Aarne I. Koskimies, Miia Savander, Ann-Marie ordström ja Henri Kurunmäki KATSAUS Siittiöiden DA:n vauriot ja miehen hedelmättömyys Selvitettäessä miehen osuutta pariskunnan hedelmättömyydessä tavanomaisen sperma-analyysin ennustavuus ei ole kovin hyvä. Siemennestetutkimuksen rinnalle on kehitetty siittiöiden DA:n pilkkoutumisen tutkimuksia, jotka paljastavat tapaukset, joissa siittiöiden hedelmöityskyky on merkittävästi heikentynyt. Siittiöiden DA:n pilkkoutumista voivat aiheuttaa sisäiset tekijät, kuten protamiinien puutos, tai ulkoiset tekijät, kuten tietyt lääkkeet, tupakka, genitaalitulehdukset, kivesten liikalämpöisyys ja kiveskohjut. Tulehdusten seurauksena siemennesteen valkosolut lisääntyvät aiheuttaen vapaiden happi radikaalien muodostumista ja siittiöiden lisääntynyttä DA:n pilkkoutumista. ariskunnan mahdollisuudet spontaaniin raskauteen ovat heikentyneet ja pitkittyneet, kun DA-vaurio on vaikea. DA:n pilkkoutuminen liittyy myös huonompiin raskaustuloksiin hedelmöityshoidoissa ja lisääntyneisiin alkuraskauden keskenmenoihin. Lapsettomuus on miehestä johtuvaa noin kolmasosassa tapauksista ja noin kolmasosassa syy löytyy molemmista osapuolista (Koskimies 2000, Hippeläinen ja Räsänen 2002). Yleisimpänä syynä miehen hedelmättömyyteen pidetään siemennesteen heikkoa laatua. Siemennesteanalyysi kuuluu lapsettomuuden perustutkimuksiin, ja siitä aloitetaan normaalisti miehen osuutta selvitettäessä. Siemennesteanalyysissa tutkitaan klassiset parametrit Maailman terveysjärjestön määrittämien kriteereiden avulla (World Health rganization 2010). äihin kriteereihin kuuluvat siittiöiden määrä, liikkuvuus ja ulkoinen rakenne, jotka heijastavat pääosin kivesten toimintaa. Lisäksi tutkitaan siemennesteen fysikaaliset ominaisuudet ja muut solut. Hedelmällisillä miehillä on yleensä paremmat parametriarvot kuin hedelmättömillä. Siemennesteen laadussa esiintyy kuitenkin vaihteluja samalla henkilöllä eri ajankohtina, ja toisaalta hedelmällisessä väestössä on miehiä, joilla siemennesteen arvot ovat varsin huonoja (Cooper ym. 2010). nko sperma-analyysi riittävä miehen osuutta selvitettäessä? Koska sperma-analyysin parametrit vaihtelevat suurestikin, tulosten ennustavuus hedelmällisyyden suhteen ei aina ole kovin hyvä. Siksi lisätutkimukset ovat hyvin tarpeellisia. Jo 1980-luvulla tehtyjen eläintutkimusten perusteella tiedetään, että siittiöiden DA-vaurioiden suuri osuus korreloituu huonoon raskaustulokseen inseminaatiossa (Evenson ym. 1980). Siittiöiden DA:n koostumus saattaa olla yksi tekijä, jonka avulla voidaan arvioida entistä luotettavammin siemennesteen laatua, ja tutkimuksen kliinisestä arvosta on viime aikoina saatu lisää tietoa. n osoitettu, että siittiöiden DA-vaurioilla on pienempi biologinen vaihtelu verrattuna klassisen siemennesteanalyysin tuloksiin (Smit ym. 2007). Siittiöiden DA-vauriot Siittiöiden DA-vaurioita voi syntyä niiden tuotannossa tai kuljetuksessa kiveksestä lisäkivekseen. Spermatogeneesin aikana siittiön kromatiinin tiivistyessä tuma pakkautuu ja DA-rakenne on hyvin stabiili ja siten resistentti vaurioille. Jos tämä ns. protaminaatioprosessi on viallinen, se jättää osan DA:ta huonosti pakkautuneeksi ja näin alttiiksi vaurioille (Marcon ja Boissonneault 2004). Tästä seuraavat vauriot voivat esiintyä siittiöiden vapautuessa siementiehyisiin. Kiveksen ulkopuolista DA:n pilkkoutumista on todettu ta 2837 Duodecim 2011;127:2837 42
KATSAUS 2838 pahtuvan lisäkiveksen pääosassa, jossa on sekä epäkypsiä että pitemmälle kypsyneitä siittiöitä (Steele ym. 1999). Hedelmättömillä miehillä, joiden siittiöiden liikkuvuus ja morfologia ovat huonoja, esiintyy enemmän DA-vaurioita verrattuna miehiin, joilla on normaalit siemennestearvot (Lopes ym. 1998). Toisaalta lisääntyneitä DA-vaurioita esiintyy myös normaalin siemennesteen omaavilla miehillä, ja tämä voisi olla syynä lapsettomuuteen (Cohen-Bacrie ym. 2009). Evenson ym. (1980) totesivat myös, että hedelmällisten miesten siittiöiden DA:n kyky vastustaa vaurioita on suurempi kuin hedelmättömillä, joilla DA:n pilkkoutuminen on lisääntynyt. DA:n kaksoiskierre voi vaurioitua monella eri tavalla. Vaurioita voi syntyä joko toiseen tai kumpaankin juosteeseen. Yleisimmät muutokset on esitetty kuvassa 1. Juosteiden katkokset esiintyvät joko toisessa tai kummassakin juosteessa, emäs on muuttunut kemiallisesti, emäs puuttuu, DA-juosteiden välille on muodostunut ristisidoksia tai niitä on syntynyt DA:n ja valkuaisen välille (Bennets ym. 2008). Erityisesti molemmissa juosteissa esiintyvien katkosten arvellaan olevan haitallisimpia. Hedelmöittymistilanteessa osa DA-vaurioista voi korjaantua munasolun vaikutuksesta, mutta poikkeavissa tilanteissa, kun kyseessä on molempien DA-juosteiden vaurio, nämä jäävät pysyviksi (Ahmadi ja g 1999). Siittiöiden DA:n pilkkoutumista aiheuttavat tekijät Siittiöiden DA:n pilkkoutuminen aiheutuu monesta tekijästä. Se saattaa johtua kromatiinin epänormaalista pakkautumisesta spermatogeneesin aikana, siittiöiden poikkeavasta solukuolemasta ennen ejakulaatiota tai happiradikaalien liiallisesta tuotannosta siemennesteessä (Aitken ym. 2009). Ympäristötekijät voivat aiheuttaa siittiöiden DA:n pilkkoutumista ja heikentää hedelmöityskykyä (Tremellen 2008). ilkkoutuminen saattaa olla osatekijä siihen, että siemennesteen määrä on pienentynyt ja laatu heikentynyt viimeisten 50 60 vuoden aikana (Toppari 2002). Siittiöiden DA:n pilkkoutuminen voi liittyä kromatiinin pakkautumiseen. Somaattisten solujen tuman sisältämä DA ja tumaproteiinit (pääosin histonit) muodostavat yhdessä kromatiinin. Siittiön DA:ssa histonit ovat pääosin korvautuneet protamiinilla, minkä seurauksena siittiösolun kromatiini on somaattisia soluja tiiviimmin pakkautunut. rotamiinien avulla siittiön DA pakkautuu hyvin kompaktiksi muodostaen limittäin protamiinimolekyylien kanssa tiiviitä ketjuja. akkautumismekanismi voi kuitenkin häiriintyä esimerkiksi histonien ja protamiinien suhteen muutosten vuoksi, ja tämä näyttäisi korreloivan hedelmällisyyteen (Zhang ym. 2006). Reaktiivisten happiradikaalien lisääntynyt muodostuminen siemennesteessä ja sen soluissa korreloituu DA-vaurioiden määrään. Hedelmättömillä miehillä on osoitettu suuria määriä reaktiivisia happiradikaaleja (Aitken ym. 2009). Ulkoisia eri tavoin DA:han vaikuttavia tekijöitä ovat tietyt lääkkeet (esim. syöpälääkkeet), tupakka, genitaalitulehdukset, kivesten liikalämpöisyys ja kiveskohjut. Syövän lääkehoidon jälkeen spermatogeneesi useimmiten elpyy, mutta DA-vaurion korjaantuminen voi kestää huomattavasti pitempään. äillä miehillä (esim. Hodgkinin lymfoomaa tai kivessyöpää potevilla) esiintyy siittiöiden DAvaurioita ja siemennesteen huonoa laatua jo ennen hoitoja ( Flaherty ym. 2008). Tupakan tiedetään vähentävän siittiöiden määrää ja heikentävän niiden laatua sekä lisäävän DA-vaurioita (otts ym. 1999). Kives-, lisäkives- ja eturauhastulehduksen seurauksena siemennesteen valkosolut lisääntyvät, mikä aiheuttaa vapaiden happiradikaalien muodostumista ja lisää siittiöiden DA:n pilkkoutumista (Tremellen 2008). Kiveskohjupotilailla on myös todettu siemennesteen suurentuneita happiradikaalipitoisuuksia. Siittiöiden DAvaurioiden on osoitettu vähentyvän kiveskohjuleikkauksen jälkeen (Werthman ym. 2008). Epidemiologiset tutkimukset ovat osoittaneet, että siittiöiden DA-vauriot lisääntyvät iän myötä. Tämä liittyy tapahtuviin siemennesteen arvojen heikkenemiseen iän mukana (Sartorius ja ieschlag 2010). Aarne I. Koskimies ym.
H 2 H H 2) Emäksen muutos (8-hydroksiguaniini) H 2 H 3) Emäksetön H kohta H 2 H 2 H H 2 H H 2 H H 2 Sytosiini 1) Katkos ketjussa Adeniini 4) DA-DAristisidokset 5) DA-valkuainenristisidokset Tymiini Guaniini Kuva 1. Yleisimpiä vaurioita DA-ketjussa Bennettsin ym. (2008) mukaan: 1) Juosteiden katkokset joko toisessa tai kummassakin juosteessa. 2) Emäksen kemiallinen muuttuminen. 3) Emäksen puuttuminen. 4) Juosteiden väliset ristisidokset. 5) DA:n ja valkuaisen ristisidokset. DA-vauriotestit DA-vaurioiden mittaamiseen on kehitetty useita menetelmiä. Monet niistä ovat kuitenkin työläitä eivätkä sovellu kliinisen laboratorion käyttöön. Tärkeimmät menetelmät ovat seuraavat. Evensonin ym. (1980) kuvaamassa DA:n pilkkoutumista mittaavassa testissä (sperm chromatin structure assay, SCSA) erotellaan siittiöiden sisältämä yksisäikeinen ja kaksisäikeinen DA virtaussytometrian avulla ja tulos tulkitaan tietokoneohjelman avulla. CMET-menetelmä perustuu siittiön DA:n käyttäytymiseen geelielektroforeesissa. Fragmentoitunut siittiön DA näkyy pyrstötähden näköisenä ( comet ). TUEL-menetelmä (terminal deoxynucleotidyl mediated dut nick end labelling) mittaa dioksiuridiini trifosfaatin inkorporoitumista yksi- ja kaksisäikeisen DA:n katkoskohtiin. SCD (sperm dispersion test) on kliiniseen käyttöön kehitetty Fernándezin ym. (2003) julkaisema menetelmä (kuva 2). Vaikka näissä määritysmenetelmissä on eroa, niiden tulokset korreloituvat hyvin toisiinsa (Zini ja Sigman 2009). Testit eivät kuitenkaan paljasta niitä geenejä, jotka saattavat olla alttiina DA:n pilkkoutumiselle. timme SCD-testin kliiniseen käyttöön vuoden 2009 alussa. Eri testejä käytettäessä siittiöiden merkittävänä fragmentaationa pidetään löydöstä, jonka mukaan yli 30 % (DFI = 30) siittiöistä on vaurioituneita. Korreloimalla tuloksia hedelmällisyyteen on ehdotettu DFI:n jakamista kolmeen luokkaan: normaali = 15 %, kohtalainen 16 30 % ja poikkeava yli 30 %. 2839 Siittiöiden DA:n vauriot ja miehen hedelmättömyys
KATSAUS Kuva 2. Siittiöiden DA:n pilkkoutuminen määritettynä siittiön kromatiinidispersiotestillä (SCD). Siittiöt, joiden DA ei ole pilkkoutunut, vapauttavat DA-silmukkansa muodostaen laajat kehät tuman ympärille ( halo ). DA-vaurioiset siittiöt eivät muodosta vastaavaa kromatiinin hajoamisesta johtuvaa kehää tai muodostavat vain hyvin pienen kehän. Kuva: Jaime Gosálvez. 2840 DA:n pilkkoutumisen vaikutus hedelmällisyyteen ja hedelmöityshoitojen tuloksiin DA:n lisääntynyttä pilkkoutumista esiintyy keskimääräistä enemmän hedelmättömillä miehillä. Äskettäin julkaistussa Cohen Bacrien ym. (2009) 1 633 potilaan aineistossa todettiin poikkeava (DFI > 30 %) DA:n fragmentaatio 30 %:lla miehistä. Jos DA vaurio on poikkeavan suuri, pariskunnan mahdollisuudet spontaaniin raskauteen ovat heikentyneet ja pitkittyneet (Evenson ja Wixon 2008). Siittiöiden DA:n lisääntynyt pilkkoutuminen liittyy myös huonompiin raskaustuloksiin keinosiemennyksissä (IUI) (Bungum ym. 2007). Koeputkihedelmöityshoitojen (IVF) tuloksia on verrattu siittiöiden DA:n fragmentaatioon. Zinin ym. (2008) meta-analyysissä todettiin, että DA-vauriot liittyvät jonkin verran huonompiin raskaustuloksiin. Sen sijaan ei todettu korrelaatiota siittiöiden mikroinjektiotekniikalla (ICSI) saatuihin tuloksiin. DA:n pilkkoutuminen lisää myös merkitsevästi alkuraskauksien keskenmenoja sekä IVF- että ICSI-raskauksissa (Benchaib ym. 2007, Bungum ym. 2007). Aiheet siittiöiden DA:n pilkkoutumisen tutkimukselle on esitetty taulukossa. DA:n pilkkoutuminen ja siittiöiden käsittely hedelmöityshoidoissa Koska DA:n pilkkoutuminen lisääntyy sperman luovutuksen ja käsittelyn jälkeen, on syytä kiinnittää huomiota tähän vaikuttaviin tekijöihin (Muratori ym. 2003). Siittiöiden pakastaminen ja sulattaminen lisäävät DA:n pilkkoutumista (Donnelly ym. 2001). äin ollen on tärkeätä kehittää sellaisia menetelmiä, jotka aiheuttavat mahdollisimman vähän DA-vaurioita. Voidaanko siittiöiden DA:n pilkkoutumista vähentää? DA:n pilkkoutumisen määrä on näyttänyt toistetuissa analyyseissä pysyvän melko saman laisena verrattuna sperma-analyysissä todettuihin vaihteluihin. Eliminoimalla ulkoisia tekijöitä (tupakoinnin lopettaminen, geni Aarne I. Koskimies ym.
taali-infektioiden hoito, kiveskohjujen korjaaminen) voidaan DA-vaurioita vähentää. Vitamiineista (A, C, E) saattaa olla hyötyä niissä tapauksissa, joissa DA:n pilkkoutuminen johtuu vapaiden happiradikaalien lisääntymisestä. Siittiöiden DA-vaurioita on joissakin tapauksissa saatu vähenemään antamalla suun kautta antioksidantteja (Greco ym. 2005). Vielä ei ole tietoa siitä, kuinka stabiilia DA:n pilkkoutuminen on ja voiko pilkkoutumisen aste vaihdella joillakin miehillä pitkällä aikavälillä. DA:n lievän pilkkoutumisen katsotaan korjaantuvan hedelmöitymisen aikana ja johtavan sitten normaaliin raskauteen. Antioksidanttihoidon vaikutuksesta siittiöiden DA:n pilkkoutumiseen tarvitaan vielä kliinisiä kaksoissokkotutkimuksia. n kuitenkin jo paljon näyttöä siitä, että DA:n pilkkoutuminen on yksi tärkeä lapsettomuuden syy, ja DA-pilkkoutumistesti lienee tulevaisuudessa tärkeä lisä sperma-analyysiin. Siittiöiden DA-testit ennustavat miehen hedelmällisyyttä paremmin kuin pelkkä sperma-analyysi. Siittiöiden DA-vaurioiden merkitys hedelmöityshoidossa Taulukko. Tapauksia, joissa DA-pilkkoutumistutkimus voi antaa lisätietoa lapsettomuuden syystä. Selittämätön lapsettomuus Huono hedelmöittyminen mikrohedelmöityksessä (ICSI) Heikko sperma ja huono tulos mikrohedelmöityksessä Alkioiden huono laatu Vähän blastokystejä Useita biokemiallisia raskauksia Useita spontaaneja keskenmenoja Sperman luovutuksessa lisätutkimuksena YDIASIAT 88Hedelmättömillä miehillä esiintyy enemmän siittiöi8den DA:n pilkkoutumista kuin hedelmällisillä. 88elkkä siemennesteanalyysi ei ennusta riittävän hyvin miehen hedelmällisyyttä. 88Monet ulkoiset tekijät, kuten tupakointi, aiheuttavat siittiöihin DA-vaurioita. 88Hedelmöityshoidoissa DA-vauriot lisäävät keskenmenon riskiä ja heikentävät raskaustuloksia. 8 8 Ulkoisia tekijöitä korjaamalla voidaan vähentää siittiöiden DA:n pilkkoutumista. Siittiöiden DA-vaurioiden analyysi on tuonut uusia mahdollisuuksia selvittää miehen osuutta lapsettomuudessa. DA-pilkkoutumistesteistä on kehittymässä lupaava tutkimus, joka jo nyt ennustaa tietyt tapaukset, joissa siittiöiden hedelmöityskyky on merkittävästi heikentynyt. Ennen kuin nämä testit voidaan ottaa käyttöön lapsettomuuden rutiinitutkimuksissa, tarvitaan eteneviä seurantatutkimuksia. Tällöin on mahdollista saada aikaan yhtenäiset potilaiden valinnan kriteerit. Seurantatutkimusten ohessa ollaan kehittämässä spesifisempiä kliiniseen tutkimukseen soveltuvia DA-testejä. Siittiöiden DA-tutkimuksella tulee olemaan merkittävä osuus pyrittäessä parantamaan hedelmöityshoitojen tuloksia. Myös uusia menetelmiä siittiöiden valitsemiseksi mikrohedelmöitykseen ollaan kehittämässä. ämä auttavat valitsemaan morfologisesti normaalin siittiön sen pään ulkomuodon perusteella, mikä lisää raskaaksi tulon mahdollisuuksia (Tesarik ym. 2006). Miehen lisääntymisterveyttä ajatellen edellä mainittujen ulkoisten tekijöiden heikentävä vaikutus siittiöiden hedelmöityskykyyn korostuu entisestään luotaessa hyvät olosuhteet raskauden alkamiselle oli sitten kyseessä luonnollinen hedelmöitys tai hedelmöityshoito. Myös laboratoriotyöskentelyssä on alettu kiinnittää enemmän huomiota sperman käsittelyyn DA:n pilkkoutumisen minimoimiseksi. Antioksidanttihoidon hyöty DA-vaurioiden vähentäjänä on vielä epäselvä hyvin ristiriitaisten tulosten takia (Agarwal ym. 2004). 2841 Siittiöiden DA:n vauriot ja miehen hedelmättömyys
KATSAUS KIRJALLISUUTTA Agarwal A, allella K, Allamaneni SS, Said TM. Role of antioxidants in treatment of male infertility: an overview of literature. Reprod Biomed nline 2004;8:616 27. Ahmadi A, g SC. Fertilizing ability of DA-damaged spermatozoa. J Exp Zool 1999;284:696 704. Aitken RJ, De Iuliis G, McLachlan RI. Biological and clinical significance of DA damage in the male germ line. Int J Androl 2009;32:46 56. Benchaib M, Lornage J, Mazoyer C, Lejeune H, Salle B, Francois Guerin J. Sperm deoxyribonucleic acid fragmentation as a prognostic indicator of assisted reproductive technology outcome. Fertil Steril 2007;87:93 100. Bennetts LE, De Iuliis G, ixon B, ym. Impact of estrogenic compounds on DA integrity in human spermatozoa: evidence for cross-linking and redox cycling activities. Mut Res 2008;641:1 11. Bungum M, Humaidan, Axmon A, ym. Sperm DA integrity assessment in prediction of assisted reproduction technology outcome. Hum Reprod 2007;22:174 9. Cohen-Bacrie, Belloc S, Ménézo YJR, Clement, Hamidi J, Benkhalifa M. Correlation between DA damage and sperm parameters: a prospective study of 1 633 patients. Fertil Steril 2009;91:1801 5. Cooper TG, oonan E, Eckardstein S, ym. World Health rganization reference values for human semen characteristics. Hum Reprod Update 2010;16:231 45. Donnelly ET, Steele EK, McClure M, Lewis SEM. Assessment of DA integrity and morphology of ejaculated spermatozoa from fertile and infertile men before and after cryopreservation. Hum Reprod 2001;16: 1191 9. Evenson D, Darzynkiewicz Z, Melamed MR. Relation of mammalian sperm chromatin heterogeneity to fertility. Science 1980;240:131 3. Evenson D, Wixon R. Data analysis of two in vivo fertility studies using sperm chromatin structure assay-derived DA fragmentation index vs. pregnancy outcome. Fertil Steril 2008;90:1229 331. Fernández JL, Muriel L, Rivero MT, Goyanes V, Vazquez R, Alvarez JG. The sperm chromatin dispersion test: a simple method for the determination of sperm DA fragmentation. J Androl 2003;24:59 66. Greco E, Iacobelli M, Rienzi L, ym. Reduction of the incidence of sperm DA fragmentation by oral antioxidant treatment. J Androl 2005:26;349 53. Hippeläinen M, Räsänen M. Lapsetto muu den perustutkimukset. Duodecim 2002; 118:497 502. Koskimies AI. Miehen hedelmättömyys. Duodecim 2000;116:1954 60. Lopes S, Sun JG, Jurisicova A, Meriano J, Casper RF. Sperm deoxyribonucleic acid fragmentation is increased in poor quality semen samples and correlates with failed fertilization in intracytoplasmic sperm injection. Fertil Steril 1998;69:528 32. Marcon L, Boissonneault G. Transient DA strand breaks during mouse and human spermiogenesis new insights in stage specifity and link to chromatin remodelling. Biol Reprod 2004;70:910 8. Muratori M, Maggi M, Spinelli S, Filimberti E, Forti G, Baldi E. Spontaneous DA fragmentation in swim-up selected human spermatozoa during long term incubation. J Androl 2003;24:253 62. Flaherty C, Vaisheva F, Hales BF, Chan, Robaire B. Characterization of sperm chromatin quality in testicular cancer and Hodgkin s lymphoma patients prior to chemo therapy. Hum Reprod 2008;23:1044 52. otts RJ, ewbury CJ, Smith G, otarianni LJ, Jefferies TM. Sperm chromatin damage associated with male smoking. Mutat Res 1999;423:103 11. Sartorius GA, ieschlag E. aternal age and reproduction. Hum Reprod Update 2010;16:65 79. Smit M, Dohle GR, Hop CJ. Clinical correlates of the biological variation of sperm DA fragmentation in infertile men attending on andrology outpatient clinic. Int J Androl 2007;30:48 55. Steele EK, McClure, Maxwell RJ, Lewis SE. A comparison of DA damage in testicular and proximal epididymal spermatozoa in obstructive azoospermia. Mol Hum Reprod 1999;5:831 5. Tesarik J, Mendoza-Tesarik R, Mendoza C. Sperm nuclear DA damage: update on the mechanism, diagnosis and treatment. Reprod Biomed nline 2006;12:715 21. Toppari J. Hormonaaliset haitta-aineet ja lisääntymisterveys. Duodecim 2002;118: 137 8. Tremellen K. xidative stress and male infertility a clinical perspective. Hum Reprod 2008;14:243 58. Werthman, Wixon R, Kasperson K, Evenson D. Significant decrease in sperm deoxyribonucleic acid fragmentation after varicocelectomy. Fertil Steril 2008;90:1800 04. World Health rganization. WH Laboratory manual for the examination and processing of human semen. 5. painos. http://whqlibdoc.who. int/publications 2010: 224. Geneva: WH 2010. Zhang X, San Gabriel M, Zini A. Sperm nuclear protamine to histone ratio in fertile and infertile men: evidence of heterogeneous subpopulations of spermatozoa in the ejaculate. J Androl 2006;27:414 20. Zini A, Boman JM, Belzile E, Ciampi A. Sperm DA damage is associated with an increased risk of pregnancy loss after IVF and ICSI: systematic review and meta-analysis. Hum Reprod 2008;23:2663 8. Zini A, Sigman M. Are tests of sperm DA damage clinically useful? ros and cons. J Androl 2009;30:219 29. 2842 AARE I. KSKIMIES, professori MIIA SAVADER, FM, biologi A-MARIE RDSTRÖM, FL, biologi HERI KURUMÄKI, LKT, erikoislääkäri Felicitas-Klinikka ja Bulevardin Androloginen Laboratorio Urho Kekkosen katu 4 6 00100 Helsinki Sidonnaisuudet Aarne I. Koskimies ja Henri Kurunmäki ovat Felicitas-Klinikan perustajia ja omistajia sekä Bulevardin Andrologisen Laboratorion omistajia. Miia Savander ja Ann- Marie ordström ovat Felicitas-Klinikan ja Bulevardin Andrologisen Laboratorion työntekijöitä. Kirjoittajilla ei ole sidonnaisuuksia SCD-määritys menetelmiä myyvään laboratorioon. Summary Sperm DA damage and male infertility Conventional semen analysis is a poor predictor of reproductive outcome. There is a lot of evidence that sperm DA fragmentation tests can differentiate fertile from infertile men. DA damage can be due to intrinsic (eg. protamine deficiency), or extrinsic factors (eg. tobacco smoking, infections, testicular hyperthermia, varicocele). Seminal plasma leucocytes generate excess free oxygen radicals and can cause sperm DA fragmentation. Couples in whom the husband has a high DA damage have low potential to a natural pregnancy. Sperm DA damage is also associated with a lower pregnancy rate and an increase of pregnancy loss in assisted reproduction treatments. Aarne I. Koskimies ym.