Näin hoidan Milloin ja miten munasarjojen monirakkulatautia pitää hoitaa? Hannu Martikainen Munasarjojen monirakkulatauti on hedelmällisessä iässä olevien naisten tavallisin hormonihäiriö, jolle ovat tyypillisiä kuukautiskierron häiriöt, hirsutismi sekä hedelmällisyyden heikentyminen. Suuri osa potilaista on ylipainoisia. Tautiin liittyy alentunut insuliiniherkkyys, myös normaalipainoisilla potilailla. Hoito on oireenmukaista. Ylipainoisilla laihdutus on ensisijainen hoitomuoto. Ehkäisypillereillä saadaan aikaan säännölliset vuodot ja muutkin oireet lievittyvät. Tarvittaessa voidaan käyttää antiandrogeeneja. Metformiinihoito parantaa ylipainoisilla munasarjojen toimintaa ja lisää hedelmällisyyttä. Hedelmättömyyden hoidossa käytetään ensisijaisesti klomifeenia ovulaation indusoimiseksi. Ellei se tuota tulosta, voidaan harkita gonadotropiinihoitoa, munasarjojen polttohoitoa tai koeputkihedelmöitystä. Munasarjojen monirakkulatauti (polycystic ovary syndrome, PCOS) on tavallisin naisten hormonihäiriö; sitä potee 5 10 % hedelmällisessä iässä olevista naisista. Sille tyypillisiä piirteitä ovat liiallinen karvojen kasvu, akne, kuukautiskierron epäsäännöllisyys tai puuttuminen ja heikentynyt hedelmällisyys. PCOS:n syntymekanismi on vielä selvittämättä. Nykykäsityksen mukaan sekä geneettisillä että ympäristötekijöillä on merkitystä (Homburg 1996). Huomattava osa potilaista (jopa 60 %) on ylipainoisia. Samoin kuin metabolisessa oireyhtymässä PCOS:ssä on tyypillistä keskivartalolihavuudesta johtuva suurentunut lantio-vyotärösuhde, insuliiniherkyyden väheneminen ja siihen liittyvä insuliinipitoisuuden kasvu (Dunaif 1997). Tauti alkaa jo puberteetissa, ja oireet lievittyvät yleensä 40 ikävuoden jälkeen. Iän mukana munasarjojen rakkulalöydös käy myös harvinaisemmaksi. Tautiin liittyy endometriumsyövän, aikuistyypin diabeteksen ja verenpainetaudin merkittävästi lisääntynyt riski. Myös yhteyksiä aivoverisuonisairauksiin ja sepelvaltimotautiin on todettu (Rajkhowa ym. 2000). Diagnostiikka Munasarjojen monirakkulataudin diagnoosi perustuu anamneesiin, kliinisiin löydöksiin sekä hormonimäärityksiin (Balen ym. 1995). Emättimen kautta tehtävässä kaikututkimuksessa todetaan useimmiten monirakkulaiset munasarjat (polycystic ovary, PCO): useita kuorikerroksen alaisia rakkuloita (yli kahdeksan yhdessä tasossa) sekä keskiosan tihentymä merkkinä lisääntyneestä stroomakudoksesta. Kohdun limakalvo on usein ohut, mutta jos se on paksuuntunut, tulee mahdollinen hyperplasia sulkea pois. PCO on varsin tavallinen löydös oireettomilla naisilla. Sitä esiintyy jopa 25 %:lla 30 35 vuoden ikäisistä naisista. Löydöksen merkitys yksinään ilman oireita on vielä avoin. Hormonitutkimukset ovat tärkeitä erotusdiagnostiikassa. Tehtävät määritykset riippuvat Duodecim 2001;117:1323 7 1323
oireista. Mikäli potilaalla esiintyy hirsutismia, on tärkeintä tutkia seerumin testosteroni. Mikäli sen pitoisuus on yli 5 nmol/l, tulee tehdä jatkotutkimuksia ja sulkea pois kasvainten mahdollisuus. PCOS:ssä luteinisoivan hormonin (LH) ja follikkelia stimuloivan hormonin (FSH) suhde on myös usein suurentunut. Prolaktiinin ja tyreotropiinin (TSH) pitoisuus on myös syytä tutkia, jos kuukautiskierto on epäsäännöllinen. Sukupuolihormoneja sitovan globuliinin (SHBG) pitoisuus kuvastaa hyvin potilaan hyperinsulinemiaa. Mitä pienempi tämä pitoisuus on, sitä suurempi on todennäköisesti potilaan insuliinipitoisuus. Huomattavasti ylipainoisille kannattaa tehdä kahden tunnin glukoosirasituskoe. PCOS-potilaille tyypillisiä löydöksiä ovat suurentunut triglyseridi- ja pienentynyt HDL-kolesterolipitoisuus. Oireenmukainen hoito Munasarjojen monirakkulataudin tehokkain hoito on laihdutus, johon tulee ensisijaisesti pyrkiä. Se korjaa tehokkaasti hormonaalista epätasapainoa ja lievittää kaikkia oireita (Lefebvre ym. 1997). Keskivartalolihavuuden vähetessä insuliini- ja LH-pitoisuudet pienenevät, SHBGarvo suurenee ja näiden muutosten seurauksena mieshormonien pitoisuudet pienenevät. Potilasta voidaan motivoida laihdutukseen kertomalla, että jo varsin vähäinen (noin 5 %:n) painonlasku parantaa usein jo merkittävästi munasarjojen toimintaa ja lisää raskauden mahdollisuutta. PCOS:n hoito riippuu oireista (Berga 1998). Säännöllinen kuukautiskierto saadaan aikaan ehkäisypillereillä. Tällöin mieshormonien eritys munasarjoista vähenee ja biologisesti vapaan hormonin pitoisuus pienenee SHBG-pitoisuuden kasvaessa. Paras vaikutus saavutetaan syproteronia tai desogestreelia sisältävillä valmisteilla. Ellei liiallinen karvankasvu tällä hoidolla vähene riittävästi, voidaan mukaan liittää antiandrogeeni (50 mg syproteronia kierron kymmenen ensimmäisen päivän aikana). Jos ehkäisypillereiden käytölle on vasta-aiheita, voidaan karvankasvun hillitsemiseksi käyttää pelkkää spironolaktonia (100 200 mg/vrk). Spironolaktonin teho perustuu sen antiandrogeeniseen vaikutukseen pääte-elimissä. On muistettava, että vaikutus karvankasvuun on todettavissa vasta 3 6 kuukautta jatkuneen hoidon jälkeen. Kohdun limakalvon hyperplasian estoon voidaan käyttää 14 päivän jaksoittaista keltarauhashormonihoitoa esimerkiksi kolmen kuukauden välein. Lääkityksen lopettamisen jälkeen oireet yleensä palaavat varsin nopeasti, minkä vuoksi hoito kestää tavallisimmin useiden vuosien ajan. Tästä syystä lääkkeiden metaboliset vaikutukset ovat tärkeitä. Ehkäisypillerit vähentävät aina insuliiniherkkyyttä, koska ne sisältävät keltarauhashormonia (Korytkowski ym. 1995). Haitallisten lipidivaikutusten minimoimiseksi on syytä käyttää valmistetta, joka sisältää mahdollisimman vähän androgeenista keltarauhashormonia, vaikkei potilaalla esiintyisikään hirsutismia. Toistaiseksi tiedetään vähän ehkäisypillereiden vaikutuksista sydän- ja verisuonisairauksien riskitekijöihin PCOS-potilailla, mutta nykykäsityksen mukaan niiden käyttö on turvallista. Ehkäisypillerien vaikutukset PCOS-potilaiden rasvaaineenvaihduntaan riippuvat valmisteesta ja voivat olla erilaisia kuin terveillä naisilla. Kirjallisuudessa on kuvattu HDL-kolesteroli- ja triglyseridipitoisuuksien suurenemista syproteronia sisältävien ehkäisypillerien käytön jälkeen. Ehkäisypillerit aiheuttavat usein painonnousua, mikä on erityisen epätoivottavaa PCOS-potilaiden hoidossa. Markkinoille on tulossa uusi keltarauhashormoni drospirenoni, joka on spironolaktonin johdos. Se on vähän androgeeninen ja toimii lisäksi mineralokortikoidien vastavaikuttajana. Sen on todettu aiheuttavan jopa lievää painonlaskua terveillä naisilla, minkä vuoksi siitä saattaa tulla merkittävä uusi vaihtoehto PCOS:n hoitoon. Viime vuosina PCOS:n hoidossa on mielenkiinto kohdistunut sokeriaineenvaihduntaan vaikuttaviin lääkkeisiin. Tällä tavoin voidaan vaikuttaa oireiden perussyyhyn eli lisääntyneeseen insuliinineritykseen. Eniten kokemusta on toistaiseksi metformiinista, joka parantaa insuliiniherkkyyttä ja pienentää insuliinipitoisuutta. Toistaiseksi on tietoa vain varsin lyhyistä hoidoista (2 6 kk), mikä vaikeuttaa tämän hoitomuodon merkityksen arviointia. Suurella osalla 1324 H. Martikainen
Ylipaino Munasarjojen monirakkulatauti Laihdutus Liikunta Metformiini? Ei Raskaustoive Anovulaatio? Kyllä Epäsäännölliset vuodot Ehkäisypilleri tai syklinen progestiini Hirsutismi Akne Ehkäisypilleri tai antiandrogeeni tai molemmat Seuranta Klomifeeni Gonadotropiinihoito Metformiini Munasarjojen polttohoito Koeputkihedelmöitys Kuva. Munasarjojen monirakkulataudin hoito. potilaista kuukautiskierto säännöllistyy hoidon aikana ja raskauden todennäköisyys kasvaa. Raskauden mahdollisuudesta on muistettava kertoa potilaalle ennen hoidon aloitusta, ja ehkäisystä on huolehdittava, ellei raskaus ole toivottavaa. Metformiinihoito vaikuttaa edullisesti myös hormonipitoisuuksiin ja parantaa rasvaarvoja (esim. HDL-pitoisuus suurenee). Valitettavasti metformiinin vaikutus liialliseen karvankasvuun on heikko, koska mieshormonin pitoisuus pienenee melko vähän. Metformiinihoito soveltuu parhaiten raskautta toivoville, ylipainoisille potilaille. Heistä osa laihtuu hoidon aikana (Morin-Papunen ym. 2000). Hoito tulisi aloittaa pienellä annoksella mahdollisten haittavaikutusten vuoksi. Tavallisimpia haittavaikutuksia ovat maha-suolikanavan oireet. Hoito voidaan aloittaa antamalla metformiinia ensimmäisen viikon aikana 500 mg/vrk; seuraavalla viikolla annos kaksinkertaistetaan, ja sitä suurennetaan edelleen vasteen mukaan jopa määrään 2500 mg/vrk. Hoitoa tulisi jatkaa useita kuukausia sen tehon osoittamiseksi. Toistaiseksi ei ole näyttöä pitkäaikaisen hormoni- (ehkäisypilleri) tai metformiinihoidon merkityksestä pyrittäessä ehkäisemään PCOS:ään liittyviä pitkäaikaishaittoja, kuten aikuistyypin diabetesta, verenpainetautia ja sepelvaltimotauteja. Hedelmättömyyden hoito Hedelmällisyyden heikkenemisen aiheuttaaa PCOS:ssä anovulaatio eli munasolun irtoamattomuus. Estrogeenipitoisuus on normaali, ja tämän vuoksi ovulaation induktio aloitetaan ensisijaisesti klomifeenilla. Klomifeeni on suun kautta otettava antiestrogeeni, joka sitoutuu hypotalamuksessa ja aivolisäkkeessä estrogeenireseptoreihin estäen estrogeenin palautevaikutuksen ja lisää sitä kautta gonadotropiinien eritystä aivolisäkkeestä. Lisääntynyt gonadotropiinieritys johtaa puolestaan munasarjassa munarakkulan kehityksen käynnistymiseen. Ellei potilaalla esiinny lainkaan vuotoja, tulee riittävästä estrogeenipitoisuudesta varmistua ns. Milloin ja miten munasarjojen monirakkulatautia pitää hoitaa? 1325
progestiinikokeella, jossa annetaan keltarauhashormonia (esim. medroksiprogesteroniasetaattia 5 10 mg/vrk) 5 10 päivän ajan ja katsotaan, ilmaantuuko vuotoa. Jos näin käy, niin estrogeenipitoisuus on riittävä klomifeenihoitoa ajatellen. Ellei vuotoa ilmaannu progestiinikokeessa, jatkotutkimukset ovat aiheellisia. Tällöin tulisi määrittää ensisijaisesti seerumin FSH-pitoisuus. Jos tämä arvo on pieni tai normaali, tulee tutkia LH:n prolaktiinin ja TSH:n pitoisuudet anovulaation muiden syiden pois sulkemiseksi. Jos FSH-pitoisuus on suurentunut merkittävästi (yli 15 IU/l) ei ovulaation induktiosta ole hyötyä. Ennen hoidon aloitusta on syytä tutkia miehen siemenneste, koska löydös saattaa johtaa hoidon uudelleen arviointiin. Jos potilaalla on ollut vaikeita tulehduksia, vatsan alueen leikkauksia tai endometrioosin merkkejä, tulisi munanjohtimien aukiolo varmistaa esimerkiksi sonosalpingografialla. Klomifeenihoidossa pyritään käyttämään pienintä tehoavaa annosta, jotta minimoitaisiin haitalliset vaikutukset esimerkiksi kohdunkaulan limaneritykseen. Hoito aloitetaan 50 mg:n annoksella, useimmiten kiertopäivinä 3 7 tai 5 9. Jos se on mahdollista, kannattaa ensimmäisen hoitokierron aikana varmistua kaikututkimuksella munarakkulan kehittymisestä ja ajoittaa sen perusteella progesteronimääritys keskelle keltarauhasvaihetta. Progesteroniarvon, joka on suurimmillaan 6 9 päivää ennen seuraavia kuukautisia, tulisi olla yli 30 nmol/l. Ellei vastetta hoitoon todeta, annos kaksinkertaistetaan (100 mg/vrk). Osa potilaista saattaa reagoida vasta 150 mg:n annokseen, mutta tätä suuremmista annoksista on erittäin harvoin hyötyä. Ovulaatio saadaan klomifeenihoidolla aikaan noin 80 %:lle potilaista, ja raskauden mahdollisuus on noin 25 50 % potilasryhmän mukaan. Parhaat tulokset saavutetaan niillä, joilla kuukautiskierto on epäsäännöllinen, ja huonoimmat amenorreapotilailla, joiden estrogeeniarvo on pieni. Hoitoa tulisi jatkaa yleensä enintään kuuden ovulatorisen kierron ajan, koska tämän jälkeen raskauksia alkaa erittäin harvoin. Useimmiten raskaaksi tulo tapahtuu kolmen ensimmäisen hoitokuukauden aikana. Ellei kuukautisvuotoa ilmaannu klomifeenin annon jälkeen, tulee raskauden mahdollisuus tarkistaa raskaustestillä, ja tarvittaessa sen jälkeen aiheutetaan vuoto keltarauhashormonilla ennen uuden hoitojakson aloitusta. Keltarauhashormonin käyttö saman kierron aikana klomifeenin kanssa ei ole perusteltua, koska tällöin klomifeenin vaikutuksesta ei saada varmuutta. Noin 20 %:ssa tapauksista ei ovulaatiota saada aikaan klomifeenilla. Painon vähentämisen on todettu parantavan merkittävästi munasarjojen vastetta hoitoon, ja jopa spontaani ovulaatio on mahdollinen. Laihdutuksen merkitys tulisi ottaa puheeksi jo ennen hoidon aloitusta ja pyrkiä motivoimaan potilasta painon vähentämiseen. Yksi vaihtoehto on siirtyä gonadotropiinien käyttöön ovulaation indusoimiseksi. Tavallisimmin käytetään puhdasta rekombinantti-fsh:ta. Gonadotropiinihoitoon liittyy useita ongelmia verrattuna klomifeenihoitoon. Gonadotropiineja tulee antaa ruiskeina päivittäin, ja ovulaation aikaansaaminen voi vaatia pitkän hoidon (jopa yli kaksi viikkoa). Tämä edellyttää toistuvia kaikututkimuksia, ja silti on olemassa monisikiöraskauden ja hyperstimulaation riski. Ylipainoiselle potilaalle on joskus hyvin vaikea löytää kynnysannosta, jolla munarakkulan kehittyminen saadaan aikaan. Lisäksi hoidon kokonaiskustannukset ovat huomattavat. Jos kehittyy useita munarakkuloita, tulisi olla mahdollisuus tehdä koeputkihedelmöitys. Tarvittaessa voidaan harkita vatsaontelon tähystyksessä tehtävää munasarjojen polttohoitoa. Se johtaa usein ovulatoristen kiertojen käynnistymiseen ainakin muutaman kuukauden ajaksi. Hoidon pitkäaikaisvaikutuksia ei kuitenkaan tunneta riittävästi, ja sen käyttö on melko vähäistä. Klomifeenin pidennetystä annosta on myös julkaistu lupaavia tuloksia. Klomifeenia on annettu viiden päivän sijasta esimerkiksi kymmenen päivän ajan (esim. kiertopäivinä 3 12) tai jopa selvästi pidempään. Eräässä tutkimuksessa ovulaatio saatiin aikaan jopa puolelle klomifeeniresistenteista potilaista. Insuliiniresistentillä potilaalla metformiinihoito parantaa usein vastetta klomifeeniin (Barbieri 2000). Metformiinilääkitys tulisi lopettaa heti, 1326 H. Martikainen
kun raskaustestin tulos on positiivinen, koska kokemukset sen käytöstä raskauden aikana ovat vielä vähäisiä. Metformiinilla ei ole osoitettu olevan teratogeenisia vaikutuksia. Ellei raskautta saada aikaan ovulaation induktiolla, on harkittava koeputkihedelmöitystä. Tällöin ongelmaksi saattaa tulla sopivan hormoniannoksen löytäminen. Varsinkin laihoilla PCOS-potilailla on vaara saada hyperstimulaatiosyndrooma, jossa munasarjat suurenevat huomattavasti ja nestettä siirtyy suonten ulkopuolelle muodostaen askitesta. Hematokriitti suurenee, ja nestetasapaino voi häiriintyä huomattavasti. Potilas tulee lähettää sairaalahoitoon. Vaikeimmissa tapauksissa joudutaan poistamaan nestettä vatsaontelosta, joskus myös pleuraontelosta. Diureettihoidosta ei ole hyötyä. Jos raskaus saadaan aikaan, tulee seurannassa muistaa näiden potilaiden lisääntynyt keskenmenoriski alkuraskauden aikana ja raskaudenaikaisen verenpainetaudin ja diabeteksen mahdollisuus myöhemmässä vaiheessa. Kirjallisuutta Balen AH, Conway GS, Kaltsas G, ym. Polycystic ovary syndrome: the spectrum of the disorder in 1741 patients. Hum Reprod 1995; 10:2107 11. Barbieri RL. Induction of ovulation in infertile women with hyperandrogenism and insulin resistance. Am J Obstet Gynecol 2000; 183:1412 8. Berga SL. The obstetrician-gynecologist s role in the practical management of polycystic ovary syndrome. Am J Obstet Gynecol 1998;179 Suppl 109 13. Dunaif A. Insulin resistance and the polycystic ovary syndrome: mechanism and implications for pathogenesis. Endocr Rev 1997;18:774 800. Homburg R. Polycystic ovary syndrome from gynaecological curiosity to multisystem endocrinopathy. Hum Reprod 1996;11:29 39. Korytkowski MR, Mokan M, Horwitz MJ, Berga SL. Metabolic effects of oral contraceptives in women with polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab 1995;80:3327 34. Lefebvre P, Bringer J, Renard E, Boulet F, Clouet S, Jaffiol C. Influences of weight, body fat patterning and nutrition on the management of PCOS. Hum Reprod 1997;12 Suppl 1:72 81. Morin-Papunen L, Vauhkonen I, Koivunen RM, Ruokonen A, Martikainen HK, Tapanainen JS. Endocrine and metabolic effects of metformin versus ethinyl estradiol-cyproterone acetate in obese women with polycystic ovary syndrome: a randomized study. J Clin Endocrinol Metab 2000;85:3161 8. Rajkhowa M, Glass MR, Rutherford AJ, Michelmore K, Balen AH. Polycystic ovary syndrome: a risk factor for cardiovascular disease? Br J Obstet Gynecol 2000;107:11 8. HANNU MARTIKAINEN, dosentti, osastonylilääkäri hannu.martikainen@oulu.fi OYS:n synnytys- ja naistentautien klinikka Kajaanintie 52 90220 Oulu Mitä opin Mikä tai mitkä seuraavista väittämistä on totta? 1. Monirakkulataudin synty ja esiintyvyys a) PCOS:n synnyssä sekä geneettiset että ympäristötekijät ovat olennaisia b) PCOS on yleisin yli 40-vuotiailla naisilla c) PCOS:ssa seerumin testosteronipitoisuus on aina kohonnut d) Alentunut SHBG-pitoisuus johtuu kohonneesta insuliinipitoisuudesta 2. Monirakkulataudin hoito a) Oireiden lievittymisen PCOS:ssa vaaditaan yli 15 %:n painon lasku b) E-pillerit parantavat insuliiniherkkyyttä c) Metformiiini parantaa hedelmällisyyyttä osalla potilaita d) Toistaiseksi eri hoitomuotojen pitkäaikaisvaikutukset tunnetaan huonosti 3. Monirakkulatauti ja hormonit a) Progestiinikoe paljastaa riittävän estrogeenitason b) Vain 30 % potilaista ovuloi klomifeenin annon jälkeen c) Progesteroni on korkeimmillaan 6 9 päivää ennen kuukautisten alkua d) Klomifeenia käytetään vähintään vuoden ajan ennen muihin hoitoihin siirtymistä Oikeat vastaukset sivulla 1341 Milloin ja miten munasarjojen monirakkulatautia pitää hoitaa? 1327