NIVELRIKKO Mikko J. Lammi, Jari Arokoski, Katriina Vuolteenaho ja Eeva Moilanen Nivelrikon välittäjäaineet Normaalissa rustossa vallitsee tasapainotila kudosta tuottavien ja hajottavien prosessien kesken, mutta nivelrikossa painopiste siirtyy katabolian suuntaan. Nivelrikon etiologiaa ei tunneta, mutta sen syntyyn liittyy joukko tekijöitä, jotka johtavat väliaineen lisääntyneeseen hajoamiseen ja vähentyneeseen väliainetuotantoon, rustosolujen apoptoosiin, muutoksiin rustonalaisessa luussa ja nivelkalvon tulehdukseen. Nivelrikkoa välittävistä liukoisista tekijöistä ovat parhaiten tunnettuja tulehdusta moduloivat sytokiinit ja niiden aktivoimat tekijät, kuten metalloproteinaasit ja aggrekanaasit. Myös typpioksidin ja eikosanoidien yhteys nivelrikkoon on hyvin osoitettu. Viimeaikaiset tutkimukset ovat tuoneet esiin myös monia uusia tekijöitä, joilla todennäköisesti on merkitystä nivelrikon patologiassa. Nämä löydökset antavat pohjaa uudenlaisille hoitostrategioille. 1876 Nivelrikon taustalla voi olla yksi tai useampia systeemisiä (esimerkiksi ikääntyminen, perimä ja ylipaino) tai paikallisia (esimerkiksi nivelvammat, nivelten kehityshäiriöt ja virheasennot, ylipaino ja liian kuormittava liikunta tai työ) vaaratekijöitä. Nivelrikon etiologiaa ja patogeneesia ei kuitenkaan tunneta yksityiskohtaisesti (Polvi- ja lonkkanivelrikon hoito: Käypä hoito suositus 2007). Nykykäsityksen mukaan poikkeava mekaaninen kuormitus ja myös normaali kuormitus poikkeavassa rustokudoksessa voivat aiheuttaa nivelrakenteissa biokemiallisen tapahtumasarjan, joka johtaa lopulta nivelrikolle tyypilliseen nivelvaurioon ja kipuun (kuva 1) (Nuki ja Salter 2007). Solu- ja molekyylitasolla nivelrikossa on kysymyksessä biokemiallisten prosessien jatkumo, jossa on sekä regeneratiivisia että degeneratiivisia tapahtumia (Goldring ja Goldring 2007). Soluväliainetta pilkkovat entsyymit ja niiden aktivaatiomekanismit ovat herättäneet erityistä mielenkiintoa taudin etenemisen syitä selvitettäessä. Nivelrikon aiheuttamat rakenteelliset muutokset Terve nivelrusto on kollageenisäikeistä ja proteoglykaaneista koostuvan väliaineen sekä rustosolujen (2 10 % tilavuudesta) ja veden (70 80 % märkäpainosta) muodostama kimmoisa geeliseos, jossa ei ole hermoja, imusuonia eikä verisuonia. Kollageenien osuus nivelruston kuivapainosta on noin kaksi kolmasosaa ja proteoglykaanien noin kolmannes. Kollageenisäikeet (pääasiassa tyypin II kollageeni) muodostavat vetolujuutta antavan verkoston, josta koostuvat pinta-, väli-, syvä- ja kalkkiutunut vyöhyke. Nivelruston proteoglykaanimonomeerit eli aggrekaanit rakentuvat ydinproteiinista ja lukuisista siihen liittyvistä glykosaminoglykaaniketjuista. Useamman aggrekaanin sitoutuessa hyaluronaaniketjuun muodostuu runsaasti vettä sitova proteoglykaaniaggregaatti. Nivelrikon ensivaiheessa todetaan pinnallisen kollageenisäikeistön vaurioituminen ja proteoglykaanien pitoisuuden ja aggregaatioasteen pieneneminen, jolloin kudoksen vesipitoisuus kasvaa kollageenin muodostaman tukiverkon löyhtyessä. Toisessa vaiheessa (rustosolujen korjaava vaste) rustosolujen synteesiaktiivisuus ja väliaineen rakenneosien hajoaminen lisääntyvät ja ruston paksuus saattaa jopa kasvaa. Kolmannessa vaiheessa (rustosolujen heikentynyt vaste) rustosolu- Duodecim 2008;124:1876 84
Nivelen kehityshäiriöt Ylipaino Nivelvamma Genetiikka Ikääntyminen Tulehdus Virheellinen kuormitusakseli Epäfysiologinen kuormitus Epänormaali nivelrusto Metaboliset muutokset Lihasheikkous Proprioseptiikan heikentyminen Normaali nivelrusto Normaali kuormitus Endokrinologiset tekijät Proteoglykaanien hajoaminen Kollageenin hajoaminen Kondrosyyttien apoptoosi Nivelruston degeneraatio Osteofyytit Subkondraaliluun skleroosi Nivelkalvon tulehdus Kuva 1. Nivelrikon tunnettuja riskitekijöitä (mukailtu Nukin ja Salterin 2007 artikkelista). Nivelrikon patogeneesissä epäfysiologinen kuormitus voi johtaa rakenteeltaan normaalin nivelruston rakenneosasten hajoamiseen. Toisaalta rakenteeltaan poikkeavaan nivelrustoon kohdistuva normaali kuormitus saattaa käynnistää nivelrikkoon johtavan kehityksen. jen korjaava vaste heikkenee, jolloin proteoglykaani- ja kollageenipitoisuudet pienenevät ja rustosta irtoaa mikropartikkeleita, ja tämä johtaa lopulta luuhun asti ulottuvien halkeamien muodostumiseen. Kollageenisen tukirakenteensa menettänyt, rikkoontunut rustokudos ei pysty uusiutumaan ennalleen vaan kuluu yhä enemmän, paikoitellen jopa luuhun saakka. Nivelrikko ei ole kuitenkaan pelkästään nivelruston sairaus, vaan muutoksia tapahtuu myös rustonalaisessa luussa, nivelkalvossa ja lihaksissa (Brandt ym. 2006). Nivelrikossa rustonalaisen luulevyn paksuus ja tiheys kasvavat ja nivelen reunaosissa esiintyy luun uudismuodostuksen seurauksena osteofyyttejä. Niveltä ympäröivien lihasten poikkipinta-ala pienenee, ja nivelen asentotunto heikkenee. Nivelkalvossa esiintyy myös paikallista hypertrofiaa ja tulehdusmuutoksia. Tulehdus nivelrikossa Nivelrikossa on paikallisen tulehdusreaktion piirteitä; mm. tulehduksenvälittäjäaineiden tuotto on nivelrikkoisessa rustossa lisääntynyt, mutta tulehdus on vaimeampi ja hitaammin etenevä kuin esimerkiksi nivelreumaan liittyvä niveltulehdus. Toisin kuin nivelreumassa nivelrikon yhteydessä nivelnesteessä on vain vähän valkosoluja ja tulehdusmuutokset ovat paikallisia ja ovat vähäisempiä. Nivelessä tulehdustekijöitä tuottavat erityisesti rustosolut, mutta ajoittain myös nivelnesteen leukosyytit, luun osteoblastit ja osteoklastit, sekä nivelkalvon solut (kuva 2). Tarkalleen ei tiedetä, mitkä tekijät tai prosessit käynnistävät tulehdustekijöiden tuoton nivelrikkorustossa ja muissa nivelen kudoksissa, mutta nivelrikon etenemiseen liittyy tulehdusoireita, kuten nivelen turvotusta, kuumoitusta, kipua 1877 Nivelrikon välittäjäaineet
NIVELRIKKO Nivelkalvon solut Nivelontelo Anaboliset tekijät TGF- IGF- BMP Antikataboliset tekijät Modifioivat IL-1Ra tekijät IL-4 IL-6 IL-10 IL-11 IL-13 LIF Adipokiinit Eikosanoidit Kataboliset tekijät IL-1 TNF- Typpioksidi Adipokiinit IL-17 IL-18 TIMP Metalloproteaasit ja muut proteolyyttiset entsyymit TIMP Seriini- ja kysteiiniproteaasien estäjät Synoviitti Väliaineen hajoamistuotteet Nivelkalvo Proteoglykaanien ja kollageenien hajoaminen Nivelrusto Rustosolut? Metalloproteaasit Aggrekanaasi Proteoglykaanien ja kollageenien synteesi Väliaineen tuotannon ja hajotuksen epätasapaino Subkondraalinen luu Kuva 2. Solu- ja molekyylitason biokemialliset tapahtumat nivelrikossa. IL = interleukiini, TNF-α = tuumorinekroositekijä alfa, LIF = leukemiaa estävä tekijä, IL-1Ra = IL-1-reseptorin antagonisti, IGF-1 = insuliininkaltainen kasvutekijä-1, TIMP = Metalloproteinaasien kudosestäjä, TGF-β = transformoiva kasvutekijä beeta ja BMP = luun morfogeeninen proteiini. 1878 ja jäykkyyttä. Aktivoituneiden valkosolujen kertyminen nivelnesteeseen ja -kalvoon sekä erityisesti ennen tulehdusta esiintyvien välittäjäaineiden lisääntynyt ilmentyminen ovat tavallisia ilmiöitä sekä varhaisessa että pidemmälle edenneessä nivelrikossa. Proteoglykaaneja ja kollageeneja pilkkovat entsyymit Nivelrikossa ruston proteolyyttinen pilkkoutuminen kiihtyy (Goldring ja Goldring 2007). Soluväliaineen proteoglykaanien ja kollageeniverkoston pilkkomiseen osallistuvat soluväliaineen metalloproteaasit (MMP) ja aggrekanaasit (taulukko). Nämä proteaasit joko hajottavat suoraan ruston soluväliainetta tai aktivoivat muita latentteja proteaaseja. Metalloproteaaseja on soluväliaineessa inaktiivisina proentsyymeinä, ja niiden aktivaatio on tarkan säätelyn alaista. Säätely tapahtuu sytokiinien, muiden tulehdustekijöiden, kasvutekijöiden tai mekaanisten ärsykkeiden välityksellä. Erityisesti MMP-ryhmään kuuluvien kollageenia hajottavien entsyymien (MMP-1, 8 ja 13) sekä proteoglykaaneja pikkovien aggrekanaasien (ADAMTS-1, 4 ja 5) aktiivisuudet lisääntyvät nivelrikkorustossa (Cawston ja Wilson 2006). Lisäksi seriinistä riippuvaisilla proteaaseilla, kuten plasminogeenin aktivaattori-plasmiinijärjestelmällä, on todennäköisesti merkitystä, mutta rustossa niiden osuus lienee lähinnä toimia MMP-entsyymien aktivaattorina. Tärkeimmät proteaasien kudosestäjät (tissue inhibitor of metalloproteases) ovat TIMP-1, 2 ja 3. Muutokset näiden estäjien aktiivisuuksissa voivat selittää ruston vaurioitumisen, mutta tämä ei anna tietoa tekijöistä, jotka selittäisivät näiden entsyymien lisääntyneen tuoton tai aktivaation nivelrikossa. M. Lammi ym.
Taulukko. Soluväliaineen proteoglykaanien ja kollageeniverkoston pilkkomiseen osallistuvat proteaasit (Mix ym. 2004, Cawston ja Wilson 2006). Aineryhmä MMP Kohdemolekyylit väliaineessa Kollagenaasit MMP 1 MMP 8 MMP 13 Kollageenit I, II, III, IV, VIII, X ja XIV, gelatiini, aggrekaani, fibronektiini, pro-mmp-9 Gelatinaasit MMP 2 MMP 9 Gelatiinit, kollageenit III, IV, V ja VII, fibronektiini, laminiini, proteoglykaanit, pro-mmp-13 Aggrekanaasit ADAMTS 1 Aggrekaani ADAMTS 4 ADAMTS 5 Stromelysiinit MMP 3 MMP 10 MMP 11 Aggrekaani, fibronektiini, gelatiini, elastiini, proteoglykaanit, kollageenit III ja IV, pro-mmp-13 Membraaniin sitoutuvat MT1-MMP MMP 14 Kollageenit I, II ja III, gelatini, fibronektiini, MT2-MMP MMP 15 vitronektiini, laminiini, pro-mmp-2, MT3-MMP MMP 16 pro-mmp-13 MT4-MMP MMP 17 MT5-MMP MMP 24 MT6-MMP MMP 25 Muut Matrilysiini MMP 7 Proteoglykaanit, fibronektiini, Enamelysiini MMP 20 aggrekaani, elastiini Elastaasi MMP 12 MMP = matriksimetalloproteinaasi, ADAMTS = a disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin motif, MT = solukalvolla esiintyvä Sytokiinit Nivelrikossa sytokiinit ja kasvutekijät säätelevät rustosolujen toimintaa (kuva 2). Yksi merkittävistä nivelrikon katabolisista ja tulehdusta voimistavista välittäjäaineista on interleukiini 1β (IL-1β). Se lisää useiden sytokiinien sekä MMP-entsyymien ja plasminogeenin aktivaattorin tai plasmiinin tuotantoa, estää näiden entsyymien luonnollisia inhibiittoreita (TIMP:t ja PAI-1) ja ruston soluväliaineen makromolekyylien uudismuodostusta sekä lisää eikosanoidien ja typpioksidin tuotantoa ja vapautumista (Blom ym. 2007). Kaikkien edellä kuvattujen tapahtumien vaikutukset ovat rustokudosta tuhoavia ilmiöitä. 1879 Nivelrikon välittäjäaineet
NIVELRIKKO 1880 Interleukiini 1 β:lla on myös terveessä kudoksessa tärkeitä tehtäviä, joten elimistö tarvitsee säätelymekanismin, joka rajoittaa tämän sytokiinin toimintaa ja estää liiallisen aktiivisuuden aiheuttaman kudostuhon. ICE eli IL-1β:aa konvertoiva entsyymi katalysoi IL-1β:n esiasteen muuttumista aktiiviseksi sytokiiniksi. IL-1β:n vaikutukset kohdesoluun välittyvät spesifisten reseptorien (IL-1RI ja IL-1RII) kautta. IL-1β:n vaikutuksia säätelee myös interleukiini 1 reseptorin antagonisti (IL-1Ra), joka sitoutuu IL-1-reseptoriin mutta ei saa aikaan vastetta kohdesolussa (Arend ym. 1998). Myös liukoiset IL-1-reseptorit voivat toimia IL-1:n endogeenisina antagonisteina. IL-1:n antagonistia (anakinra) käytetään myös reumasairauksien hoidossa. Nivelrikon hoidossa on kokeiltu diaseriinia, joka estää mm. IL-1:tä, mutta tutkimustulokset sen tehosta ovat olleet ristiriitaisia. Muita nivelrikossa ilmeneviä sytokiineja ovat mm. tuumori-nekroositekijä alfa (TNF-α), IL-6, IL-8, IL-17, IL-18, leukemiaa estävä tekijä (LIF) ja onkostatiini M. Sytokiinien runsaan määrän vuoksi niiden väliset säätelymekanismit ja hierarkiat ovat monimutkaisia, minkä vuoksi näiden aineiden rooli ja merkitys nivelrikon etenemisessä on vielä monilta osin epäselvä. TNF-α:n vaikutukset tulehduksessa ja nivelrustossa ovat hyvin samankaltaiset kuin IL-1:n. TNF-α:n merkitystä reumalle tyypillisen niveltulehduksen patogeneesissa kuvastaa TNF-antagonistien hyvä anti-inflammatorinen ja antierosiivinen teho monissa tulehduksellisissa nivelsairauksissa, ja samalla mekanismilla vaikuttavilla lääkeaineilla saattaisi olla myös nivelrikon etenemistä hidastavaa vaikutusta. Anabolisesti vaikuttavista sytokiineista insuliininkaltainen kasvutekijä (IGF-1) on tärkeä proteoglykaanien tuotannon lisääjä, mutta kollageenin aineenvaihduntaan sillä ei näytä olevan suurta vaikutusta (Schmidt ym. 2006). Sillä on myös tärkeä rooli rustosolujen erilaistumisen ja ilmiasun ylläpitäjänä. Vaikka sen ilmentyminen lisääntyy nivelrikossa, rustossa tapahtuvien muutosten arvellaan johtuvan osittain IGF-1:n vaikutusten häviämisestä. Nivelruston korjautumisessa sen on raportoitu lisäävän rustovaurion täyttymistä lasiruston kaltaisella kudoksella, parantavan korjauskudoksen integraatiota ympäröivään rustoon ja vähentävän nivelkalvon tulehdusta (Schmidt ym. 2006). Kolme transformoivan kasvutekijä β:n (TGF-β) muotoa edistävät rustosolujen erilaistumista. Erilaistuneet rustosolut myös tuottavat TGF-β:n läsnä ollessa enemmän proteoglykaaneja samalla kun niiden hajoaminen hidastuu. Lisäksi TGF-β-superperheeseen kuuluvat luun morfogeneettiset proteiinit (BMP), erityisesti BMP-2 ja BMP-7, voivat lisätä ruston väliaineen tuotantoa. Kemokiinit Kemokiinit ovat useista eri solutyypeistä vapautuvia, 8 16 kda:n kokoisia liukoisia kemotaktisia sytokiineja, joiden tärkein tehtävä on ohjata solujen liikkumista. Ne muun muassa houkuttelevat valkosoluja tulehdusalueille. Rustosoluissa on osoitettu olevan eri kemokiinien reseptoreita, joihin sitoutuvat ligandit saavat aikaan rustoa pilkkovien proteaasien vapautumisen ja vaikuttavat rustosolujen proteoglykaanien aineenvaihduntaan (Borzi ym. 2004). Eikosanoidit Eikosanoidit ovat paikallisesti vaikuttavia rasvahappojohdoksia, joilla on useita fysiologisia säätelytehtäviä. Lisäksi ne välittävät ja moduloivat tulehdusta ja kipua. Eikosanoidien tärkein esiaste on arakidonihappo, josta muodostuu syklo-oksigenaasientsyymin katalysoimassa reaktiossa prostaglandiineita (PGD 2, PGE 2 ja PGF 2α ), prostasykliiniä (PGI 2 ) ja tromboksaania (TXA 2 ) sekä 5-lipoksigenaasireitin kautta leukotrieeneja (LTB 4, LTC 4, LTD 4 ja LTE 4 ). Syklo-oksigenaasitien tuotteita kutsutaan prostanoideiksi. Tulehdusreaktion ja kivun kannalta tärkein prostanoidi on PGE 2, jonka synteesiä säätelee syklo-oksigenaasientsyymin lisäksi prostaglandiini E syntaasi (PGES). Tästä entsyymistä tunnetaan kolme alatyyppiä, joista tulehduksessa indusoituu voimakkaasti mpges-1. Tämän entsyymin ilmentymistä lisäävät monet samat tulehdustekijät kuin tulehdukselle ominaista syklo-oksigenaasin muotoa COX-2:ta. Näiden M. Lammi ym.
kahden entsyymin yhteisvaikutuksesta tulehduspesäkkeessä sekä tulehdussolut että monet kudossolut tuottavat PGE 2 :ta huomattavan suuria määriä normaalitilanteeseen verrattuna. Tulehduksen akuutissa vaiheessa prostanoidit, erityisesti PGE 2, voimistavat tulehdusreaktiota ja sen oireita lisäämällä verisuonten läpäisevyyttä, herkistämällä kipuhermopäätteitä ja muuttamalla kipuimpulssin kulkua keskushermostossa. Lisäksi prostanoidit säätelevät valkosolujen toimintaa. Leukotrieeneista LTB 4 on neutrofiilisia granulosyyttejä voimakkaasti aktivoiva yhdiste mutta ns. kysteinyylileukotrieenit (LTC 4, LTD 4 ja LTE 4 ) aktivoivat lähinnä eosinofiileja ja toimivat allergisen tulehduksen välittäjäaineina. Nivelrikkorustossa COX-2 (Amin ym. 1997) ja mpges-1 (Li ym. 2005) ilmentyvät voimakkaasti, ja mekaaninen kuormitus lisää molempien entsyymien ekspressiota ja PGE 2 :n tuottoa rustossa (Gosset ym. 2006). Artriittimalleissa PGE 2 on tulehdusta voimistava välittäjäaine ja sen vaikutukset välittyvät spesifisten EP-reseptorien kautta. Näitä tunnetaan neljä alatyyppiä. Poistogeenisillä eläimillä tehtyjen tutkimusten perusteella PGE 2 :n haitallisia vaikutuksia niveltulehduksessa välittää erityisesti reseptorialatyyppi EP4 (McCoy ym. 2002). PGE:n on arveltu vähentävän nivelrustossa glykosaminoglykaanien synteesiä, lisäävän MMP-entsyymien rustoa hajottavaa vaikutusta ja välittävän kondrosyyttien apoptoosia (Goldring ja Berenbaum 2004), mutta vain yksittäisiä havaintoja on julkaistu tästä. Tulehduskipulääkkeet, joita käytetään laajasti nivelrikon hoidossa, estävät COX-entsyymien aktiivisuutta ja prostanoidien tuottoa. Tulehduskipulääkkeet lievittävät oireita, mutta niiden ei ole todettu vaikuttavan nivelrikon etenemiseen. Hiljattain on tosin kiinnitetty huomiota prostanoidien ja niiden synteesiä estävien tulehduskipulääkkeiden luuhun kohdistuviin vaikutuksiin (Vuolteenaho ym. 2008), jotka ainakin teoriassa voivat vaikuttaa myös nivelrikkoon liittyviin muutoksiin subkondraalisessa luussa. Nykytiedon valossa on kuitenkin todennäköistä, että prostanoidit välittävät nivelrikon oireita, lähinnä kipua, mutta eivät merkittävästi välitä tai moduloi nivelrustovaurion kehittymistä. Typpioksidi Typpioksidi (NO) on kaasumainen välittäjäaine, joka säätelee elimistössä useita fysiologisia ja patofysiologisia toimintoja, mm. immuunivastetta, verenpainetta ja verihiutaleiden toimintaa ja toimii hermovälittäjäaineena sekä keskushermostossa että periferiassa. Tulehdusreaktiossa typpioksidisyntaasin indusoituva muoto inos tuottaa runsaasti typpioksidia, joka voimistaa tulehdusta ja kudostuhoa, ja toisaalta välittää monia niitä reaktioita, joilla makrofagit ja muut fagosyytit tuhoavat haitallisia mikrobeja ja syöpäsoluja (Korhonen ym. 2005). Rustosolu on yksi ensimmäisistä ihmissoluista, joista inos-entsyymi kloonattiin noin 15 vuotta sitten. Nivelrikkorusto ilmentää inos-entsyymiä ja tuottaa typpioksidia ex vivo. Niveltulehdusta ja rustotuhoa välittävät sytokiinit, kuten IL-1, lisäävät inos:n ekspressiota ja NO:n tuottoa nivelrustossa (Vuolteenaho ym. 2001). Typpioksidi välittää monia näiden välittäjäaineiden rustovauriota voimistavia vaikutuksia (kuva 3). Sen on Tulehduskipulääkkeet lievittävät oireita, mutta niiden ei ole todettu vaikuttavan nivelrikon etenemiseen osoitettu aktivoivan MMP-entsyymejä, estävän kollageenin ja proteoglykaanien synteesiä ja indusoivan kondrosyyttien apoptoottista solukuolemaa. Lisäksi NO:n on todettu pitkittävän tulehduksellisen transkriptiotekijä NF-κB:n aktivaatiota, lisäävän tulehdusta voimistavan TNF-α:n ja prostanoidien tuottoa sekä vähentävän anabolisten ja tulehdusta lievittävien tekijöiden IL-1Ra:n, IL-10:n, TGF-β:n ja IGF-1:n tuottoa tai vaikutusta (Vuolteenaho ym. 2007). Typpioksidin tuottoa vähentävät yhdisteet estävät tai hidastavat niveltulehduksen kehittymistä useissa erityppisissä koe-eläinmalleissa, ja vastaavia tuloksia on saatu inos-poistogeenisissä eläimissä (Vuolteenaho ym. 2007). Kanadalainen Pelletier n tutkimusryhmä on selvittänyt selektiivisen inos:n estäjän vaikutusta nivelrikon koe-eläinmallissa (Pelletier ym. 1998 ja 2000, Boileau ym. 2002). Näissä 1881 Nivelrikon välittäjäaineet
NIVELRIKKO Sytokiinit esim. IL-1 Rustosolu Muut reitit inos Rustotuho Tulehdus Kipu NO MMP:t COX 2 Kollageeni- ja proteoglykaanisynteesi Rustosolujen kuolema Sytokiinien epätasapaino - TGF- :n ja IL-1Ra:n tuotto - TNF- :n tuotto - IGF-1:een kohdistuva resistenssi - IL-10 Herkkyys muille oksidanteille NK- B:n pitkittynyt aktivaatio Kuva 3. Typpioksidi (NO) nivelrikon patogeneesissä. Typpioksidi on tulehdusta ja kudostuhoa edistävä tekijä, jonka vaikutukset välittyvät useisiin ruston toimintaa sääteleviin järjestelmiin. IL = interleukiini, inos = indusoituva typpioksidisyntaasi, NO = typpioksidi, MMP = matriksimetalloproteinaasi, COX-2 = syklo-oksigenaasi 2, TGF-β= transformoiva kasvutekijä beeta, IL-1Ra = IL-1-reseptorin antagonisti, TNF-α = tuumorinekroositekijä alfa, IGF-I = insuliininkaltainen kasvutekijä 1, NF-κB = tumatekijä kappab. 1882 tutkimuksissa inos:n estäjän todettiin hidastavan rustovaurioiden ja osteofyyttien kehittymistä ja vähentävän nivelkalvon tulehdusreaktiota. Histologisissa ja biokemiallisissa tutkimuksissa todettiin vähemmän rustosolujen apoptoottista solukuolemaa sekä vähäisempi ruston MMP-entsyymien ja IL-1:tä aktivoivan ICE-entsyymin aktiivisuus inos:n estäjällä hoidetussa ryhmässä. Eläinmallin perusteella inos:n estäjä näyttää myös lievittävän nivelrikkoon liittyvää toiminnallista muutosta ja kipua (Castro ym. 2006). Hollantilaisen tutkijaryhmän mukaan kollagenaasiruiskeen käynnistämä nivelrikkomuutos kehittyi hitaammin inos-poistogeenisillä eläimillä kuin verrokeilla. Sekä rustovaurio että osteofyyttien määrä olivat seuranta-aikana vähäisemmät inospoistogeenisillä hiirillä (van den Berg ym. 1999). In vitro- ja in vivo -mallien perusteella näyttää siltä, että NO on merkittävä välittäjäaine ja mahdollinen lääkevaikutuskohde sekä nivelrustovaurion että sen oireiden synnyssä. Mielenkiintoinen lisähavainto on, että adipokiinit, mm. leptiini, lisäävät typpioksidin tuottoa nivelrustossa ja että tämä näyttää välittävän useita leptiinin haitallisia nivelrustoon kohdistuvia vaikutuksia (Koskinen ym. 2008). Adipokiinit Adipokiinit ovat rasvakudoksen tuottamia hormoneja, jotka säätelevät aineenvaihduntaa ja ruokahalua. Tämän ryhmän yhdisteistä löydettiin ensimmäisenä leptiini noin 15 vuotta sitten (Zhang ym. 1994). Muita adipokiineja ovat mm. adiponektiini, adipsiini ja resistiini. Viime aikoina on todettu, että myös muut solut kuin adiposyytit tuottavat adipokiineja ja että adipokiinit säätelevät myös tulehdusreaktiota M. Lammi ym.
(Tilg ja Moschen 2006). Adipokiinipitoisuudet nivelrikkopotilaan nivelnesteessä ovat samansuuruiset tai suuremmat kuin pitoisuudet seerumissa (Presle ym. 2006), mikä viittaa paikalliseen adipokiinintuottoon nivelessä. Nivelrikon suhteen adipokiineista eniten on tutkittu leptiiniä. Nivelruston on todettu tuottavan leptiiniä (Presle ym. 2006, Järvinen ym. 2008) ja ilmentävän toiminnallista leptiinireseptoria (Figenschau ym. 2001). Tämän reseptorin ilmentyminen on lisääntynyt pitkälle edenneessä nivelrikossa (Simopoulou ym. 2007). Viimeaikaisissa tutkimuksissa on todettu, että leptiini lisää katabolisten ja tulehdusta voimistavien tekijöiden tuottoa rustosoluissa (Otero ym. 2003). Nivelrikkorustossa monien näiden tekijöiden tuottoa välittää NO (Koskinen ym. 2008). Lihavuus on nivelrikon riskitekijä ei vain kantavissa nivelissä vaan myös sorminivelissä. Tämä viittaa siihen, että lihavuuteen liittyy myös metabolisia tai hormonaalisia tekijöitä, jotka altistavat nivelrikolle tai liittyvät sen patogeneesiin. Lihavuuteen liittyy myös adipokiinien lisääntynyt tuotto, joka on suhteessa rasvakudoksen määrään. Edellä kuvattujen uusien tutkimustulosten valossa voisikin olettaa, että adipokiinit välittävät osaltaan lihavuuden ja nivelrikon välistä yhteyttä. Hypoteesin testaamiseksi tarvitaan kuitenkin vielä lisätutkimuksia. Lopuksi Käsitys nivelrikosta ikääntymiseen liittyvänä kulumailmiönä on jäänyt historiaan. Nivelrikkoon liittyy joukko metabolisia muutoksia rustonalaisessa luussa, nivelkalvossa ja erityisesti kondrosyyteissä. Nämä johtavat YDINASIAT 8 Nivelrikkoon liittyy paikallisen tulehdusreaktion piirteitä, mikä saa aikaan rustotuhoa tulehduksenvälittäjäaineiden aktivoimien proteaasien välityksellä. 8 Nivelrikkoa välittävistä liukoisista tekijöistä parhaiten tunnettuja ovat tulehdusta muokkaavat sytokiinit, eikosanoidit ja typpioksidi. 8 Rasvakudoksen tuottamien adipokiinien on todettu lisäävän ruston väliainetta tuhoavien ja tulehdusta voimistavien tekijöiden tuotantoa rustosoluissa. 8 Lihavuuteen liittyvä adipokiinien lisääntynyt määrä saattaa selittää lihavuuden ja nivelrikon välistä yhteyttä. edellä kuvatun välittäjäaineverkoston aktivoitumiseen ja hitaaseen tulehdusreaktion tyyppiseen tilaan, joka lopulta saa aikaan nivelrikolle tyypilliset muutokset, kivun ja nivelen toiminnan rajoittumisen. Nivelrikkoprosessin käynnistävää tekijää tai tekijöitä ei tunneta, mutta on esitetty hypoteesejä mm. rustonalaisen luun mikromuutoksista tai rustomatriksin hajoamistuotteista tulehdusta käynnistävinä tekijöinä. Tarvitaan kuitenkin vielä lisätutkimuksia nivelrikkoprosessia välittävistä yhdisteistä, geenien ja entsyymien aktivoitumista säätelevistä signalointireiteistä ja välittäjäaineverkoston hierarkiasta, jotta hoidot (lääkitys, geeniterapia tai kudosten korjaushoidot) voidaan kohdistaa oikeisiin tekijöihin tautiprosessin oikeassa vaiheessa. MIKKO J. LAMMI, FT, professori Kuopion yliopiston biotieteiden laitos, soveltava bioteknologia Bioteknia 2, Neulaniementie 2 70211 Kuopio JARI AROKOSKI, LT, dosentti, kliininen opettaja Kuopion yliopisto, kliininen laitos, kirurgian yksikkö (ml. fysiatria) ja KYS:n fysiatrian klinikka KATRIINA VUOLTEENAHO, LT, apulaisopettaja Tampereen yliopiston lääketieteen laitos, farmakologia ja TAYS EEVA MOILANEN, professori Tampereen yliopiston lääketieteen laitos, farmakologia ja TAYS Sidonnaisuudet: MIKKO J. LAMMI: Ei sidonnaisuuksia JARI AROKOSKI: Ollut kutsuttuna luennoitsijana eri lääkealan yrityksen järjestämissä koulutustilaisuuksissa (Pfizer, Leiras, Orion, MSD, Meda, Novartis, Algol). KATRIINA VUOLTEENAHO: Ei sidonnaisuuksia EEVA MOILANEN: Tutkimus-, koulutus- ja asiantuntijayhteistyötä eri lääkeyritysten kanssa 1883
KIRJALLISUUTTA Amin AR, Attur M, Patel RN, ym. Superinduction of cyclooxygenase-2 activity in human osteoarthritis-affected cartilage. Influence of nitric oxide. J Clin Invest 1997;99:1231 7. Arend WP, Malyak M, Guthridge CJ, Gabay C. Interleukin-1 receptor antagonist: role in biology. Annu Rev Immunol 1998;16:27 55. Van den Berg WB, van de Loo F, Joosten LA, Arntz OJ. Animal models of arthritis in NOS2-deficient mice. Osteoarthritis Cartilage 1999;7:413 5. Blom AB, vander Kraan PM, van den Berg WB. Cytokine targeting in osteoarthritis. Curr Drug Targets 2007;8:283 92. Boileau C, Martel-Pelletier J, Moldovan F, ym. The in situ up-regulation of chondrocyte interleukin-1-converting enzyme and interleukin-18 levels in experimental osteoarthritis is mediated by nitric oxide. Arthritis Rheum 2002;46:2637 47. Borzi RM, Mazzetti I, Marcu KB, Facchini A. Chemokines in cartilage degradation. Clin Orthop 2004;427 Suppl:S53 61. Brandt KD, Radin EL, Dieppe PA, van de Putte L. Yet more evidence that osteoarthritis is not a cartilage disease. Ann Rheum Dis 2006;65:1261 4. Castro RR, Cunha FQ, Silva FS Jr, Rocha FA. A quantitative approach to measure joint pain in experimental osteoarthritisevidence of a role for nitric oxide. Osteoarthritis Cartilage 2006;14:769 76. Cawston TE, Wilson AJ. Understanding the role of tissue degrading enzymes and their inhibitors in development and disease. Best Pract Res Clin Rheumatol 2006;20:983 1002. Figenschau Y, Knutsen G, Shahazeydi S, Johansen O, Sveinbjornsson B. Human articular chondrocytes express functional leptin receptors. Biochem Biophys Res Commun 2001;287:190 7. Goldring MB, Berenbaum F. The regulation of chondrocytes function by proinflammatory mediators: prostaglandins and nitric oxide. Clin Orthop 2004;427 Suppl:S37 46. Goldring MB, Goldring SR: Osteoarthritis. J Cell Physiol 2007;213:626 34. Gosset M, Berenbaum F, Levy A, ym. Prostaglandin E2 synthesis in cartilage explants under compression: mpges-1 is a mechanosensitive gene. Arthritis Res Ther 2006;8:R135. Järvinen K, Vuolteenaho K, Nieminen R, Moilanen T, Knowler RG, Moilanen E. Selective inos inhibitor 1400W enhances anti-catabolic IL-10 and reduces destructive 1400W on inflammatory mediators prodeced by OA cartilage as detected by protein antibody array. Clin Exp Rheumatol 2008; 26:275 82. Korhonen R, Lahti A, Kankaanranta H, Moilanen E. Nitric oxide production and signaling in granulocytic inflammation. Curr Drug Targets Inflamm Allergy 2005;4:471 9. Koskinen A, Vuolteenaho K, Kukkonen M, Nieminen R, Moilanen T, Moilanen E. Leptin induces IL-6 and IL-8 production in human OA cartilage in a NO-dependent manner. Scand J Rheumatol 2008; 37 suppl 123:30 (FP8 7). Li X, Afif H, Cheng S, Martel-Pelletier J, ym. Expression and regulation of microsomal prostaglandin E synthase-1 in human osteoarthritic cartilage and chondrocytes. J Rheumatol 2005;32:887 95. McCoy JM, Wicks JR, Audoly LP. The role of prostaglandin E2 receptors in the pathogenesis of rheumatoid arthritis. J Clin Invest 2002;110:651 8. Mix KS, Sporn MB, Brinckerhoff CE. Novel inhibitors of matrix metalloproteinase gene expression as potential therapies for arthritis. Clin Orthop 2004;427 Suppl: S129 37. Nuki G, Salter D. The impact of mechanical stress on the pathophysiology of osteoarthritis. Kirjassa: Sharma L, Berenbaum F, toim. Osteoarthritis a companion to rheumatology. Philadelphia: Mosby 2007, s. 33 52. Otero M, Gomez Reino JJ, Gualillo O. Synergistic induction of nitric oxide synthase type II: in vitro effect of leptin and interferon-gamma in human chondrocytes and ATDC5 chondrogenic cells. Arthritis Rheum 2003;48:404 9. Pelletier JP, Jovanovic D, Fernandes JC, ym. Reduced progression of experimental osteoarthritis in vivo by selective inhibition of inducible nitric oxide synthase. Arthritis Rheum 1998;41:1275 86. Pelletier JP, Jovanovic DV, Lascau-Coman V, ym. Selective inhibition of inducible ni- tric oxide synthase reduces progression of experimental osteoarthritis in vivo: possible link with the reduction in chondrocyte apoptosis and caspase 3 level. Arthritis Rheum 2000;43:1290 9. Polvi- ja lonkkanivelrikon hoito [verkkoversio]. Käypä hoito suositus. Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ja ja Suomen Ortopediyhdistys ry:n asettama työryhmä. Helsinki: Suomalainen Lääkäriseura Duodecim 2007 [päivitetty 23.1.2007]. www.kaypahoito.fi Presle N, Pottie P, Dumond H, ym. Differential distribution of adipokines between serum and synovial fluid in patients with osteoarthritis. Contribution of joint tissues to their articular production. Osteoarthritis Cartilage 2006;14:690 5. Schmidt MB, Chen EH, Lynch SE. A review of the effects of insulin-like growth factor and platelet derived growth factor on in vivo cartilage healing and repair. Osteoarthritis Cartilage 2006;14:403 12. Simopoulou T, Malizos KN, Iliopoulos D, ym. Differential expression of leptin and leptin s receptor isoform (Ob-Rb) mrna between advanced and minimally affected osteoarthritic cartilage; effect on cartilage metabolism. Osteoarthritis Cartilage 2007;15:872 83. Tilg H, Moschen AR. Adipocytokines: mediators linking adipose tissue, inflammation and immunity. Nat Rev Immunol 2006;6:772 83. Vuolteenaho K, Moilanen T, Al-Saffar N, Knowles RG, Moilanen E. Regulation of the nitric oxide production resulting from the glucocorticoid-insensitive expression of inos in human osteoarthritic cartilage. Osteoarthritis Cartilage 2001;9:597 605. Vuolteenaho K, Moilanen T, Knowles RG, Moilanen E. The role of nitric oxide in osteoarthritis. Scand J Rheumatol 2007;36:247 58. Vuolteenaho K, Moilanen T, Moilanen E. Non-steroidal anti-inflammatory drugs, cyclooxygenase-2 and the bone healing process. Basic Clin Pharmacol Toxicol 2008;102:10 4. Zhang Y, Proenca R, Maffei M, Barone M, Leopold L, Friedman JM. Positional cloning of the mouse obese gene and its human homologue. Nature 1994;372:425 32.