Katsaus Aarne I. Koskimies Vaikeissa spermahäiriöissä löytyy lähes neljasosalta miehistä geneettinen syy hedelmättömyyteen. Näissä tapauksissa on tärkeätä antaa geneettistä tietoa ennen hoitoja. Mikrokirurgiset siittiönkeräystekniikat ovat mahdollistaneet suoraan kiveksistä saatavien siittiöiden käytön hedelmöityshoidoissa. Mikroinjektion avulla voidaan viedä yksi siittiö munasoluun ja saada aikaan normaali hedelmöitys. Mikroinjektiomenetelmä on osoittautunut myös seurantatutkimuksissa turvalliseksi. Lievissä spermavioissa käytetään kuitenkin aluksi keinosiemennystä tai tavanomaista koeputkihedelmöitystä. Miehen hedelmällisyyden kannalta on tärkeätä ottaa huomioon ne monet kemikaalit ja lääkeaineet, joiden tiedetään aiheuttavan tilapäistä hedelmättömyyttä. Esimerkkeinä mainittakoon akrosomireaktiota estävät kalsiuminsalpaajat sekä anaboliset steroidit, jotka voivat joissakin tapauksissa aiheuttaa jopa pysyvää hedelmättömyyttä. Eräissä maissa on todettu siittiöiden määrän vähenemistä 50 vuoden aikavälillä. Samanaikaista miesten hedelmättömyyden lisääntymistä ei ole kuitenkaan voitu osoittaa näissä maissa. Tulevaisuudessa tilannetta voidaan varmaan seurata paremmin tutkimuksilla, jotka mittaavat siittiöiden toimintaa ja hedelmöityskykyä. Lapsettomuutta esiintyy noin joka viidennellä pariskunnalla. Syy hedelmättömyyteen löytyy kokonaan tai osittain miehestä noin puolella pariskunnista (ESHRE Capri Workshop 1996). Miehen tutkimisessa on syytä korostaa kunnollisen anamneesin tärkeyttä, koska monet ulkoiset tekijät vaikuttavat siittiöiden muodostukseen. Tärkein laboratoriotutkimus on edelleen sperma-analyysi, jossa viime aikoina on kiinnitetty erityistä huomiota siittiöiden morfologiaan. Sen rinnalle ollaan kehittämässä menetelmiä, joilla voidaan mitata paremmin siittiöiden toiminnan muutoksia. Noin 25 %:lla miehistä, joilla on hyvin huomattava oligotsoospermia, esiintyy Y-kromosomissa mikrodeleetioita, mikä selittää huonon siittiönmuodostuksen. Geneettiset tutkimukset ovat osaltaan vähentämässä ns. selittämättömiä miehen hedelmättömyystapauksia. Lääkehoidosta on harvoin hyötyä pyrittäessä parantamaan siittiöiden määrää ja laatua. Tämä tulee kyseeseen niissä harvoissa tapauksissa, joissa hormonitutkimukset osoittavat hypogonadotrooppisen hypogonadismin. Hedelmöityshoidoista on tullut ratkaiseva parannus vaikeista spermavioista johtuvassa hedelmättömyydessä. Mikroinjektio (ICSI) (Palermo ym. 1992) on tehokkain hoitomenetelmä niissä tapauksissa, joissa miehellä on vaikea oligotsoospermia tai atsoospermia. Se edustaa suurinta yksittäistä teknistä saavutusta sitten koeputkihedelmöityksen (IVF). Samanaikaisesti on ICSI:n rinnalle kehittynyt hyvin vilkas androloginen perustutkimus, joka auttaa ymmärtämään siittiönmuodostuksessa esiintyviä häiriöitä. Koska useimmat pariskunnat haluavat lisääntyä luonnollisella tavalla, ovat oikea diagnoosi ja muiden mahdollisten hoitovaihtoehtojen huomioiminen tärkeitä miehen hedelmättömyyttä tutkittaessa. Tavanomaisen sperma-analyysin rinnalle ollaan kehittämässä menetelmiä, joilla voidaan mitata paremmin muutoksia siittiöiden toiminnassa. 1954 Duodecim 2000; 116: 1954 60 A. I. Koskimies
Miehen hedelmättömyyden syyt Taulukko 1. Miehen hedelmättömyyden syitä. Hypotalamus-aivolisäkeperäisiä Fyysinen ja henkinen rasitus Anaboliset steroidit Hypogonadotrooppinen hypogonadismi FSH-reseptorigeenin inaktivoiva mutaatio Kivesperäisiä Klinefelterin oireyhtymä»sertoli-cell-only»-oireyhtymä Piilokiveksisyys Kiveskohjut Kartagenerin oireyhtymä Siemenjohtimien puuttuminen Lisäkivesten ja siemenjohtimien tukkeutuminen Kivestulehdukset Siittiövasta-aineet Lääkkeet ja kemikaalit Sädehoito Yleissairaudet FSH = follikkelia stimuloiva hormoni Miehen hedelmättömyyden syitä on esitetty taulukossa 1. Ne voidaan jakaa hypotalamus-aivolisäkeperäisiin ja kivesperäisiin. Osa näistä on ulkoisia tekijöitä, jotka heikentävät tilapäisesti spermatogeneesiä. Esimerkkeinä mainittakoon kuumetaudit ja monet lääkeaineet (Huhtaniemi ja Välimäki 2000). Kivesten toiminnan häiriö voi kohdistua siementiehyisiin, jolloin seurauksena on spermatogeneesin häiriö. Myös testosteronin puute vaikuttaa spermatogeneesiin aiheuttaen hedelmättömyyttä. Ulkoiset syyt. Siittiöiden muodostumista ja toimintaa heikentävät useat ulkoiset tekijät, kuten tietyt kemikaalit, lääkkeet, nautintoaineet ja elämäntavat. Useimmiten vaikutukset ovat ohimeneviä, eikä aina voida osoittaa, että tietyllä tekijällä olisi selvästi hedelmällisyyttä heikentävä vaikutus. On kuitenkin tärkeätä selvittää lääkkeiden ja nautintoaineiden käyttö riippumatta siitä, ovatko siemennesteanalyysin tulokset normaalit vai poikkeavat. Tutkimukset tupakoinnin vaikutuksesta tavallisimmin määritettäviin siemennesteen tekijöihin eli siittiötiheyteen sekä siittiöiden liikkuvuuteen ja morfologiaan ovat ristiriitaisia. Osassa tutkimuksista ei ole havaittu heikentävää vaikutusta ja osassa on löydetty yhteys tupakoinnin ja huonolaatuisen sperman välillä. Ne tupakoivat miehet, joiden sperma on jo alun perin heikkolaatuista, näyttäisivät olevan herkempiä tupakan aiheuttamalle siittiöiden laadun heikkenemiselle (Zenzes 1995). Tupakan sisältämä kadmium kertyy pitkään tupakoineilla mm. kiveksiin ja lisäkiveksiin (Oldereid ym. 1993), mikä voi myös osaltaan myös heikentää sperman määrää ja laatua. Alkoholin on todettu aiheuttavan häiriöitä kiveksen spermatogeneesissä. Suomalaisessa ruumiinavausaineistossa 42 %:lla miehistä, joilla päivittäinen alkoholinkulutus oli 40 80 g (kohtuullinen), todettiin spermatogeneesin häiriö. Alle 40 g:n päiväannokset sen sijaan näyttivät olevan turvallisia (Pajarinen ym. 1996). Siittiöiden hedelmöityskykyyn haitallisesti vaikuttavat lääkkeet tulisi vaihtaa vastaaviin turvallisiin valmisteisiin. Esimerkkeinä mainittakoon spermatogeneesiä heikentävä salatsosulfapyridiini sekä kalsiuminsalpaajat, jotka estävät akrosomireaktiota (Hovatta 1995). Lapsettomuustutkimuksiin tulevien miesten elintavoista on tehty useita kyselytutkimuksia. Tupakointitottumuksilla, kahvinjuonnilla, kohtuullisella alkoholinkäytöllä ja saunomisella ei ole havaittu olevan selvää korrelaatiota miehen hedelmällisyyteen (Oldereid ym. 1992). Anabolisten steroidien käyttö nuorten kehonrakentajien keskuudessa on viime aikoina lisääntynyt huolestuttavasti. Anabolis-androgeenisten steroidien vaikutus välittyy androgeenireseptorien kautta ja vähentää kiveksen omaa steroidituotantoa (Huhtaniemi 1994). Tämä johtaa spermatogeneesin heikkenemiseen ja jopa täydelliseen atsoospermiaan. Muutokset korjaantuvat useimmiten 6 12 kuukauden kuluessa aineiden käytön lopettamisesta. On kuitenkin kuvattu tapauksia, joissa siittiönmuodostus ei ole palautunut ja seurauksena on ollut hedelmättömyys (Lloyd ym. 1996). Lääkärin pitäisi varoittaa kehonrakentajia näistä hedelmällisyyteen kohdistuvista vaaroista. Geneettiset syyt. Hedelmättömillä miehillä esiintyy enemmän kromosomi- ja geenimuutoksia kuin hedelmällisillä. Huomattavaan oligotsoospermiaan (siittiöitä alle 5 milj./ml) liittyy noin 7 %:lla autosomaalisten kromosomien 1955
poikkeavuuksia (Yoshida ym. 1996). Uusimmassa suomalaisessa kromosomitutkimuksessa, joka tehtiin 249 miehelle ennen ICSI-hoitoa, todettiin rakenteellisia kromosomimuutoksia 13 potilaalla (Hyden-Granskog ym. 1999). Näissä tapauksissa tulee kyseeseen geneettinen konsultaatio ja prenataalidiagnostiikka. Noin 25 %:lla miehistä, joilla on joko täydellinen siittiökato (atsoospermia) tai huomattava oligotsoospermia, esiintyy mikrodeleetioita Y-kromosomissa (Reijo ym. 1995, Patrizio ja Broomfield 1999). Näillä potilailla hedelmättömyyteen liittyvän Y-kromosomin mikrodeleetion on todettu siirtyvän miespuolisiin jälkeläisiin. ICSI:n geneettisistä riskeistä on näin ollen informoitava kyseisiä pariskuntia, ja heitä hoidettaessa on oltava myös valmiudet geneettiseen tutkimukseen (Lähdetie 1997). Hedelmättömyyden tutkimukset Taulukko 2. Siemennesteen viitearvot. Ominaisuus Taulukko 3. Siemennesteen arvoista käytettävä sanasto. Termi Normospermia Oligotsoospermia Astenotsoospermia Teratotsoospermia Atsoospermia Aspermia Selitys Arvo Tilavuus 2 6 ml ph > 7.2 Siittiöiden määrä > 20 milj./ml Siittiöiden liikkuvuus > 50 % Morfologia > 15 % normaalimuotoisia Valkosoluja < 1 milj./ml Normaali siemenneste Siittiöitä alle viitearvojen Siittiöiden liikkuvuus vähentynyt Rakenteeltaan poikkeavia siittiöitä normaalia enemmän Siemennesteessä ei yhtään siittiötä Ei lainkaan siemennestettä Kliinisen tutkimuksen rinnalla kivespussin kaikututkimus on yleistymässä, koska se antaa usein enemmän tietoa kivesten ja lisäkivesten patologiasta kuin pelkkä palpaatio. Hedelmättömillä miehillä tavataan yleisemmin kivestuumoreita kuin muulla väestöllä (Pierik ym. 1999). Täydellinen sperma-analyysi on tärkeä perustutkimus arvioitaessa miehen hedelmällisyyttä (World Health Organization 1999). Siemennesteen laatu määritetään siittiöiden lukumäärän, liikkuvuuden ja morfologian mukaan. Viitearvot on esitetty taulukossa 2. Siittiöiden morfologia näyttäisi ehkä parhaiten ennustavan miehen hedelmöityskykyä (Kruger ym. 1988, Wichmann ym. 1994). Jos rakenteeltaan epänormaalien siittiöiden osuus ylittää 15 %, (teratotsoospermia), hedelmöityskyvyn on todettu heikentyvän in vitro (World Health Organization 1999). Siemennesteen arvoista käytettävä sanasto on esitetty taulukossa 3. On huomattava, että siittiöiden määrä ja laatu voivat joillakin miehillä vaihdella, ja poikkeava analyysitulos pitäisi tarkastaa 2 3 viikon kuluttua edellisestä näytteenotosta. Toisaalta ICSI:n avulla voidaan saada aikaan normaali hedelmöittyminen ja raskaus myös morfologialtaan erittäin huonoilla siittiöillä. Tämä osoittaa, että siittiön pään morfologialla ei ole olennaista merkitystä, kun siittiö on viety munasolun solulimaan. ICSI:n epäonnistumiselle on löydetty myös siittiön rakenteesta johtuvia syitä elektronimikroskooppisen tutkimuksen avulla. Näitä ovat siittiön kromatiinin dekondensaatiohäiriöt ja erilaiset sentrosomin poikkeamat (Nikolettos ym. 1999). Myös siittiön toiminnassa on paljastunut häiriöitä, joihin mahdollisesti jo lähitulevaisuudessa voidaan vaikuttaa. Siittiöiden kypsymiseen ja kulkeutumiseen hedelmöityspaikalle liittyy kapasitaatiotapahtuma, jossa munasolun läheisyyteen päässeet siittiösolut saavat maksimaalisen hedelmöityskyvyn. Joissakin tapauksissa hedelmättömyyden syynä voi olla kapasitaatiohäiriö, johon liittyvät tutkimukset ja mahdolliset hoidot ovat vasta alkutaipaleella (Fraser 1999). Kuvassa 2 on esitetty kaavio siittiöiden laboratoriotutkimuksista. Miehen hedelmättömyyden hoito Lääkehoito. Spermavioissa on pyritty parantamaan sperman laatua erilaisilla lääkehoidoilla (androgeenit, antiestrogeenit, gonadotropiinit, kallikreiini). Kontrolloiduissa tutkimuksissa ei ole voitu osoittaa näistä olevan merkittävää apua (Kamische ja Nieschlag 1999). Ainoastaan hypogonadotrooppisessa hypogonadismissa on 1956 A. I. Koskimies
Anamneesi ja kiininen tutkimus Oligotsoospermia (siittiöitä <5 milj./ml) Atsoospermia FSH, LH, prolaktiini, testosteroni FSH, LH, prolaktiini, testosteroni FSH-arvo normaali tai suurentunut FSH-arvo pienentynyt FSH-arvo normaali FSH-arvo koholla Karyotyyppi Y-deleetiotutkimus Karyotyyppi Kivesbiopsia Y-deleetiotutkimus Karyotyyppi Kivesbiopsia Y-kromosomin mikrodeleetio Idiopaattinen oligotsoospermia Hypogonadotrooppinen hypogonadismi Klinefelterin oireyhtymä (XXY) Salpautunut spermatogeneesi Sertoli-cell-only -syndrooma Obstruktiivinen atsoospermia Siemenjohtimien puuttuminen Kuva 1. Vaikean spermavian ja atsoospermian diagnoosikartta. FSH = follikkelia stimuloiva hormoni, LH = luteinisoiva hormoni. hormonihoidolla saatu hyviä tuloksia. Gonadotropiinihoito ihmisen koriongonadotropiinilla ja follikkelia stimuloivalla hormonilla käynnistää ja ylläpitää näillä miehillä siittiöntuotannon ja johtaa monilla hyvään hedelmöityskykyyn (Liu ym. 1999). Siittiötiheyden jäädessä pieneksi joudutaan turvautumaan IVF:ään tai ICSI:hin. Niissä oligotsoospermiatapauksissa, joissa siittiöiden määrä ja laatu ovat riittävät, on aihetta kokeilla keinosiemennystä mahdollisesti yhdistettynä munasarjojen hormonistimulaatioon (Nuojua- Huttunen ym. 1999). Ennen keinosiemennystä voidaan tehdä ns. koepesu, jolloin nähdään, ovatko siittiöiden määrä ja liikkuvuus riittäviä toimenpidettä varten. Siittiöiden mikroinjektio munasoluun on ainoa hoito vaikeissa spermavioissa. Menetelmä on muutamassa vuodessa tullut käyttöön lähes kaikissa hedelmöityshoitoja tarjoavissa yksiköissä (Hovatta ym. 1995). Hedelmöitysosuudet ovat olleet suhteellisen suuria, yli 60 %. ICSI:llä hoidetaan myös lievempiä oligotsoospermiatapauksia, varsinkin jos hedelmöitysosuus jää pieneksi IVF-hoidossa. IVF-hoidoista lähes puolet on nykyään ICSI-hoitoja (Tiitinen ym. 1998). Potilailla, joilla on kohtalaisen vaikea spermavika, IVF-hoidon hedelmöitysosuus on 26 % ja ICSI-hoidon 58 % (Tournaye 1999). ICSI-menetelmään riittää muutama elävä siittiö. Äärimmäisinä esimerkkeinä ovat ne XXY-miehet, joiden kiveksistä löytyy siittiöitä (Tournaye ym. 1996) ja Kartagenerin syndroomaa sairastavat miehet, joiden siittiöt eivät liiku (von Zumbusch ym. 1998). Hedelmöityksen täydellinen epäonnistuminen on ICSI-menetelmää käytettäessä harvinaista (2 3 %), ja se näyttäisi johtuvan pääasiassa munasolun viallisesta aktivaatiosta (Sousa ja Tesarik 1994). Siittiöiden pakastus ja ICSI. Siittiöiden mikroinjektio on tehnyt mahdolliseksi hoitaa myös niiden miesten hedelmällisyyttä, jotka ovat sairastuneet esim. Hodgkinin tautiin tai leuke- 1957
Sperma-analyysi (siittiöiden määrä, liikkuvuus, morfologia) Siittiöiden erottelussa käytettävät pesumenetelmät Siittiöiden elektronimikroskooppinen rakenne Siittiöiden toimintakokeet Biokemialliset tutkimukset Akrosomireaktio Siittiöiden kapasitaatiotutkimukset Siittiöiden hedelmöitystapahtumaan liittyvät tutkimukset 1. Siittiöiden tarttuminen munasolun keton (zona pellucida) pinnalle (hemizona assay, HZA) 2. Siittiöiden tunkeutuminen kettoon 3. Siittiöiden tunkeutuminen munasoluun 1. 2. 3. Kuva 2. Kaaviokuva siittiöiden laboratoriotutkimuksista. miaan. Siittiöiden pakastusta voidaan tarjota miehelle ennen solunsalpaajan tai sädehoidon aloittamista, jos on todennäköistä, että spermatogeneesi häiriintyy. Vaikka pakastukseen tarkoitettu spermaerä olisi huono, sitä voidaan myöhemmin käyttää munasolujen hedelmöitykseen ICSI-menetelmällä. ICSI ja geneettiset syyt miehen hedelmättömyydessä Siittiö valitaan mikroinjektioon subjektiivisesti sen muodon ja liikkuvuuden mukaan. Tämä valinta ei välttämättä riitä estämään viallisen siittiön päätymistä munasoluun. Tiedetään, että subfertiilit miehet tuottavat merkittävästi enemmän disomisia siittiöitä (Bernardini ym. 1997). Tämä lisääntynyt disomia selittäisi sen, että ICSI:n avulla syntyneillä lapsilla tavataan hiukan enemmän sukupuolikromosomien aneuploidiaa kuin muilla. Belgialaisessa seitsemän vuoden seuranta-aineistossa tavattiin sukupuolikromosomien poikkeavuuksia 0.83 %:lla näistä lapsista (Bonduelle ym. 1999). Muilla vastasyntyneillä osuus on 0.19 0.23 % (Nielsen ja Wohlert 1991, Jakobs ym. 1992). Samassa 1 987 lapsen aineistossa ICSI-menetelmän avulla syntyneillä ei todettu tavallista enempää synnynnäisiä epämuodostumia. Näin ollen ICSI:tä voidaan pitää turvallisena, koska sukupuolikromosomien poikkeavuus näyttäisi johtuvan siittiösolujen mosaikismista eikä itse mikroinjektiosta. Sukupuolikromosomien aneuploidiaa voidaan tulevaisuudessa välttää kehittämällä X- ja Y-siittiöiden erotteluun virtaussytometriatekniikoita. ICSI ja mikrokirurgisten siittiönkeräystekniikoiden läpimurto Sterilisaation purku ja vasoepididymostomia tuottavat kohtalaisia raskaustuloksia (vasovasostomia 30 50 % ja vasoepididymostomia 13 40 %). Raskauden mahdollisuutta voidaan vielä lisätä, kun näihin leikkauksiin yhdistetään hedelmöityshoitojen tarjoamat menetelmät (Hovatta ym. 1994). ICSI on myös tehnyt mahdolliseksi hoitaa menestyksellisesti tapauksia, joissa siemenjohdin puuttuu synnynnäisesti tai vasoepididymostomia tai vasovasostomia on täysin epäonnistunut. Siittiöitä kerätään nykyään sekä lisäkiveksestä että kiveksestä erilaisten neulatekniikoiden avulla. ICSI:n tulokset ovat yhtä hyviä kuin aikaisemmin käytettyjen invasiivisten avoimien biopsioiden (Tournaye 1999). Potilaat, joilla on primaarinen kiveksen häiriö ja atsoospermia, voidaan hoitaa useimmissa 1958 A. I. Koskimies
tapauksissa kiveksen ohutneula-aspiraatiolla ja ICSI:llä. Ohutneula-aspiraatio on helppo uusia, ja toimenpide suoritetaan paikallispuudutuksessa. Perkutaanisesta biopsiasta saadaan myös näyte histologista tutkimusta varten ja usein myös riittävä erä pakastukseen mahdollista myöhempää hedelmöityshoitoa varten (Moilanen 1999). Ennen kuin siittiöitä ryhdytään keräämään tapauksissa, joissa siemenjohdin puuttuu synnynnäisesti on suljettava pois kystisen fibroosin mahdollisuus partnerilta. Kystinen fibroosi on autosomissa peittyvästi periytyvä tauti, jonka esiintyvyys on 1 : 2 500 syntynyttä lasta. Koska suurin osa miehistä, joilta siemenjohdin puuttuu, kantaa taudin geenimutaatiota, on tärkeätä tutkia heidän partnerinsa ja tarjota perinnöllisyysneuvontaa ennen hoitojen aloittamista. Erityisryhmän muodostavat Klinefelter-potilaat, joista osalta voidaan löytää kiveksestä siittiöitä. Julkaistut raportit osoittavat, että XXY-mies voi saada terveen lapsen (Palermo ym. 1998). Pysähtyneessä spermatogeneesissä on saatu myös kivesaspiraatiolla pitkiä tai pyöreitä spermatideja ICSI:tä varten (Fishel ym. 1995). Näiden haploidisten epäkypsien sukusolujen käyttö on herättänyt vilkasta keskustelua, koska menettelyn turvallisuudesta ei ole tarpeeksi tietoa ajatellen jälkeläisiä. Ensimmäinen hedelmöitys ja raskaus spermatideilla saatiin aikaan vuonna 1995 (Tesarik ym. 1995). Raskaustulokset ovat paljon huonompia käytettäessä epäkypsiä siittiöitä, ja on mahdollista, että niistä puuttuu tekijöitä, jotka vaikuttavat hedelmöitykseen sekä alkion kehitykseen ja kiinnittymiseen. Myös spermatidien mahdolliset geneettiset vauriot on otettava huomioon. Pariskunnalle on kerrottava geneettisistä riskeistä ja prenataalidiagnostiikan tärkeydestä. Luoko ICSI uusia hedelmättömien miesten sukupolvia? Osassa vaikeista spermahäiriöistä on paljastunut geneettinen syy miehen hedelmättömyyteen. ICSI:n myötä lisääntyy myös se mahdollisuus, että hoidolla siirretään geneettinen tekijä seuraaviin sukupolviin. Mikrodeleetiot Y-kromosomin AZFc-alueella liittyneenä vaikeaan oligoatsoospermiaan olivat geneettisesti letaalisia ennen ICSI-hoitoja. Nykyään deleetiot kuitenkin voivat siirtyä seuraaviin sukupolviin rajoittuen miesväestöön. Mutaatioiden lisääntymisestä on tehty matemaattinen malli (Kremer ym. 1998), jonka mukaan mikrodeleetion omaavien miesten määrä kaksinkertaistuisi viidessä sukupolvessa. On kuitenkin huomattava, että ICSI ei ole yhtä tehokas kuin normaali lisääntyminen ja kyseiset deleetiot edustavat vain pientä murto-osaa miehen hedelmättömyydestä. Nykykokemuksen mukaan suurin osa pariskunnista valitsee ICSI:n omilla sukusoluillaan, vaikka miehellä todettaisiin Y-deleetio. Matemaattisella mallilla on tietyt heikkoudet sen suhteen, kuinka moni seuraavissa sukupolvissa valitsee ICSI:n ja kuinka moni aikoo hankkia useampia lapsia tällä menetelmällä. Onko miehen hedelmättömyys yleistymässä? Tanskalaiset tutkijat (Carlsen ym. 1992) keräsivät tiedot 14 947 miehen sperma-analyyseistä, jotka oli julkaistu 61 kirjoituksessa vuosina 1938 90. He totesivat, että siittiöiden määrä oli vähentynyt 50 vuodessa lähes puoleen. Ranskalainen Auger ym. (1995) julkaisivat vastaavat tiedot 1 750 miehestä pieneltä maantieteelliseltä alueelta 20 vuoden ajalta. Myös he totesivat siittiötiheyden pienentyneen selvästi, joskaan ei niin paljon kuin Tanskassa. Kuitenkin lukuisten raporttien mukaan ei ole voitu osoittaa minkäänlaisia siemennesteen heikkenemisen merkkejä vastaavina aikaväleinä. Hyvänä esimerkkinä ovat suomalaisten miesten siittiötiheydet (Vierula ym. 1996), jotka ovat suurempia kuin monien muiden Euroopan maiden miesten ja vastaavat Yhdysvalloissa 1950-luvulla todettuja (McLeod ja Gold 1951). On ilmeistä, että miesten siittiötiheyksissä esiintyy alueellisia eroja. Niihin voivat vaikuttaa mm. ympäristö ja elintavat. On esitetty myös hypoteeseja siitä, että siemennesteen laadun heikkeneminen on voinut johtua estrogeenisista tai muista hormonaalisesti aktiivisista (antiandrogeenit) ympäristökemikaaleista, jotka ovat vaikuttaneet kivesten kehitykseen jo sikiökaudella tai lapsuusiässä (Toppari ym. 1996). 1959
Tärkeätä on, että siemennesteen laatua seurataan eri maissa, koska sen heikkeneminen edelleen saattaa huonontaa miehen hedelmällisyyttä. Pelkkä siittiötiheys heijastaa kuitenkin huonosti hedelmöityskykyä, joten tarvitaan prospektiivisia tutkimuksia, joissa mitataan siittiöiden toiminnassa mahdollisesti esiintyviä eroja. Kirjallisuutta Auger J, Kunstmann JM, Czyglik F, ym. Decline in semen quality among fertile men in Paris during the past 20 years. N Engl J Med 1995; 332:281 5. Bernardini L, Martini L, Geraedts J, ym. Comparison of gonadosomal aneuploidy in spermatozoa of normal fertile men and those with severe male factor detected by in situ hybridisation. Mol Hum Reprod 1997;3:431 8. Bonduelle M, Camus M, De Vos A, ym. Seven years of intracytoplasmic sperm injection and follow-up of 1987 subsequent children. Hum Reprod 1999;14:243 64. Carlsen E, Giwercman A, Keiding N, ym. Evidence for decreasing quality of semen during past 50 years. BMJ 1992;305:609 13. ESHRE Capri Workshop Infertility revisited: the state of the art today and tomorrow. Hum Reprod 1996;11:1779 807. Fishel S, Green S, Bishop M, ym. Pregnancy after intracytoplasmic injection of spermatid. Lancet 1995;345:1641 2. Fraser LR. New insights into possible causes of male infertility. Hum Reprod 1999;14 Suppl 1:38 46. Hovatta O. Miehestä johtuvaa lapsettomuutta voidaan hoitaa. Duodecim 1995;111:316 21. Hovatta O, Nisen H, von Smitten K. Obstruktiivisen atsoospermian hoito. Duodecim 1994;110:802 7. Hovatta O, Reima I, Lähteenmäki A. Siittiön mikroinjektio munasoluun. Duodecim 1995;111:1542 5. Huhtaniemi I. Anabolisten steroidien käyttöön liittyvät terveysvaarat. Duodecim 1994;10:1020 8. Huhtaniemi I, Välimäki M. Kivekset. Kirjassa: Välimäki M, Sane T, Dunkel L, toim. Endokrinologia. Helsinki: Kustannus Oy Duodecim, 2000, s. 359 98. Hyden-Granskog C, von Koskull H, Nordström A-M. Chromosome analysis of male patients before ICSI. The Second International Alpha Congress 1999. Abstrakti. Jacobs P, Brown C, Gregson N, ym. Estimates of the frequency of chromosome abnormalities detectable in unselected newborns using moderate levels of banding. J Med Genet 1992;29:103 6. Kamische A, Nieschlag E. Analysis of medical treatment of male infertility. Hum Reprod 1999;14 Suppl 1:1 23. Kremer AM, Tuerlings J, Borm J, ym. Does intracytoplasmic sperm injection lead to a rise in the frequency of microdeletions in the AZFc region of the Y chromosome in future generations? Hum Reprod 1998;13:2808 11. Kruger TF, Acosta AA, Simmons KF, ym. Predictive value of abnormal morphology in in vitro fertilization. Fertil Steril 1988;49:112 7. Liu PY, Turner L, Rushford D, ym. Efficacy and safety of recombinant human follicle stimulating hormone (Gonal-F) with urinary human chorionic gonadotrophin for induction of spermatogenesis and fertility in gonadotrophin-deficient men. Hum Reprod 1999; 14:1540 5. Lloyd FH, Powell P, Murdoch AP. Anabolic steroids abuse by body builders and male subfertility. BMJ 1996;313:100 1. MacLeod J, Gold RZ. The male factor in fertility and infertility. II. Spermatozoon counts in 1000 men of known fertility and in 1000 cases of infertile marriage. J Urol 1951;66:436 49. Lähdetie J. Siittiö väkisin munasoluun geneettiset riskit kasvat. Duodecim. 1997;113:997 9. Moilanen J. Male infertility: studies on diagnostic methods and treatment options. (Väitöskirja). Helsingin yliopisto 1999. Nielsen J, Wohlert M. Chromosome abnormalities found among 34 910 newborn children: results from a 13-year study in Arhus, Denmark. Hum Genet 1991;87:81 3. Nikolettos N, Kupker W, Demire C. Fertilization potential of spermatozoa with abnormal morphology. Hum Reprod 1999;14 Suppl 1:47 70. Nuojua-Huttunen S, Tomas C, Bloigu R, ym. Intrauterine insemination treatment in subfertility: an analysis of factors affecting outcome. Hum Reprod 1999;14:698 703. Oldereid NB, Rui H, Purvis K. Life styles of men in barren couples and their relationship to sperm quality. Int J Fert 1992;37:343 9. Oldereid NB, Thomassen Y, Attramadal A, ym. Concentrations of lead, cadmium and zinc in tissues of reproductive organs of men. J Reprod Fertil 1993;99:421 5. Palermo G, Joris H, Devroey P, Van Steirteghem AC. Pregnancies after intracytoplasmic injection of single spermatozoon into an oocyte. Lancet 1992;340:17 8. Palermo G, Schlegel P, Sills E, Veeck L, ym. Births after intracytoplasmic injection of sperm obtained by testicular extraction from men with nonmosaic Klinefelter s syndrome. N Engl J Med 1998;338: 588 90. Pajarinen J, Karhunen P, Savolainen V, ym. Moderate alcohol consumption and disorders of human spermatogenesis. Alc Clin Exp Res 1996;20:332 7. Patrizio P, ja Broomfield D. The genetic basis of male infertility. Kirjassa: Glover TD, Barrat CLR, toim. Male fertility and infertility. Cambridge: Cambridge University Press, 1999, s. 162 79. Pierik FH, Dohle GR, Van Muiswinkel JM, ym. Is routine scrotal ultrasound advantageous in fertile men? J Urol 1999;162:1618 20. Reijo R, Lee TY, Salo P, ym. Diverse spermatogenic defects in humans caused by Y chromosome deletions encompassing a novel RNAbinding protein gene. Nat Genet 1995;10:383 93. Sousa M, Tesarik J. Ultrastructural analysis of fertilization failure after intracytoplasmic sperm injection. Hum Reprod 1994;9:2374 80. Tesarik J, Mendoza C, Testart J. Viable embryos from injection of round spermatids into oocytes. N Engl J Med 1995;333:525. Tiitinen A, Hovatta O, Kujansuu E, ym. Hedelmöityshoidot Suomessa. Duodecim 1998; 114: 2219 24. Toppari J, Larsen JC, Christiansen P, ym. Male reproductive health and environmental xenoestrogens. Environ Health Perspect 1996;104 Suppl 4:741 803. Tournaye H. Surgical sperm recovery for intracytoplasmic sperm injection: which method is to be preferred? Hum Reprod 1999;14 Suppl 1:71 81. Tournaye H, Staessen C, Liebaers I, ym. Testicular sperm recovery in nine 47,XXY Klinefelter patients. Hum Reprod 1996;11:1644 9. Vierula M, Niemi M, Keiski A, ym. High and unchanged sperm counts of Finnish men. Int J Androl 1996;19:11 7. von Zumbusch A, Fiedler K, Mayerhofer A, ym. Birth of healthy children after intracytoplasmic sperm injection in two couples with male Kartagener s syndrome. 1998;70:643 6. Wichmann L, Isola J, Tuohimaa P. Prognostic variables in predicting pregnancy. A prospective follow up study of 907 couples with fertility problems. Hum Reprod 1994;9:1102 8. World Health Organization. WHO laboratory manual for the examination of human semen and semen-cervical mucus interaction. 4. painos. Cambridge, UK: Cambridge University Press, 1999. Yoshida A, Bonduelle M, Camus M, ym. Chromosome abnormalities and male infertility. Assist Reprod Rev 1996;6:93 9. Zenzes MT. Cigarette smoking as a cause of delay in conception. Reprod Med Rev 1995;4:189 205. AARNE I. KOSKIMIES, dosentti, ylilääkäri aarne.koskimies@felicitas.fi Felicitas-Klinikka ja Lääkäriasema Mies Urho Kekkosen katu 4 6 A 00100 Helsinki 1960