Leukemian yksilöllistetty hoito 2017 K. Porkka HYKS Syöpäkeskus, hematologia
Sidonnaisuudet Research funding (pharma): BMS, Celgene, Incyte, Novartis, Pfizer Honoraria: BMS, Novartis, Pfizer, Roche This presentation contains information on products that have not been approved for use in the presented indication or approved for use outside clinical trials
Yksilöllistetty hoito Personalized medicine, precision medicine, stratified medicine, genomic medice ym. Syöpätaudit, muut sairaudet Kaikki sairaudet harvinaisia sairauksia
PROJECT AIM 202X Health care University Cancer/leukemia diagnosis Industry Patients Personalized therapy machine Use case: acute leukemia Patient-specific drug list Disease remission or cure
Syövän heterogeenisyys: esimerkkinä akuutti myelooinen leukemia (AML) Harvinainen sairaus; 150 potilasta/vuosi Keskim. 35% (5-70%) paranee intensiivisellä solunsalpaajahoidolla ja allogeenisella kantasolujensiirrolla - hoito poikkeuksellisen toksista Molekylaarinen patogeneesi tunnettu genomitasolla Ei merkittäviä uusia lääkkeitä >30 vuoteen
The Cancer Genome Atlas Research Network. N Engl J Med 2013;368:2059-2074.
AML exome sequencing 2011-17 / Helsinki
Molecular diversity: a challenge for drug development 100 newly diagnosed AML patients AML genotype 3 AML genotype 7 AML genotype 1 AML genotype 5 AML genotype 2 AML genotype 6 AML genotype 100 AML genotype 98 AML genotype 99 New drug 1: Phase I-II (n=10-40) Response rate 2/100= 2% Study fail End development
Midostaurin N=887
N=887 >14 000 /kk > 170 000 /v
AML exome sequencing 2011-17 / Helsinki These are the mutations - what are the therapies? Potential therapy target
HYKS Syöpäkeskus Hematologian klinikka Biopankki Suomen Molekyylilääketieteen Instituutti Personalized Medicine project
Entinostat Refametinib Vorinostat Panobinostat Pimasertib NVP-AUY922 Selumetinib BIIB021 Prima-1 Met Navitoclax Alvespimycin Trametinib Ruxolitinib Tanespimycin Azacitidine Lestaurtinib CUDC-101 SNS-032 Dexamethasone Ponatinib Amonafide Teniposide Paclitaxel Fingolimod Gemcitabine Topotecan Etoposide Saracatinib Alisertib Obatoclax Docetaxel Vinblastine Danusertib Vinorelbine YM155 Mitoxantrone Camptothecin PF-00477736 Clofarabine Idarubicin Entinostat Refametinib Vorinostat Panobinostat Pimasertib NVP-AUY922 Selumetinib BIIB021 Prima-1 Met Navitoclax Alvespimycin Trametinib Ruxolitinib Tanespimycin Azacitidine Lestaurtinib CUDC-101 SNS-032 Dexamethasone Ponatinib % Survival Selective DSS Amonafide Teniposide Paclitaxel Fingolimod Gemcitabine Topotecan Etoposide Saracatinib Alisertib Obatoclax Docetaxel Vinblastine Danusertib Vinorelbine YM155 Mitoxantrone Camptothecin PF-00477736 Clofarabine Idarubicin % Survival Selective sdss DSS Exome and RNAseq 10-28 d Somatic and germline variants CNV Fusion genes Gene expression, pathways Patient specific molecular profile Robotic 384-well plate assay Viability and cytotoxicity readouts (525 drugs, 5 concentrations) Diagnosis Primary Individualized Diagnosis drug leukemic cells treatment selection Relapse therapy Individualized drug treatment selection Refractory 100 80 60 40 20 0 Skin biopsy Drug repurposing Drug sensitivity and resistance sensitivivty testing (DSRT) Drug sensitivity and resistance testing (DSRT) Dose-response curves Modelling 100 (sdss) 80 60 40 20 0-9 -8-7 -6-10-5-15 -9-8 -7-6 -5 Log Conc (M) Log Conc (M) Modifioitu: Pemovska, Kontro, Yadav et. alia. Cancer Discovery, 2013 Dec;3(12):1416-29 2013 Personalized 25 10 20 Effective 5 drugs 15 0 72 h 10-5 5-10 Resistant drugs 0-5 25 20 15-15 Effective drugs Resistant drugs Understanding sensitivity and resistance Novel disease subgroups Biomarkers for resistance & Leukemia-selective drugs
Hierarchical clustering of 154 AML patient samples and healthy controls Chemo drugs I Glucocort icoids Group 1 Strongly sensitive to many targeted drugs but not chemotherapeutics Group 2- Sensitive to many chemotherapeutics, glucocorticoids, BETi, MEKi, mtori, HSP90i, PI3Ki, Not sensitive to BCL-2i FLT3/ TKi HDACi Group 3 resistant to chemotherapeutics and sensitive to JAKi and BCL-2i Group 4 Heterogeneous responses, some show sensitivity to MEKi and BCL-2i Group 5 HSP90i and topoisomerase i BETi JAKi MEKi mtori Group 6 Chemotherapeutics and JAKi HSP90i Group 7 Pan-drug-resistant, except BCL-2i PI3Ki Chemo drugs II BCL-2i 15
Signal transduction inhibitors define distinct subsets of AML patient samples
How do we interpret all that data for each patient? VISION and HOPE: widespread application of artificial intelligence/machine learning platforms will transform the practice of oncology (medicine) in 5-15 years Our moral imperative is to develop better AI for medicine Max Tegelmark, MIT, Life 3.0 2017 11/12/2017
ESIMERKKI I: HOIDON YKSILÖLLISTÄMINEN Hematology Research Unit Helsinki
Potilastapaus 1. 56-vuotias mies AML M5 ekstramedullaarinen affisio(iho, splenomegalia) NPM1-mutaatio, FLT3-TKD pistemutaatio IA-induktio, 2 konsolidaatiota allohsct MUD-luovuttajalta + 4 kk relapsi, näyte sekvensointiin/lääkeseulaan Klofarabiini-AraC-etoposidi-induktio Refraktaari Hematology Research Unit Helsinki
ESIMERKKI I: UUSI INDIKAATIO KÄYTÖSSÄ OLEVALLE LÄÄKKEELLE (DRUG REPURPOSING) Hematology Research Unit Helsinki
Potilastapaus 2: 28-vuotias, aiemmin terve mies KML (blastikriisi) vasteeton imatinibille ja dasatinibille T315I mutaatio vasteeton CVAD-induktiolle Näytteet sekvensointiin ja lääkeseulaan Hematology Research Unit Helsinki
ABL1(WT)-DFGout conformation ABL1(T315I)-DFGin conformation VEGFR2 ABL1(T315I) A template for future TKIs targeting gatekeeper residues Hematology Research Unit Helsinki Pemovska et al; Nature. 2015 Mar 5;519(7541):102-5
ESIMERKKI II: UUSIEN LÄÄKKEIDEN VASTETTA ENNAKOIVAT BIOMARKKERIT Hematology Research Unit Helsinki
BCL-2-estäjät herkistävät syöpäsolun ohjelmoidulle solukuolemalle (apoptoosille) Antiapoptoottiset proteiinit BCL-2 Proapoptoottiset proteiinit BIM BCL-2 estäjä BCL-2 BAX MOMP BIM Sytokromi c -välitteinen ohjelmoitu solukuolema BAX BA X BAK Muokattu tekijänoikeikeuksien haltijan (AACR) luvalla. Konopleva et al. Cancer Discov; 6(10); 1 12, August 12 th 2016. Anderson MA et al.targeting BCL2 for the treatment of lymphoid malignancies. Semin Hematol. 2014;51(3):219-227.
Terveiden kontrollien ja AML-potilaiden vasteet BCL-2-estäjille Kontro M, Kumar A et al. HOX gene expression predicts response to BCL-2 inhibition in acute myeloid leukemia. Leukemia 2017
Geenien ilmentymäanalyysi (RNAseq) erottelee venetoklaksille herkät potilasnäytteet Kontro M, Kumar A et al. HOX gene expression predicts response to BCL-2 inhibition in acute myeloid leukemia. Leukemia 2017
HOXA- ja HOXB-geenien yliekspressio todetaan venetoklaksi-herkissä potilasnäytteissä Kontro M, Kumar A et al. HOX gene expression predicts response to BCL-2 inhibition in acute myeloid leukemia. Leukemia 2017
Yhteenveto Yksilöllistetty hoito saattaa olla keskeinen syövänhoitotulosten parantaja tulevaisuudessa Molekylaariset testit Funktionaaliset testit (mm. lääkeherkkyys ex vivo) Immunoterapian merkitys? Keskeistä on hyödyn osoittaminen kliinisessä tutkimuksessa; lääkkeiden saatavuus akateemisiin tutkimuksiin Yksilöllistetty hoito on kallista haasteita lääketutkimukselle ja korvausjärjestelmälle
THE TEAMS Caroline Heckman & Group (FIMM) Translational Research and Personalized Cancer Medicine Krister Wennerberg & Group (FIMM) Chemical Systems Biology in Cancer Olli Kallioniemi & Group (KI, SciLife, FIMM Individualized Systems Medicine Tero Aittokallio & Group (FIMM Aalto) Genetic Interaction and Network Medicine Hematology Research Group (Kimmo Porkka, Satu Mustjoki,) Helsinki University Hospital Cancer Center Bjørn Tore Gjertsen & Group (Bergen) University of Bergen Haukeland University Hospital
Academic and Industrial Collaborators www.fimm.fi