölle haitallisista lääkkeistä ACE-estäjät (-priilit) ja angiotensiini II-reseptorin salpaajat (-sartaanit), ei raskauden aikana sikiön hypotensio munuaisvaurioita, tubulusten kehityshäiriö oligohydramnion = lapsivedenvähäisyys kallon luiden kehityshäiriöitä Statiinit hyödyt vrt. riskit ei käytetä raskauden aikana teoriassa kolesterolisynteesiin vaikuttaminen voi häiritä steroidisynteesiä ja sikiön kehitystä Sulfonyyliureat (oraalisia diabeteslääkkeitä)

29 Esimerkkejä muista sikiölle haitallisista lääkkeistä Tetrasykliinit: maitohampaiden värjäytyminen, kiillevauriot 16. raskausviikosta luuston kehityksen hidastuminen esim. tetrasykliini, doksisykliini, lymesykliini Fluorokinolonit: eläinkokeissa siprofloksasiini aiheuttanut rustovaurioita esim. siprofloksasiini, levo-, moksifloksasiini käyttö vain kun aivan välttämätöntä Aminoglykosidit: sisäkorva-kuulovaurioita kuvattu, munuaistoksisuusriski (parenteraalinen käyttö) esim. gentamysiini, amikasiini, netilmisiini, streptomysiini

30 Esimerkkejä muista sikiölle haitallisista lääkkeistä Trimetopriimi (vti-lääke) alkuraskauden aikainen käyttö lisää epämuodostumariskiä (hermostoputken sulkeutumishäiriö foolihapon puute) vasta-aiheinen koko raskauden ajan Sulfonamidit (yhdistetty aina trimetopriimin kanssa) voi kumuloitua, vastasyntynyt ei pysty metaboloimaan sulfonamidit sitoutuvat albumiiniin bilirubiini syrjäytyy maksa ei metaboloi riittävästi kertyy aivoihin kernikterus voi aiheuttaa kuuroutta ja liikehäiriöitä trimetopriimin kanssa alkuraskauden aikana käytettäessä todettu epämuodostumia (foolihapon puute) ei käytetä raskauden aikana

31 Esimerkkejä muista sikiölle haitallisista lääkkeistä Atsolisienilääkkeet Esim. itrakonatsoli, flukonatsoli, ketokonatsoli, vorikonatsoli Eläinkokeiden perusteella pidetään teratogeenisinä Systeeminen käyttö vasta-aiheinen Systeemisiä sienilääkkeitä ei tulisi käyttää kuin erityisen painavista syistä (henkeä uhkaava systeemimykoosi). Jos pakko käyttää, flukonatsolia pidetään atsoleista turvallisimpana. Paikallishoidossa voidaan käyttää esim. atsoleita ja nystatiinia.

32 Tulehduskipulääkkeet Parasetamoli turvallisin, käytölle oltava selkeä aihe Ibuprofeeni, diklofenaakki: lyhytaikaisesti jos välttämätöntä, mutta kaikkia NSAID:ia suositellaan välttämään 1.kolmanneksen aikana ei viimeisen kolmanneksen aikana valtimotiehyen (ductus arteriosus) sulkeutumisen vaara 28. raskausviikosta eteenpäin munuaisvaurioriski synnytyksen pitkittyminen, vuotovaara (suuriannos ASA) COX-2 selektiiviset koksibit vasta-aiheisia raskauden aikana Ei yhdistelmävalmisteita, joissa misoprostoli mahansuojaksi (misoprostoli on teratogeeninen ja voi aiheuttaa keskenmenon)

33 Esimerkkejä taudeista joita hoidettava lääkkeillä raskauden aikana: hoitomahdollisuuksia Infektiot turvalliset mikrobilääkkeet Diabetes insuliini Verenpainetauti turvall.todettu β-salpaaja, kalsiumsalpaaja Tromboembolia hepariinit Astma inhaloitavat β 2 -agonistit ja glukokortikoidit Epilepsia lääkehoito + foolihappo Migreeni parasetamoli, sumatriptaani?, ibuprofeeni Psykoosit neuroleptit, uudemmat antipsykootit? Vakava masennus SSRI-lääkkeet?, SNRI-lääkkeet? Hypotyreoosi riittävä tyroksiiniannos Pahoinvointi lääkkeetön hoito, pyridoksiini (B6-vit.), meklotsiini, metoklopramidi, proklooriperatsiini

34 Alkoholin aiheuttamat sikiövauriot Suomessa noin 1 % vastasyntyneistä alkoholin aiheuttama vaurio (toisissa arvioissa 1-6 %) Turvallisen alkoholinkäytön rajaa ei tiedetä! Alkoholi kulkeutuu vapaasti istukan läpi, sikiö ei pysty metaboloimaan, pitoisuudet voivat nousta korkeammiksi kuin äidillä. Alkuraskauden runsas ja humalahakuinen alkoholinkäyttö: Tyypilliset kasvonpiirteet, keskushermostovaurio, elinepämuodostumat (sydän, luusto, sukuelimet) Raskauden aikainen runsas alkoholinkäyttö Keskushermoston kehittymisen häiriöt

35 Alkoholin aiheuttamien sikiövaurioiden oirekirjo (Fetal alcohol spectrum disorder) Lyhyt luomirako Lyhyt nenä Litteä nenä-huulipoimu Kapea ylähuuli FAS: Tyypilliset kasvojenpiirteet, pienikasvuisuus, pienipäisyys, erilaiset neurologiset oireet, kehitysvammaisuus

36 Lääkkeet ja imetys Yleensä imeväisen altistus % äidin painoon suhteutetusta annoksesta Pitoisuus maidossa yleensä sama kuin plasmassa, mutta emäksiset voivat kerääntyä, koska maidon ph lievästi happamampi kuin plasman esim. lamotrigiini, metronidatsoli Pitkän puoliintumisajan omaavat lääkkeet voivat kumuloitua pitkäaikaiskäytössä vastasyntyneen metabolia hidasta, keskosen metabolia vielä hitaampaa

37 Esimerkkejä imetyksen aikana kielletyistä ja ongelmallisista lääkkeistä Lääkkeet raskauden ja imetyksen aikana; Malm, Vähäkangas, Enkovaara, Peltonen (Lääkelaitos 2008)

38 Tapaus: Imetys, kodeiini, CYP2D6 Äidin imetyksenaikainen toistuva kodeiinin käyttö aiheutti vauvan kuoleman (Koren ym. Lancet, 2006; Tabu 2008/2) Äiti CYP2D6-entsyymin suhteen ultranopea metaboloija, eli metaboloi kodeiinin morfiiniksi arvaamattoman tehokkaasti Toistuvan käytön jälkeen vauva kuoli morfiinin yliannostuksen aiheuttamaan hengityslamaan (plasman morfiinipitoisuus 70 ng/ml, kun yleensä 0-2 ng/ml imettävän äidin käyttäessä kodeiinia) Vastasyntyneen glukuronidaatiokyky huono Suomalaisista 5-10 % ultranopeita CYP2D6-metaboloijia Tapaus muutti suosituksia: Kodeiinia ei imetyksen aikana

39 Tietolähteitä Lääkkeet raskauden ja imetyksen aikana Skylla ja Kharybdis Malm, Vähäkangas, Enkovaara, Pelkonen, Fimea Mitä lääkkeitä voi käyttää raskauden aikana?, Malm ja Ellfolk, Duodecim 2016; 132: Mikrobilääkkeiden käyttö raskauden ja imetyksen aikana, Heiskanen ym., Suomen Lääkärilehti 51-52: 5323-, Raskaus ja imetys tietokanta / Duodecim, Terveysportti