ANCA-vaskuliittien muuttuva hoito

Jukka Sauranen, Anna Salmela, Katriina Kahlos, Jaakko Antonen, Agneta Ekstrand ja Tom Pettersson ANCA-vaskuliittien muuttuva hoito ANCA-vaskuliitit ovat ryhmä melko harvinaisia tauteja, joita luonnehtivat pienten verisuonten seinämien tulehdus ja kuolio. Hoidon tavoitteena on estää pysyvien elinvaurioiden synty ja pyrkiä taudin pitkäaikaiseen remissioon. Olennaista on taudin varhainen diagnoosi ja remission induktioon tähtäävän lääkityksen nopea aloittaminen. Hoidon tulokset ovat jatkuvasti parantuneet, mutta ongelmina ovat edelleen relapsit sekä glukokortikoidi- ja syklofosfamidilääkitykseen liittyvä toksisuus. Yleistyneen ANCA-vaskuliitin remission induktioon käytetään syklofosfamidia tai rituksimabia yhdistettynä suuriannoksiseen glukokortikoidiin. Rituksimabia suositellaan induktiohoitoon erityisesti, jos potilas on nuori tai jos hänen kumulatiivinen syklofosfamidiannoksensa on suuri. Relapsien ja refraktorisen taudin hoidossa rituksimabi on todettu syklofosfamidia tehokkaammaksi. Rituksimabi vaikuttaa lupaavalta vaihtoehdolta myös ylläpitohoitoon. N eutrofiilien sytoplasmavasta-aineisiin liittyvät eli ANCA-vaskuliitit ovat suhteellisen harvinaisia pienten ja keskisuurten verisuonten systeemisiä autoimmuunisairauksia, joille on tunnusomaista verisuonten seinämien tulehdus ja kuolio. Niihin kuuluvat granulomatoottinen polyangiitti (GPA, aikaisemmin Wegenerin granulomatoosi), mikroskooppinen polyangiitti (MPA) ja allerginen granulomatoottinen polyangiitti (EGPA, aikai semmin Churg Straussin oireyhtymä). ANCA-vaskuliiteissa on olennaista päästä varhain diagnoosiin ja tehokkaaseen hoitoon, sillä hoitamattomana tauti voi nopeasti johtaa elinvaurioon ja jopa henkeä uhkaavaan tilaan. Suomessa GPA:n ilmaantuvuus on viime vuosina ollut vuosittain noin 10 tapausta miljoonaa ihmistä kohden, kun taas harvinaisempien MPA:n ja EGPA:n ilmaantuvuudesta maassamme ei ole olemassa tutkittua tietoa (1). Suomalaisessa tutkimuksessa selvitettiin vuosina 1981 2000 sairastuneiden GPA-potilaiden kuolleisuutta (2). Viiden vuoden elossaolo-osuus oli 74 %. Ikävakioitu kuolleisuus oli 3,4 kertaa suurempi kuin väestössä. Kuolleisuus ei seuranta-aikana olennaisesti muuttunut. Tärkeimmät kuolinsyyt olivat tautiin liittyviä (39 %), kardiovaskulaarisia (28 %) ja syöpiin liittyviä (13 %). Paras ennuste oli niillä potilailla, joiden tauti alkoi ylähengitystie- tai yleisoireilla, mikä voi selittyä sillä, että näitä potilaita tutkittaessa diagnoosiin päästään aiemmin. Heikentynyt munuaisten toiminta diagnoosihetkellä oli huonon ennusteen merkki. Ennen syklofosfamidin ja nykyaikaisen tukihoidon aikakautta kuolleisuus ANCA-vaskuliitteihin, pääasiassa niiden munuais- ja keuhkokomplikaatioihin, oli 80 % ensimmäisen sairastamisvuoden aikana. Vakiintunut hoito on jo pitkään käsittänyt remission induktion suuriannoksisella glukokortikoidilla yhdistettynä syklofosfamidiin sekä remission ylläpidon atsatiopriinilla tai metotreksaatilla. Tällä hoidolla 80 90 % potilaista pääsee remissioon ja 75 80 % on elossa viiden vuoden kuluttua (3). Ongelmina ovat edelleen taudin suuri taipumus uusiutua ja lääkitykseen, varsinkin glukokortikoideihin ja syklofosfamidiin liittyvät merkittävät haittavaikutukset ja toksisuus. ANCA-vaskuliittien etiologia on tuntematon, mutta niitä pidetään yleisesti autoimmuunisairauksina, joiden patogeneesissa B-solut ovat keskeisiä toimijoita tuottaessaan ANCAvasta-aineita ja säätelemällä T-soluja. Monoklonaalinen vasta-aine rituksimabi, joka sitoutuu spesifisesti B-solujen CD20-pintaproteiiniin 1449 Duodecim 2016;132:1449 55

TAULUKKO 1. ANCA-vaskuliitteihin liittyviä elinryhmäkohtaisia oireita ja löydöksiä. Ryhmä Yleisoireet Korvat, nenä ja kurkku Munuaiset Keuhkot Hermosto Iho ja limakalvot Silmät Sydän Iskemia, sydänlihastulehdus, sydänpussitulehdus Maha-suolikanava ja vähentää kyseisten B-solujen määrää, on osoittautunut vaihtoehdoksi syklofosfamidille ANCA-vaskuliittien hoidossa (4,5). Diagnostiikka Oire tai löydös Artralgia, niveltulehdus, myalgia, kuume > 38 C, laihtuminen Nenäverenvuoto, nenän limakalvojen haavaumat ja karstoittuminen, sivuontelo tulehdus, satulanenä, korvatulehdus, subglottinen tulehdus ja ahtautuminen, kuulon heikkenemä Hematuria, albuminuria, munuaisten vajaatoiminta Nodulukset, ontelot, keuhkopussitulehdus, alveolaarinen verenvuoto, keuhkokuumeinfiltraatti Aivokalvotulehdus, aivoverenkiertohäiriö, sensorinen perifeerinen neuropatia, motorinen multippeli mononeuriitti Purppura, haavaumat, kuolio, suun haavaumat, ikenien turvotus ja punoitus Konjunktiviitti, episkleriitti, uveiitti, verkkokalvon verenvuoto, silmäkuopan takainen massa Mesenteerinen iskemia, vatsakalvotulehdus ANCA-vaskuliittia tulisi epäillä pitkittyvien, usein ylähengitysteihin painottuvien tulehdusoireiden taustalta (6). Tavallista on, että erikoissairaanhoitoon päästessään potilaat ovat saaneet useita mikrobilääkekuureja poskiontelo- ja korvatulehdusoireisiinsa, mutta kuurit eivät ole auttaneet. Potilaat kärsivät usein myös erilaisista epäspesifisistä tulehdusoireista, kuten lämpöilystä, lihas- ja nivelsäryistä sekä laihtumisesta, joten erotusdiagnostiikassa tulee huomioida myös erilaiset infektiot ja syövät. Koska ANCAvaskuliitit ovat yleissairauksia, oireita saattaa ilmetä useista elinryhmistä (TAULUKKO 1). Plasmasta mitattavat ANCA-vasta-aineet ovat diagnostiikan olennainen työkalu (6). ANCAtesti sisältää sekä immunofluoresenssitutkimuksen (neutrofiilien sytoplasminen eli c-anca- tai perinukleaarinen eli p-anca-värjäytymiskuvio) että ELISA-testin, joka kuvaa tarkemmin vastaaineen kohdeantigeenin (proteinaasi 3 tai myeloperoksidaasi). Näistä c-anca- ja proteinaasi 3 (PR3) vasta-aineet esiintyvät yleensä parina ja useimmiten GPA:n yhteydessä, p-anca- ja myeloperoksidaasivasta-aineiden yhdistelmä taas useammin MPA:n yhteydessä. ANCA-vasta-aineet eivät kuitenkaan ole vaskuliiteille spesifisiä, vaan erityisesti p-anca-vasta-aineita voidaan joskus pieninä pitoisuuksina todeta muun muassa nivelreumaa, tulehduksellisia suolisairauksia, infektioita (endokardiitti, tuberkuloosi) sairastavilla sekä terveilläkin. Huomionarvoista on, että noin 10 % GPA- ja MPA-potilaista on ANCA-negatiivisia, EGPA:ta sairastavista ANCA-negatiivisia voi olla jopa 50 %. Aktiivisessa taudissa potilaalla on usein anemiaa, lievä leukosytoosi ja trombosytoosi. Lasko ja CRP-pitoisuus ovat usein selvästi suurentuneet. Mikäli potilaalla on vaskuliitin ilmentymä munuaisissa, todetaan tyypillisesti mikroskooppinen hematuria, lievä albuminuria ja suurentunut seerumin kreatiniinipitoisuus munuaisvaurion merkkinä. ANCA-vaskuliittien diagnosointi kuuluu erikoissairaanhoitoon. Toisinaan vaikeasti sairaan potilaan tila edellyttää päivystyksellisestä ohjausta jatkoselvittelyihin ja hoitoon. Diagnoosi perustuu kudosnäytteen mikroskooppiseen tutkimukseen. Munuaisbiopsiassa vaskuliittiin viittaava valomikroskooppilöydös on fokaalinen nekrotisoiva glomerulonefriitti, joka yhdistyy puuttuviin tai hyvin vähäisiin immunohistokemiallisiin löydöksiin. Kliiniseen taudinkuvaan perustuva diagnostinen jaottelu ANCA-vaskuliittien alaryhmiin (erityisesti GPA:n ja MPA:n välillä) tuottaa toisinaan vaikeuksia. ANCA-vasta-ainespesifisyydet saattavat tulevaisuudessa korostua tautinimikkeistössä, varsinkin kun on saatu yhä enemmän tietoa ANCA-vasta-ainespesifisyyksien yhteydestä geeneihin ja ennusteeseen (7). Hoito ANCA-vaskuliittien taudinkuva on hyvin vaihteleva, ja siksi diagnoosin lisäksi on tärkeää luo- J. Sauranen ym. 1450

TAULUKKO 2. ANCA-vaskuliittien kliiniset alatyypit. Paikallinen Lievä yleistynyt Yleistynyt Vaikea Refraktorinen Ylähengitystiet + /+ /+ /+ /+ Virtsa- tai keuhkolöydös + /+ 1 /+ 1 /+ 1 Elinvaurio + ++ 2 + Puuttuva hoitovaste + 1 Aina yleistynyt tai vaikea taudinkuva, jos munuaisvaurio 2 Keuhkoverenvuoto tai nopeasti etenevä munuaisten vajaatoiminta kitella jokainen potilas kliinisiin alatyyppeihin (TAULUKKO 2) (6). Paikallisesti oireilevaa tautia hoidetaan eri periaatteiden mukaan kuin elimen toimintaa tai henkeä uhkaavaa tautimuotoa. Yleisoireet ja hengitysteiden oireet ovat helposti havaittavia, mutta taudin ilmentymät munuaisissa eivät välttämättä aiheuta kliinisiä oireita. Siksi virtsanäytteen ja munuaisten toiminnan tutkiminen on tärkeää. Ammattitaidon ja laadukkaan hoidon turvaamiseksi potilaiden hoito tulee keskittää terveydenhuollon yksiköihin, joilla on kokemusta vaskuliittien hoidosta ja joiden väestöpohja on riittävä. Hoitolinjan vakiintuessa potilaiden jatkohoito voidaan toteuttaa yhdessä paikallisten sairaanhoidon toimijoiden kanssa. Remission induktio (TAULUKKO 3). Immunosuppressiivista hoitoa annetaan kaikille aktiivista vaskuliittia sairastaville. Tavoitteena on estää pysyvien elinvaurioiden synty sekä pyrkiä pitkäaikaiseen taudin rauhoittumiseen. Lievässä yleistyneessä taudissa potilaalla ei ole merkkejä aktiivisesta glomerulonefriitistä eikä elinten toimintaa tai henkeä uhkaavasta taudista. Tällöin induktiohoitona voidaan käyttää metotreksaattia yhdistettynä glukokortikoidiin. Näin voidaan tehdä myös paikallisen, ylähengitysteihin rajoittuvan taudin hoidossa. Mikäli hoidon vaste jää puutteelliseksi, tulee metotreksaatti korvata syklofosfamidilla tai rituksimabilla, kuten vaikeamman taudin (jäljempänä) hoidossa. Metotreksaattia käytettäessä on otettava huomioon, että relapsien ilmaantuvuus on suurempi kuin syklofosfamidia käytettäessä (8). Metotreksaatin vaihtoehtona on käytetty myös mykofenolaattimofetiilia. Viime aikoina on korostettu remission saavuttamisen tärkeyttä ja tehokkaan hoidon merkitystä jo varhaisvaiheen yleistyneen ja paikallisen taudin hoidossa. Vaikean yleistyneen taudin hoidossa käytetään remission induktioon glukokortikoideja yhdistettynä joko syklofosfamidiin tai rituksimabiin tai lievimmissä tapauksissa metotreksaattiin (kuten edellä). Vaikeaa tautimuotoa sairastavalla potilaalla on tyypillisimmin nopeasti etenevä munuaisten vajaatoiminta tai keuhkoverenvuoto. Tällöin hoito aloitetaan kolmena peräkkäisenä päivänä suoneen annettavalla suuriannoksisella glukokortikoidilla. Hoitoon yhdistetään joko syklofosfamidi tai rituksimabi. Plasmanvaihto on tarpeen, kun potilaalla on vaikea nopeasti etenevä munuaisten vajaatoiminta tai keuhkoverenvuoto sekä silloin harvoin, kun vaskuliittipotilaalla todetaan myös glomeruluksen tyvikalvojen vasta-aineita (9). Syklofosfamidia voidaan antaa joko suoneen pulsseina (enimmäisannos 1 200 mg/pulssi) tai suun kautta jatkuvana hoitona. Jaksoittaisessa eli pulssihoidossa käytäntönä on antaa syklofosfamidia aluksi kahden viikon välein 2 3 kertaa ja sen jälkeen kolmen viikon välein. Yhteensä annetaan 6 10 pulssia, jolloin hoidon kokonaiskesto on 3 6 kk. Ylläpitohoitoon siirrytään, kun remissio on saavutettu, yleensä aikaisintaan (4 6) pulssin jälkeen. Hoidon yhteydessä on seurattava leukosyyttimäärää ja tarvittaessa pienennettävä annosta. Suun kautta otettaessa syklofosfamidin toksiset sivuvaikutukset kuten leukopenia kuitenkin korostuvat, koska kokonaisannos kumuloituu nopeasti. Satunnaistetuissa tutkimuksissa remission saavuttamisessa ei ole ollut eroa suun kautta otetun ja suonensisäisen lääkityksen välillä, mutta relapseja saattaa ilmaantua enemmän jaksoittaisen hoidon jälkeen (10). 1451 ANCA-vaskuliittien muuttuva hoito

TAULUKKO 3. ANCA-vaskuliittien hoitovaihtoehtoja. Taudinkuva Induktiohoito Ylläpitohoito 1 Relapsin hoito Paikallinen tai lievä yleistynyt Metotreksaatti 20 30 mg/vk prednisoloni 1 mg/kg/vrk 2 Mykofenolaattimofetiili 2 3 g/vrk prednisoloni kuten yllä Metotreksaatti 20 30 mg/vk atsatiopriini 2 mg/kg/vrk mykofenolaattimofetiili 2 g/vrk Glukokortikoidiannoksen suurentaminen Yleistynyt Syklofosfamidi laskimoon 12 15 mg/kg 2 3 vk:n välein suun kautta 2 mg/kg/vrk 3 prednisoloni kuten yllä Rituksimabi 1 000 mg, toistetaan 2 vk:n kuluttua 4 prednisoloni kuten yllä Atsatiopriini kuten yllä metotreksaatti kuten yllä mykofenolaattimofetiili kuten yllä rituksimabi 500 1 000 mg 4 6 vk:n välein Syklofosfamidi ja glukokortikoidi kuten induktiohoidossa Rituksimabi ja glukokortikoidi kuten induktiohoidossa Henkeä uhkaava Syklofosfamidi kuten yllä metyyliprednisoloni laskimoon 500 1 000 mg/vrk 3 vrk:n ajan plasmanvaihto Steroidipulssin jälkeen prednisoloni suun kautta kuten yllä Atsatiopriini kuten yllä metotreksaatti kuten yllä mykofenolaattimofetiili kuten yllä rituksimabi kuten yllä Syklofosfamidi, glukokortikoidi ja plasmanvaihto kuten induktiohoidossa Rituksimabi 1 000 mg, toistetaan 2 vk:n kuluttua 4, gluko - kortikoidi ja plasmanvaihto kuten induktio hoidossa 1 Ylläpitohoitoa suositellaan vähintään 1,5 2 vuodeksi remission saavuttamisesta 2 Suuriannoksinen glukokortikoidihoito 2 4 viikkoa, tämän jälkeen pienenevin annoksin 6 12 kuukauteen asti 3 Syklofosfamidihoitoa annetaan yleensä 3 6 kuukauden ajan 4 Vaihtoehtoinen annostelu 375 mg/m 2 viikon välein yhteensä 4 kertaa Rituksimabia annetaan joko kaksi 1 000 mg:n infuusiota kahden viikon välein tai vaihtoehtoisesti 375 mg/m 2 viikon välein yhteensä neljä kertaa. Tutkimuksissa ei ole havaittu eroa remission saavuttamisessa tai haittavaikutuksissa syklofosfamidin ja rituksimabin välillä, ja osa rituksimabilla hoidetuista potilaista on saanut syklofosfamidiakin hoidon alkuvaiheessa (4,5). Rituksimabin käyttöä erittäin vaikeiden tautimuotojen hoidossa ei ole laajasti tutkittu. Rituksimabin käyttöä puoltanevat syklofosfamidin nuoren potilaan hedelmällisyyttä heikentävä vaikutus, syklofosfamidiannoksen kumulatiivinen suuruus tai vakavat aiempaan hoitoon liittyvät infektiot. Glukokortikoidihoidoksi annetaan jaksoittaisen hoidon jälkeen prednisolonia 1 mg/kg (tai muuta annokseltaan vastaavaa steroidia, enintään 80 mg/vrk). Suuriannoksista steroidihoitoa jatketaan 2 4 viikon ajan, ja mikäli tyydyttävä vaste saavutetaan, annos on 3 4 kuukauden jälkeen noin 15 mg/vrk. Steroidi pyritään lopettamaan aikaisintaan kuuden kuukauden jälkeen erityisesti MPA-vaskuliitin hoidossa, ellei merkkejä taudin aktiivisuudesta ole. Ylläpitohoidon tavoite on pitää vaskuliitti remissiossa (TAULUKKO 3). Sen valinnassa arvioidaan relapsin todennäköisyys ja pyritään minimoimaan hoidon haittavaikutukset. Relapsiriskiä lisäävät PR3-ANCA-positiivisuus ja J. Sauranen ym. 1452

Ydinasiat ANCA-vaskuliittien hoidossa varhainen diagnoosi ennen elinvaurioiden syntymistä on keskeistä. Yleistyneen ANCA-vaskuliitin remission induktioon annetaan syklofosfamidia tai rituksimabia yhdistettynä suuriannoksiseen glukokortikoidiin. Nopeasti etenevän munuaisten vajaatoiminnan tai keuhkoverenvuodon hoitoon yhdistetään plasmanvaihto. Rituksimabi on osoittautunut erityisen tehokkaaksi uusiutuvan ja refraktorisen taudin hoidossa, ja se on lupaava vaihtoehto myös remissiota ylläpitävänä lääkkeenä. taudin aikaisempi ilmeneminen hengitysteissä (11). On edelleen epäselvää, kuinka pitkään glukokortikoidilääkitystä pitää jatkaa induktiovaiheen jälkeen. Osa asiantuntijoista suosittaa glukokortikoidin käyttöä pienenevin annoksin jopa 12 kuukauden ajan. PR3-ANCA-positiivisille potilaille voi olla paikallaan jatkaa glukokortikoidia pitempäänkin (3). Toisaalta yhdysvaltalaisessa rituksimabia ja syklofosfamidia vertailleessa tutkimuksessa lopetettiin glukokortikoidihoito jo kuuden kuukauden käytön jälkeen, eikä lopetus lisännyt relapsiriskiä (5). Eniten tutkimustietoa on atsatiopriinin käytöstä ylläpitohoitona yhdistettynä glukokortikoidiin. Atsatiopriini pitää remissiota yllä yhtä hyvin kuin 12 kuukauden syklofosfamidihoito ja aiheuttaa selvästi vähemmän haittavaikutuksia (12). Atsatiopriinin on myös osoitettu pitävän remissiota yllä paremmin kuin mykofenolaatin (13). Yleisin suositeltu atsatiopriiniannos on 2 mg/kg/vrk, mutta iäkkäiden potilaiden annosta voidaan vähentää (1 1,5 mg/kg/vrk). Metotreksaattia voidaan antaa potilaille, joilla ei ole munuaisten vajaatoimintaa, ja erityisesti potilaille, joilla on muita taudin ilmentymiä kuin munuaisvaskuliitti. Leflunomidi (20 30 mg/vrk) voi olla remissiota ylläpitävänä lääkkeenä vaihtoehto metotreksaatille, mutta siihen liittyy enemmän haittavaikutuksia (14). Mykofenolaattimofetiilia voi antaa potilaille, jotka eivät siedä atsatiopriinia ja metotreksaattia. Satunnaistetussa tutkimuksessa atsatiopriini osoittautui mykofenolaattimofetiilia tehokkaammaksi remissiota ylläpitäväksi lääkkeeksi (13). Sulfa-trimetopriimi (800/160 mg kahdesti vuorokaudessa) liitettynä muuhun ylläpitohoitoon voi vähentää niiden potilaiden relapseja, joiden tauti ilmenee hengitysteissä. Ylläpitohoidon kestosta ei voi antaa tarkkaa suositusta. Jos potilas on ollut koko ajan remissiossa, voidaan suositella 18 24 kk:n ylläpitohoitoa (12). Yleensä suositellaan glukokortikoidin lopettamista ensin ja muun ylläpitolääkityksen lopettamista myöhemmin. PR3-ANCA-positiivisina pysyvät GPA-potilaat saattavat tarvita ylläpitohoitoa vuosien ajan. Rituksimabia on käytetty myös remission ylläpitohoitona. Tuoreessa ranskalaistutkimuksessa verrattiin ylläpitohoitona atsatiopriinia ja rituksimabia, joita annettiin alkuun kahden viikon ja jatkossa kuuden kuukauden välein. Rituksimabilla hoidetuilla esiintyi 28 kuukauden seurannan aikana selvästi vähemmän relapseja kuin atsatiopriinipotilailla (15). Dialyysihoidossa olevat potilaat ovat muita herkempiä saamaan vaikeita haittavaikutuksia, kuten infektioita, ja heille suositellaan ylläpitohoidon lopetusta aikaisemmin (6 12 kk:n kuluttua), mikäli heillä ei ole yleisoireita tai muita vaskuliitin elinmanifestaatioita kuin glomerulonefriitti. Immunosuppressiivista hoitoa saaville suositellaan seurannassa virtsanäytteen, seerumin kreatiniinipitoisuuden, tulehdusarvojen ja ANCA-statuksen säännöllistä tutkimista. Mahdollisen lääketoksisuuden havaitsemiseksi myös verenkuvan ja maksa-arvojen säännöllinen tutkiminen on tarpeen (3,16). Hoitoa ei tulisi tehostaa pelkästään ANCA-vasta-ainemäärän lisääntymisen perusteella (16). Relapsien hoito (TAULUKKO 3). Relapsit ovat tavallisia ANCA-vaskuliitteja sairastavilla, ja noin puolelle potilaista kehittyy relapsi viiden vuoden kuluessa taudin puhkeamisesta. Relapsia epäiltäessä on tärkeää ottaa huomioon ero- 1453 ANCA-vaskuliittien muuttuva hoito

TAULUKKO 4. ANCA-vaskuliitin induktiohoidon aikaiset tukitoimet. Suositeltavat Syklofosfamidi-infuusioon liittyvä nesteytys ja mesna Pneumocystis jirovecii -profylaksi sulfa-trimetopriimilla tai pentamidiinilla Osteoporoosiprofylaksi Influenssa- ja pneumokokkirokotukset Tuberkuloosiriskin huomioiminen Harkinnanvaraiset Ulkusprofylaksi Sieniprofylaksi Tukosprofylaksi tusdiagnostisesti infektiot, lääkkeiden haittavaikutukset ja syövät (16). ANCA-vaskuliitin relapsien hoidon kulmakivi on immunosuppression tehostaminen. Pelkkä ANCA-vasta-ainepitoisuuksien suureneminen ei riitä relapsin diagnoosiin eikä oikeuta lääkityksen tehostusta. Lievän relapsin hoidoksi voi riittää glukokortikoidiannoksen suurentaminen ja potilaan muun immunosuppressiivisen lääkityksen optimointi (16). Vaikeampi relapsi suositetaan hoidettavaksi rituksimabilla tai syklofosfamidilla sekä suurentamalla glukokortikoidiannosta. Myös suoneen annettavaa metyyliprednisolonia ja plasmanvaihtoja tulee harkita vaikean relapsin yhteydessä (3,16). Satunnaistetun ja kontrolloidun yhdysvaltalaistutkimuksen alaryhmäanalyysissa rituksimabi osoittautui syklofosfamidia tehokkaammaksi uusiutuvan taudin remission induktiossa (5). Muun immunosuppressiivisen lääkityksen yhdistämisen rituksimabi-induktiohoitoon merkitys on toistaiseksi epäselvää. Refraktorisen taudin hoito. Noin 10 % ANCA-vaskuliiteista on refraktorisia eli tauti on aktiivinen hoidosta huolimatta eikä remissiota saavuteta tavanomaisella induktiohoidolla (17). Rituksimabi on todettu syklofosfamidia tehokkaammaksi refraktorisen taudin hoidossa, ja täydelliseen tai osittaiseen remissioon on päästy jopa yli 80 %:ssa tapauksista (16). Nykyinen tutkimusnäyttö puoltaa vahvasti rituksimabin käyttöä refraktorisen tai toistuvasti uusiutuvan ANCA-vaskuliitin ensisijaisena hoitona. Refraktorisen taudin hoidossa voidaan kokeilla myös immunoglobuliinia, mykofenolaattimofetiilia, antitymosyyttiglobuliinia ja infliksimabia (3,17). Tutkimusnäyttö näiden tehosta on kuitenkin vähäistä. Lääkehoito jatkuvasti aktiivisen taudin tai toistuvien uusiutumien yhteydessä on aina räätälöitävä yksilöllisesti, ja osa potilaista voi tarvita pysyvää immunosuppressiivista lääkitystä (17). Lopuksi ANCA-vaskuliittien patogeneesin aiempaa parempi ymmärtäminen, isot kansainväliset monikeskustutkimukset ja lääkehoidon nopea kehitys ovat luoneet edellytykset yhä täsmällisemmälle, tehokkaammalle ja turvallisemmalle hoidolle. Suurin edistys ANCA-vaskuliittien hoidossa syklofosfamidin jälkeen on ollut CD20-positiivisten B-solujen poisto rituksimabilla. Rituksimabia voidaan tutkimustiedon perusteella suositella ANCA-vaskuliitin induktiohoitoon syklofosfamidin vaihtoehtona. Syklofosfamidihoitoon vastaamattomassa taudissa rituksimabi on ensisijainen valinta, ja sitä suositellaan myös uusiutuvan taudin hoidoksi. Rituksimabi vaikuttaa lupaavalta myös ANCA-vaskuliitin ylläpitohoitoon, mutta annos ja lääkkeen antamisväli ovat toistaiseksi epäselviä, kuten muun samanaikaisen immunosuppressiivisen hoidon tarvekin. ANCA-vaskuliittia sairastavien ennustetta ovat parantaneet myös huolellinen tukihoito, kuten infektioiden, kohonneen verenpaineen ja munuaisten vajaatoiminnan hoito, samoin pitkäkestoisen glukokortikoidihoidon ja muun immunosuppressiivisen hoidon riskien huomioiminen (TAULUKKO 4). On todennäköistä, että tulevaisuudessa päästään yhä yksilöllisempiin hoitoratkaisuihin, joissa vaskuliittisairauksien patogeneettisten tapahtumien moninaisuutta huomioimalla yhdistetään eri tavalla vaikuttavia lääkkeitä ja käytetään yhä enemmän nimenomaan vaskuliittien hoitoon kehitettyjä lääkkeitä. J. Sauranen ym. 1454

KIRLLISUUTTA 1. Takala JH, Kautiainen H, Malmberg H, Leirisalo-Repo M. Incidence of Wegener s granulomatosis in Finland 1981 2000. Clin Exp Rheumatol 2008;26(3 Suppl 49):S81 5. 2. Takala JH, Kautianen H, Leirisalo-Repo M. Survival of patients with Wegener s granulomatosis diagnosed in Finland in 1981-2000. Scand J Rheumatol 2010; 39:71 6. 3. Mukhtyar C, Guillevin L, Cid MC, ym. EU- LAR recommendations for the management of primary small and medium vessel vasculitis. Ann Rheum Dis 2009;68:310 7. 4. Jones RB, Tervaert JW, Hauser T, ym. Rituximab versus cyclophosphamide in ANCA-associated renal vasculitis. N Engl J Med 2010;363:211 20. 5. Stone JH, Merkel PA, Spiera R, ym. Rituximab versus cyclophosphamide for ANCA-associated vasculitis. N Engl J Med 2010;363:221 32. 6. Pettersson T, Karjalainen A. Pienten suonten vaskuliittien diagnostiikka ja hoito. Duodecim 2010;126:1496 507. 7. Lyons PA, Rayner TF, Trivedi S, ym. Genetically distinct subsets within ANCA-associated vasculitis. N Engl J Med 2012;367:214 23. 8. de Groot K, Rasmussen N, Bacon PA, ym. Randomized trial of cyclophosphamide versus methotrexate for induction of remission in early systemic antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis. Arthritis Rheum 2005;52:2461 9. 9. Jayne DR, Gaskin G, Rasmussen N, ym. Randomized trial of plasma exchange or high-dosage methylprednisolone as adjunctive therapy for severe renal vasculitis. J Am Soc Nephrol 2007;18:2180 8. 10. de Groot K, Harper L, Jayne DR, ym. Pulse versus daily oral cyclophosphamide for induction of remission in antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis: a randomized trial. Ann Intern Med 2009;150:670 80. 11. Chapter 13: Pauci-immune focal and segmental necrotizing glomerulonephritis. Kidney Int Suppl (2011) 2012;2:233 9. 12. Jayne D, Rasmussen N, Andrassy K, ym. A randomized trial of maintenance therapy for vasculitis associated with antineutrophil cytoplasmic autoantibodies. N Engl J Med 2003;349:36 44. 13. Hiemstra TF, Walsh M, Mahr A, ym. Mycophenolate mofetil vs azathioprine for remission maintenance in antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis: a randomized controlled trial. MA 2010;304:2381 8. 14. Metzler C, Miehle N, Manger K, ym. Elevated relapse rate under oral methotrexate versus leflunomide for maintenance of remission in Wegener s granulomatosis. Rheumatology (Oxford) 2007;46:1087 91. 15. Guillevin L, Pagnoux C, Karras A, ym. Rituximab versus azathioprine for maintenance in ANCA-associated vasculitis. N Engl J Med 2014;371:1771 80. 16. 16. Ntatsaki E, Carruthers D, Chakravarty K, ym. BSR and BHPR guideline for the management of adults with ANCAassociated vasculitis. Rheumatology (Oxford) 2014;53:2306 9. 17. Guillevin L. Treatment of severe and/or refractory ANCA-associated vasculitis. Curr Rheumatol Rep 2014;16:430. JUKKA SAURANEN, LL, sisätautien ja nefrologian erikoislääkäri AKKO ANTONEN, LT, dosentti, sisätautien ja reumatologian erikoislääkäri TAYS, sisätautien vastuualue ANNA SALMELA, LL, sisätautien ja nefrologian erikoislääkäri Vaasan keskussairaala, sisätautien klinikka KATRIINA KAHLOS, LT, dosentti, keuhkosairauksien ja sisätautien erikoislääkäri OYS, medisiininen tulosalue, sisätautien ja keuhkosairauksien vastuualue SIDONNAISUUDET Jukka Sauranen: Ei sidonnaisuuksia Anna Salmela: Asiantuntija- ja luentopalkkio (Roche), korvaukset koulutus- ja kongressikuluista (Roche) Katriina Kahlos: Ei sidonnaisuuksia Jaakko Antonen: Luentopalkkio (Roche), korvaukset koulutus- ja kongressikuluista (Roche) Agneta Ekstrand: Korvaukset koulutus- ja kongressikuluista (Novartis, Roche) Tom Pettersson: Luentopalkkio (Bristol-Myers-Squibb, MSD, Pfizer, Roche, Swedish Orphan Biovirum, UCB), korvaukset koulutus- ja kongressikuluista (Abbvie, MSD, Roche, Sandoz, Swedish Orphan Biovitrum) AGNETA EKSTRAND, LT, dosentti, sisätautien ja nefrologian erikoislääkäri HYKS, Vatsakeskus, nefrologia TOM PETTERSSON, LKT, professori, sisätautien ja reumatologian erikoislääkäri HYKS, sisätaudit ja kuntoutus Helsingin yliopisto, Clinicum SUMMARY The evolving treatment of ANCA-associated vasculitides Prevention of organ damage and maintenance of long-term remission are the principal goals for treatment of ANCAassociated vasculitides. This can be accomplished by early diagnosis and swift initiation of remission-inducing agents. Outcome has improved but relapses and glucocorticoid- and cyclophosphamide-related toxicity are still major concerns. For remission induction in generalized disease a combination of glucocorticoids and cyclophosphamide or rituximab is used. Rituximab is suitable especially for younger patients with fertility concerns and when cyclophosphamide avoidance otherwise is desirable. In the treatment of relapses and refractory disease, rituximab has proved effective. As maintenance treatment rituximab prevents relapses more effectively than azathioprine. 1455 ANCA-vaskuliittien muuttuva hoito