Reaktiivinen niveltulehdus lienee tunnettu

Katsaus Reaktiivinen artriitti Timo Hannu ja Marjatta Leirisalo-Repo Reaktiivisella artriitilla tarkoitetaan steriiliä niveltulehdusta, jonka laukaisee muualla kuin nivelessä oleva tulehdus, useimmiten suoliston- tai sukupuolielinten bakteeritulehdus. Kolme yleisintä reaktiivista artriittia aiheuttavaa mikrobia ovat olleet Chlamydia trachomatis, yersinia ja salmonella, mutta kampylobakteeri kiilannee kärkikolmikkoon tällä vuosikymmenellä. Keuhkoklamydia on uusi reaktiivista artriittia laukaiseva tekijä. Reaktiivisen artriitin taudinkuva on monipuolistunut, sillä tavanomaisten sairaala-aineistojen rinnalle on tullut epidemioiden ja väestötason kuvauksia. Niiden aineistoissa on muutaman nivelen tulehdusten lisäksi esiintynyt useamman nivelen tulehduksia, jotka ovat yleensä olleet lieviä eivätkä ole välttämättä johtaneet lääkärin hoitoon. Vaikka reaktiivinen artriitti usein paranee jättämättä pysyviä muutoksia, ovat erilaiset säryt tulehduksen jälkeen yleisiä ja noin 15 %:lla potilaista tauti kroonistuu. Reaktiivinen niveltulehdus lienee tunnettu jo antiikin Kreikassa, sillä Hippokrateen erään tekstin on katsottu viittaavan siihen (Keat 1983). Terminä reaktiivinen artriitti on kuitenkin nuori. Se esiintyi ensimmäisen kerran suomalaistutkijoiden Ahvosen, Sieversin ja Ahon artikkelissa vuodelta 1969. Suomalaisten panos reaktiivisen niveltulehduksen tutkijoina on myöhemminkin ollut ja on edelleen huomattava. Tässä katsauksessa esitetään reaktiivisen niveltulehduksen taudinkuva ja joitakin sen uusia piirteitä. Määritelmä Alkuperäisen määritelmän mukaan reaktiivisella artriitilla tarkoitetaan niveltulehdusta, joka kehittyy muualla elimistössä olevan infektion aikana tai sen jälkeen ja jossa itse infektion aiheuttama mikrobi ei kulkeudu niveleen (Ahvonen ym. 1969). Kyseessä on erotuksena septisestä niveltulehduksesta steriili niveltulehdus, jota edeltänyt infektio on useimmiten suoliston tai sukupuolielinten bakteeri-infektio. Myös Borrelia burgdorferii -bakteeritulehdukseen liittyvää niveltulehdusta jotkut tutkijat pitävät reaktiivisena artriittina, mutta asiasta ei vallitse yksimielisyyttä. Moniin yleisinfektioihin, virustulehduksista erityisesti parvo- ja vihurirokkoon, voi liittyä myös antigeenikylvöä ja niveloireita. Näiden yhteydessä puhutaan yleensä postinfektiivisestä artriitista. 1990-luvulla selvisi, että reaktiivista artriittia sairastavien nivelistä voi löytyä erilaisia bakteeriantigeeneja, DNA:ta ja RNA:ta mutta itse mikrobi ei ole viljeltävissä nivelestä (Wuorela ja Granfors 1998). Nämä havainnot hämärsivät osin määritelmällistä eroa reaktiivisen, postinfektiivisen ja jopa septisen artriitin välillä. Koska nämä taudit poikkeavat kuitenkin kliinisesti toisistaan, ei reaktiivisen artriitin käsitteestä ole syytä luopua. Mukaillen alkuperäistä määritelmää tuore kotimainen reumasairauksien oppikirja määrittelee reaktiivisen artriitin steriiliksi niveltulehdukseksi, jonka laukaisee muualla kuin nivelessä oleva bakteeritulehdus (Leirisalo- Repo 2002). Duodecim 2003;119:837 45 837

Epidemiologia Reaktiivista artriittia aiheuttavien mikrobien esiintyvyys väestötasolla ei ole tiedossa. Ripulia aiheuttavista bakteereista kampylobakteeri on nykyään yleisin kehittyneissä maissa. Suomessa laboratoriotutkimuksin varmistettujen kampylobakteeri-infektioiden määrä ylitti salmonellainfektioiden määrän ensimmäisen kerran vuonna 1998 (Kansanterveyslaitoksen tartuntatautirekisteri). Vuonna 2001 Suomessa todettiin lähes 4 000 laboratoriotutkimuksin varmistettua kampylobakteeritapausta (kuva). Tartuntatautirekisterin mukaan Chlamydia trachomatis on edelleen reaktiivista artriittia aiheuttavista mikrobeista ylivoimaisesti yleisin Suomessa.»Perinteisenä suomalaisena» reaktiivisen niveltulehduksen aiheuttajana pidetyn yersinian osuus pieneni 1990-luvulla jatkuvasti hieman. 1970-luvulla reaktiivisten niveltulehdusten ilmaantuvuudeksi Suomessa saatiin 27/100 000 (Isomäki ym. 1979). Samanlainen tulos on raportoitu tuoreessa ruotsalaisessa tutkimuksessa (Söderlin ym. 2002). Norjalaisessa väestötason tutkimuksessa Chlamydia trachomatiksen laukaiseman reaktiivisen artriitin ilmaantuvuus oli 4,6/100 000 ja bakteeriperäisen ripulin laukaiseman reaktiivisen artriitin ilmaantuvuus 5,0/ 100 000 aikuisväestössä (Kvien ym. 1994). Omassa tutkimuksessamme määritettiin ensimmäistä kertaa kampylobakteeri-infektioon liittyvän reaktiivisen niveltulehduksen ilmaantuvuus väestötasolla: se oli 4,3/100 000 (Hannu ym. 2002b). Valtaosa uusista reaktiivisen artriitin tapauksista esiintyy yksittäin, mutta myös suolistopatogeenien (Salmonella enterica, Shigella flexneri, Yersinia enterocolitica ja pseudotuberculosis, Campylobacter jejuni) aiheuttamia epidemioita on kuvattu (Leirisalo-Repo 1998). Näissä epidemiakuvauksissa reaktiivisen artriitin esiintyvyys on vaihdellut välillä 1 21 %. Esiintyvyyseroihin vaikuttavat mm. epidemiaväestön ikä, bakteerin infektiivinen annos, väestön geneettinen tausta ja mikrobien väliset erot niveltulehdusta laukaisevissa ominaisuuksissa. Myös julkaisuharhan merkitys on mahdollinen. Eniten reaktiivisen artriitin esiintyvyystutkimuksia on julkaistu salmonellaepidemioiden yhteydessä (Hannu 2002). Näissä tutkimuksissa reaktiivisen niveltulehduksen esiintyvyys on vaihdellut välillä 1 15 %. Omissa tutkimuksissamme, joissa on käytetty yhteneväistä tutkimusasetelmaa, olemme todenneet, että noin 10 % salmonellaepidemian yhteydessä sairastuneista saa reaktiivisen niveltulehduksen Löydöksiä 12 000 10 000 8 000 6 000 4 000 C trachomatis Salmonella Campylobacter Yersinia C. pneumoniae Shigella 2 000 0 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 Vuosi Kuva. Kansanterveyslaitoksen tartuntatautirekisteriin ilmoitetut, laboratoriotutkimuksin varmistetut löydökset eräistä reaktiivista artriittia aiheuttavista bakteereista vuosina 1995 2001. 838 T. Hannu ja M. Leirisalo-Repo

(Mattila ym. 1994 ja 1998, Hannu ym. 2002a). Ulkomaisissa sairaala-aineistoissa reaktiivista artriittia aiheuttavien mikrobien jakauma on ollut viimeisen vuosikymmenen aikana tasainen. Kolme yleisintä mikrobia ovat olleet Chlamydia trachomatis, yersinia ja salmonella (Kvien ym. 1994, Fendler ym. 2001). Kun otetaan huomioon kampylobakteerin osuuden kasvu ripulia aiheuttavien bakteerien joukossa viime vuosina, on todennäköistä, että sen osuus tulee esiin vasta tällä vuosikymmenellä. Tuoreessa väestöpohjaisessa ruotsalaistutkimuksessa asiasta on saatu jo vihiä (M. K. Söderlin, julkaisematon havainto). Sairaala-aineistoissa laukaiseva mikrobi jää epäselväksi noin neljäsosassa tapauksista. Pitkäkestoisesta reaktiivisesta niveltulehduksesta on väestötasolla niukasti tietoa. On arvioitu, että toistuvien tai vähintään puoli vuotta kestävien reaktiivisten niveltulehdusten ilmaantuvuus on Suomessa 2 3/100 000 (Kaipiainen- Seppänen 2000). Etiologia Taulukko 1. Reaktiivista artriittia aiheuttavia mikrobeja (Hannu 2002, Leirisalo-Repo 2002). Suolistoinfektiot Kampylobakteeri 1 (Campylobacter jejuni, C. coli, C. lari) Salmonella enterica 1 (ainakin 35 serotyyppiä) Shigella 1 (S. flexneri, S. sonnei, S. dysenteriae) Yersinia 1 (Y. enterocolitica, Y. pseudotuberculosis) Clostridium difficile Sukupuolielininfektiot Chlamydia trachomatis 1 Neisseria gonorrhoeae Ureaplasma? Ylähengitystieinfektiot Beetahemolyyttinen streptokokki 2 Chlamydia pneumoniae Ihoinfektiot Stafylokokki 1 Yhteys antigeeni HLA-B27:ään osoitettu 2 Aiheuttaa yleensä reumakuumeen, mutta myös reaktiivista artriittia on kuvattu Reaktiivista artriittia aiheuttavien mikrobien luettelo on kasvanut viime vuosina (taulukko 1). Uusin tulokas on Chlamydia pneumoniae (Hannu 2002), jonka olemme arvioineet olevan laukaisevana tekijänä noin 10 %:lla suomalaisista potilaista, jotka tulevat reaktiivisen artriitin takia sairaalatutkimuksiin (Hannu ym. 1999). Patogeneesi Reaktiivisen artriitin patogeneesi on edelleen selvittämättä, vaikka sitä on viime vuosikymmeninä tutkittu vilkkaasti. Artriitin kehittyminen edellyttää geneettistä alttiutta ja laukaisevaa infektiota. Suuri osa potilaista on HLA-B27-positiivisia, mutta tautia esiintyy myös ilman tätä tekijää. Laukaiseville mikrobeille on yhteistä, että ne ovat valtaosin gramnegatiivisia bakteereja ja että niiden vaikutus välittyy limakalvojen kautta (ruoansulatuskanava, urogenitaalialue, hengitystiet). Kirjallisuudessa on kuvattu useita hypoteeseja reaktiivisen artriitin syntymekanismeista (Wordsworth ja Braun 1998, Colbert 2000, Leirisalo-Repo 2002). Artritogeeninen peptidi. Shigellan osalta on näyttöä siitä, että bakteerin plasmidilla olisi merkitystä niveltulehduksen puhkeamiseen (Stieglitz ym. 1989). Vastaavasti on esitetty, että Yersinia enterocoliticalla ja Y. pseudotuberculosiksella on yhteinen artritogeeninen antigeeni (Sieper ym. 1996). Bakteerin ja isäntärakenteiden välinen ristireaktio. Yhden hypoteesin mukaan laukaisevan bakteerin ja ihmisen rakenteiden samankaltaisuudella ja tästä seuraavalla ristireaktiolla olisi keskeinen merkitys reaktiivisen niveltulehduksen synnyssä. Eniten tutkimuksia on HLA-B27:n ja Klebsiella pneumoniaen ristireaktiosta, jota on esitetty selkärankareuman etiologiseksi tekijäksi (Ebringer 1992), vaikka samankaltaisuutta on todettu myös HLA-B27-antigeenin ja reaktiivista artriittia laukaisevien bakteerien välillä. Tämä teoria ei ole enää viime aikoina saanut yleistä kannatusta (Ringrose 1999). Bakteeriantigeenin viallinen eliminaatio. On myös oletettu, että bakteeriantigeenin viallinen käsittely elimistössä pitää niveltulehdusta jatkuvasti yllä. Kokeellista näyttöä tämän hypoteesin puolesta on saatu tutkimuksissa, joissa on käytetty HLA-B27-transfektoitoituja solulinjoja. On osoitettu, että näissä solulinjoissa reaktiivista artriittia laukaisevien bakteerien invaasio solui- Reaktiivinen artriitti 839

hin (Kapasi ja Inman 1992) tai eliminaatio soluista (Laitio ym. 1997) on vähentynyt. Sytotoksinen T-solureaktio. Vaikkei tulehtuneesta nivelestä löydy reaktiivisen artriitin määritelmän mukaisesti viljeltävissä olevia bakteereita, niin viime vuosikymmenenä niistä on löytynyt erilaisia bakteerien antigeenirakenteita (Wuorela ja Granfors 1998). Nämä antigeenit puolestaan aktivoivat nivelessä T-soluja, minkä takia nivelessä käynnistyy tulehdusreaktio (Sieper ja Braun 1998). On myös mahdollista, että käynnistynyt T-solujen aktivaatio voi olla riittämätön antigeenirakenteiden eliminoimiseen. Poikkeavuus tulehdusreaktiojärjestelmässä. HLA-B27-positiivisilla henkilöillä, samoin kuin aikaisemmin reaktiivisen artriitin sairastaneilla HLA-B27:stä riippumatta tulehdussolureaktiot (esim. neutrofiilien kemotaktinen vaste ja happiradikaalien tuotanto) säilyvät voimakkaampina, mikä voisi olla merkki voimakkaammasta kyvystä reagoida ulkoisiin ärsykkeisiin, kuten bakteerirakenteisiin infektioiden yhteydessä (Repo ym. 1990). Tämä saattaa viitata myötäsyntyisen immuunijärjestelmän»korkeampaan viritystasoon». HLA-B27-molekyylin laskostumisvirhe (misfolding). Uusin hypoteesi tähdentää HLA-B27- antigeenin keskeistä roolia reaktiivisen artriitin patogeneesissä mutta esittää, että sillä olisi muita tehtäviä kuin tavanomainen antigeenin esittely. Teorian mukaan HLA-B27-molekyylin muotoutuminen solulimakalvostossa voi olla poikkeavaa ja näiden virheellisesti laskostuneiden molekyylien kertyminen voi aiheuttaa solunsisäisen proinflammatorisen reaktion (Colbert 2000). Kliininen kuva Taulukko 2. Reaktiivisen artriitin kliinisiä piirteitä (Hannu 2002, Leirisalo-Repo 2002). Epäsymmetrinen, alaraajapainotteinen artriitti Artriitti, joka on usein nivelestä toiseen siirtyvä Oligoartriitti sekä myös poly- ja monoartriitti Usein isojen nivelten artriitti, ja myös käsien tai jalkojen pikkunivelet voivat tulehtua Kliininen sakroiliitti Entesiitti Tendiniitti tai bursiitti Uretriitti Konjuktiviitti tai iriitti Iho- ja limakalvomuutokset (aftat, balaniitti tai servisiitti, kyhmyruusu, keratodermia blenorrhagicum) Myo- tai perikardiitti Infektiotaudin ensioireista kuluu yleensä 1 2 tai jopa neljä viikkoa, ennen kuin reaktiivinen artriitti ilmenee (taulukko 2). Laukaiseva infektio voi artriittivaiheessa olla jo parantunut, jos se yleensä on aiheuttanut oireita. Salmonella- ja yersiniainfektio voi olla täysin oireetonkin (Leirisalo ym. 1982, Hannu ja Leirisalo-Repo 1988). Reaktiiviseen niveltulehdukseen sairastuvat ovat yleensä nuoria aikuisia: potilaiden keskiikä on noin 30 vuotta. Lapsilla tauti on harvinainen (Mattila ym. 1994 ja 1998, Rudwaleit ym. 2001). Miesten ja naisten sairastuvuudessa suoliston bakteeri-infektion laukaisemiin tapauksiin ei ole eroa, mutta sukupuolielininfektion laukaisemissa tapauksissa valtaosa sairastuneista on miehiä. Yleinen oppikirjoihin asti yltänyt kuvaus reaktiivisesta artriitista on, että potilaalla on tavallisimmin nopeasti kehittynyt epäsymmetrinen muutaman yleensä suuren alaraajanivelen niveltulehdus (oligoartriitti). Omien epidemiologisten tutkimustemme mukaan potilailla esiintyy myös useamman nivelen tulehduksia (polyartriitteja) ja monoartriitteja (Hannu 2002). Infektioiden yhteydessä niveloireiden kirjo vaihtelee nopeasti ohimenevästä nivelkivusta ilman objektiivista artriittia aina vaikeaan, invalidisoivaan moniniveltulehdukseen. Useimmiten tulehtuvat alaraajojen kantavat nivelet, mutta myös käsien tai jalkaterien pikkunivelet voivat tulehtua. Tyypillistä on myös se, että tulehdus siirtyy nivelestä toiseen. Polyartikulaarinen pienten nivelten tulehdus on usein lievä ja nopeasti ohimenevä, jolloin potilas ei välttämättä hakeudu lainkaan lääkärin vastaanotolle nivelvaivojen takia. Toisaalta jos potilaalla esiintyy suurten nivelten synoviitti, tämä on usein sen verran oireinen, että potilas hakeutuu vastaanotolle ja voi jopa joutua sairaalaan liikuntavaikeuksien ja mahdollisten yleisoireiden takia. 840 T. Hannu ja M. Leirisalo-Repo

Reaktiivinen artriitti ei rajoitu pelkästään niveliin, vaan tyypillisiä piirteitä ovat myös tendiniitit, entesiitit (jänteen kiinnityskohdan kiputila), bursiitit ja kliininen sakroiliitti. Potilaalle voi kehittyä nopeasti huomattava lihasatrofia erityisesti reisilihaksiin. Silmätulehduksia, kuten konjunktiviittia tai iriittiä, voi esiintyä. Myös iho- ja limakalvo-oireet (steriili uretriitti, balaniitti tai suun limakalvohaavaumat) ovat melko yleisiä. Sen sijaan psoriaasinkaltainen keratodermia on harvinainen, kuten myös sydänlihastulehdukset (myo- tai perikardiitti) ja glomerulonefriitti. Reiterin oireyhtymällä (triadilla) tarkoitetaan artriitin, uretriitin ja konjunktiviitin tai iriitin samanaikaista esiintymistä. Sitä esiintyy useammin sukupuolielininfektion laukaisemissa tapauksissa kuin suoliston bakteeri-infektion laukaisemissa. On hyvä muistaa, että kliinisesti tendiniitti, entesiitti tai bursiitti voi esiintyä reaktiivisena komplikaationa myös ilman artriittia (Thomson ym. 1994, Hannu 2002b). HLA-B27-assosiaatio Suomessa HLA-B27-antigeenin esiintyvyys väestössä on 14 % (Aho ym. 1975). Osuus on suurempi kuin muissa eurooppalaisissa väestöissä (5 9 %) (Khan 1995). Aikaisemmin arvioitiin, että valtaosalla reaktiiviseen niveltulehduksiin sairastuneista on kudostyyppi HLA-B27. On mahdollista, että tämä suuri assosiaatiotaajuus koskee vain sairaala-aineistoja, joihin ovat valikoituneet vaikeimmat ja kroonistuneet tautitapaukset. Julkaistuissa tutkimuksissa salmonellaepidemioissa kudostekijä HLA-B27 on todettu 33 %:lla reaktiiviseen niveltulehdukseen sairastuneista; sairaala-aineistoissa vastaava osuus on 80 % (Hannu 2002a). Omassa väestötasoisessa kampylobakteeritutkimuksessamme kyseinen taajuus oli vain 14 %. Näillä potilailla artriitti oli kliinisesti arvioituna lievä (Hannu 2002b). On tärkeää muistaa, että myös HLA- B27-negatiivisilla yksilöillä esiintyy reaktiivista artriittia, ja kaikille HLA-B27-positiivisille ei kehity artriittia edes sopivan infektioaltistumisen jälkeen. Diagnoosi Reaktiivisen artriitin diagnoosi perustuu kliiniseen kuvaan ja muista syistä johtuvien niveltulehdusten kuten septisen artriitin, nivelreuman, kihdin, selkärankareuman ja nivelkuluman pois sulkemiseen. Reaktiivista artriittia epäiltäessä tulee mahdollista laukaisevaa tekijää etsiä virtsaputkesta, kohdunsuulta, ulosteesta ja nielusta otetuilla näytteillä (taulukko 3). Usein joudutaan turvautumaan myös serologisiin menetelmiin. Shigel- Taulukko 3. Reaktiivista artriittia epäiltäessä tehtäviä laboratoriotutkimuksia (Leirisalo-Repo 2002). Aina Harkinnan mukaan Perustutkimukset Perusverenkuva, lasko, CRP, ALAT, ALAT, AFOS, kreatiniini, virtsan sedimentti ja viljely, EKG, keuhkojen röntgenkuvaus Mikrobin osoittaminen Ulosteviljelyt (x 3): salmonella, yersinia, Ulosteen parasiittinäytteet x 3 kampylobakteeri, shigella, Clostridium difficile (jos anamneesissa matka tropiikkiin) Gonokokin eristys, värjäys ja viljely (virtsaputki, kohdunkaula, peräsuoli, nielu) Chlamydia trachomatiksen osoitus (aamuvirtsan PCR) Serologiset tutkimukset AST, antideoksiribonukleaasi, ASTA, Borreliavasta-aineet teikkohappovasta-aineet, salmonellavasta-aineet, Yersinia-, kampylobakteeri ja klamydiavasta-aineet (C. trachomatis, C. pneumoniae) Muut tutkimukset Borrelia-PCR Reaktiivinen artriitti 841

lainfektiolle ei ole olemassa hyvää serologista testiä, joten diagnoosi saadaan vain ulosteviljelyn avulla. Chlamydia trachomatiksen osalta serologiset testit ovat epäluotettavia: komplisoitumattomassa infektiossa vasta-ainemäärä ei välttämättä kasva lainkaan ja toisaalta vanhaa»serologista arpea» on vaikea erottaa tuoreesta infektiosta. Näin ollen Chlamydia trachomatiksen aiheuttaman infektion diagnoosi perustuu antigeenin osoitukseen. Keuhkoklamydiainfektion osalta taas serologiset menetelmät ovat käytännössä ainoat käytettävissä olevat diagnostiset testit. Tässä tilanteessa sairastetun keuhkoklamydiainfektion yleisyys väestössä aiheuttaa myös omat virhelähteensä serodiagnostiikan luotettavuuteen. Varsinaisten laukaisevan mikrobin löytämiseen tähtäävien laboratoriokokeiden lisäksi kannattaa tehdä yleistutkimuksia tulehdusasteen määrittämiseksi ja muiden tautien pois sulkemiseksi. Potilaalla on yleensä korkea lasko ja leukosytoosi ja CRPpitoisuus on suurentunut. Sekundaarista anemiaa voi esiintyä. Reumatekijää ei yleensä todeta, mutta sen esiintyminen ei sulje pois reaktiivista artriittia. On syytä korostaa, että kudostekijä HLA-B27:n määritys ei kuulu perustutkimuksiin. EKG on hyvä rekisteröidä, koska oireetonta kardiittia voi esiintyä. Keuhkojen röntgenkuvaus on hyvä tehdä sarkoidoosin pois sulkemiseksi. Nivelneste on yleensä sameaa ja sisältää runsaasti leukosyyttejä, joista suurin osa (60 80 %) on polymorfonukleaarisia. Nivelnesteen bakteerivärjäys ja -viljelyt antavat negatiiviset tulokset. Antigeenimääritykset nivelnesteestä eivät kuulu rutiinidiagnostiikkaan. Radiologisia tutkimuksia risti-suoliluunivelestä tai perifeerisistä nivelistä ei ole syytä suorittaa taudin alkuvaiheessa, koska löydökset ovat lähes poikkeuksetta normaaleja. Taudin pitkittyessä tai kroonistuessa voi kehittyä yksittäisten nivelten eroosioita tai pitkäaikaisen entesiitin seurauksena uudisluumuodostumia, tyypillisimmillään kantaluun luupiikki. Potilaalle voi kehittyä myös radiologinen sakroiliitti. Entesiittimuutosten toteamisessa kaikukuvaus tai luuston isotooppikartoitus ovat hyviä menetelmiä. Taudinkulku ja ennuste Reaktiivinen niveltulehdus rauhoittuu useimmiten 3 5 kuukauden kuluessa itsestään jättämättä pysyvää haittaa. Reaktiivisen niveltulehduksen ennuste on hyvä. Tulehdus rauhoittuu useimmiten 3 5 kuukauden kuluessa itsestään jättämättä pysyvää haittaa. On kuitenkin huomattavaa, että jopa 30 40 % potilaista kärsii myöhemmin erilaisista ohimenevistä nivelkivuista ja tulehduksellisista alaselän kivuista (Leirisalo-Repo 1998). Noin 15 %:lla potilaista niveltulehdus pitkittyy yli puoli vuotta kestäväksi tai kroonistuu. Kroonistuminen voi johtaa seronegatiiviseen erosiiviseen artriitti- tai selkärankareumatyyppiseen sairauteen. Kroonistuneissa tapauksissa iriitit ovat tavallisia. Sukupuolielininfektion laukaisemissa artriiteissa ennuste on jonkin verran huonompi kuin suoliston bakteeri-infektion laukaisemissa (Leirisalo-Repo 2002). Kaikkia kroonistumiseen johtavia tekijöitä ei vielä tunneta, mutta HLA-B27-positiivisuudella ja akuutin niveltulehduksen voimakkuudella näyttää olevan asiassa merkitystä. Myös seuranta-ajan pituus on merkityksellinen seikka. Kymmenen vuoden seuranta-tutkimuksissa yersinian ja salmonellan suhteen HLA-B27-positiivisille potilaille kehittyi sakroiliitti selvästi useammin kuin negatiivisille (Leirisalo-Repo ja Suoranta 1988, Leirisalo-Repo ym. 1997). Muita huonoon ennusteeseen vaikuttavia tekijöitä ovat sukutausta, johon liittyy spondylartropatioita tai selkärankareumaa, krooniset suolistomuutokset, alkuvaiheessa esiintynyt lonkkanivelten tulehdus, persistoiva infektio ja krooninen infektiofokus (Leirisalo-Repo 1998). Hoito Lievä reaktiivinen artriitti ei vaadi välttämättä mitään hoitoa. Potilas voi rasittaa itseään vointinsa sallimissa rajoissa, mutta kantavien nivel- 842 T. Hannu ja M. Leirisalo-Repo

ten tulehduttua lepo voi olla tarpeen. Kylmäpakkaukset lievittävät usein tehokkaasti nivelten turvotusta ja kipua. Kyynärsauvat ovat usein tarpeen, jotta alaraajojen nivelten kuormitus vähenisi. Suorien reisilihasten vahvistaminen on suositeltavaa polvinivelten toimintakyvyn turvaamiseksi. Lääkehoidon perustana ovat tulehduskipulääkkeet. Alussa on perusteltua käyttää lääkettä säännöllisesti paremman tehon aikaansaamiseksi. Nivelensisäiset kortikosteroidiruiskeet ovat tehokas hoito suurten nivelten ollessa tulehtuneita. Systeemisesti annettava kortikosteroidi saattaa olla aiheen vaikeissa polyartriiteissa, mutta tällöin hoidosta on syytä konsultoida aina erikoissairaanhoidon sisätautilääkäriä tai reumalääkäriä. Pitkittyneissä tai kroonistuneissa tapauksissa salatsosulfapyridiini on eniten käytetty antireumaattinen lääke. Muiden varsinaisten reumalääkkeiden tehosta ei ole tehty hyviä selvityksiä. Reaktiivisen artriitin diagnoosi sekä perus- ja erotusdiagnostiset tutkimukset voidaan tehdä perusterveydenhuollossa. Potilas, jolla on raju akuutti tauti tai pitkittynyt niveltulehdus (yli kolme kuukautta), voidaan lähettää erikoissairaanhoidon konsultaatioon. Mikä on antibioottihoidon merkitys? Akuutin reaktiivisen artriitin yhteydessä antibiootin merkitystä koskevat tutkimukset ovat olleet pääasiassa kahdenlaisia: antibioottia on käytetty joko vasta sitten, kun niveltulehdus on ollut jo käynnissä, tai jo infektiovaiheessa, jolloin niveltulehdusta ei ole vielä esiintynyt. Ensimmäistä tutkimuslinjaa edustavissa kahdessa lumekontrolloidussa tutkimuksessa aineistona oli potilaita, joilla reaktiivisen artriitin oli laukaissut suoliston bakteeri-infektio. Siprofloksasiinin vaikutus artriitin ennusteeseen ei poikennut lumelääkkeen vaikutuksesta potilailla, joiden artriitti oli jo käynnissä ennen lääkehoidon aloittamista (Sieper ym. 1999, Yli-Kerttula ym. Reaktiivisen artriitin diagnoosi sekä perus- ja erotusdiagnostiset tutkimukset voidaan tehdä perusterveydenhuollossa. 2000). Ainoa tutkimus, jossa vastaavanlaisessa tutkimusasetelmassa on saatu myönteinen tulos, on koskenut sukupuolielininfektion (Chlamydia trachomatis) laukaisemaa reaktiivista artriittia (Lauhio ym. 1991). Siinä lymesykliiniä saaneet potilaat paranivat nopeammin kuin lumelääkettä saaneet. Jälkimmäistä tutkimuslinjaa on toteutettu sekä sukupuolielinten että suoliston bakteeri-infektion laukaiseman reaktiivisen artriitin yhteydessä. Bardinin ym. (1992) aineiston potilaat, jotka saivat tetrasykliini- tai erytromysiinihoidon nongonokokkaaliseen uretriittiin, saivat reaktiivisen artriitin selvästi harvemmin kuin penisilliinillä hoidetut potilaat. Tutkimukset, joissa on selvitelty antibiootin vaikutusta suoliston bakteeri-infektion laukaiseman reaktiivisen artriitin ehkäisyssä, ovat kaikki koskeneet salmonellainfektiota epidemian yhteydessä (Locht ym. 1993, Mattila ym. 1998, Hannu ym. 2002). Näistä tutkimuksista vain viimeksi mainitussa saatiin myönteinen tulos: ennen artriitin kehittymistä annettu siprofloksasiinihoito ehkäisi reaktiivisten muskuloskeletaalisten komplikaatioiden kehittymistä. Toisaalta kyseisessä tutkimuksessa valtaosa reaktiiviseen artriittiin sairastuneista oli saanut antibioottikuurin vasta, kun niveltulehdus oli jo käynnistynyt. Niinpä näillä potilailla antibioottikuurin vaikutusta niveltulehduksen estoon ei voitu luonnollisestikaan arvioida. Jos potilaalla todetaan eristyspositiivinen Chlamydia trachomatis -infektio, on syytä antaa antibioottihoito, jotta tartunnan leviäminen estyy. Tässä yhteydessä myös partneri tulee tutkia ja tarvittaessa hoitaa. Ei ole tutkimusnäyttöä siitä, että kaikkien komplisoitumattomien suolistoinfektioiden hoitaminen antibiootilla olisi tarpeen. Jos potilas on sairastanut aiemmin reaktiivisen artriitin, on kliinisesti puolusteltavissa kirjoittaa hänelle antibioottikuuri varalle käytettäväksi mahdollisen ripulitaudin hoitoon, jos hän matkustaa maahan, jossa on suuri riski sairastua ripuliin. Reaktiivinen artriitti 843

Lopuksi Reaktiivisen artriitin epidemiologiassa kampylobakteerin merkitys laukaisevana tekijänä lisääntynee kuluvan vuosikymmenen aikana, koska tämän mikrobin esiintyvyys on kasvanut kaikkialla kehittyneissä maissa. Tieteellinen näyttö Chlamydia pneumoniaen osuudesta reaktiivisen artriitin etiologisena tekijänä on vielä pitkälti tapausselostusten varassa, mutta kuluva vuosikymmen antanee valaistusta sen lopulliseen asemaan. Tavanomaisen kliinisen, jopa sairaalahoitoa vaativan artriitin ohella epidemioiden yh- teydessä kerätyt tutkimusaineistot ovat laajentaneet reaktiivisen niveltulehduksen taudinkuvaa: erilaiset särkyoireet sekä tendiniitit, entesiitit ja bursiitit ovat yleisiä, eivätkä näistä oireista kärsivät hakeudu välttämättä lääkärin hoitoon. Käynnissä olevat tutkimukset antavat myös lisää tietoa antibioottihoidon asemasta reaktiivisen niveltulehduksen ehkäisyssä ja hoidossa. Selittääkö jokin patogeneettinen teoria reaktiivisen niveltulehduksen moninaiset kliiniset piirteet, jää myös nähtäväksi. *** Timo Hannu kiittää HYKS:n EVO-tutkimusrahoitusta, HYKS-instituuttia, Infektiotautien Tutkimusyhdistystä, Orion-yhtymän Tutkimussäätiötä, Suomen Lääketieteen Tutkimussäätiötä, Suomen reumatologista yhdistystä ja Suomen Teollisuuslääketieteen Yhdistystä saamastaan tutkimusrahoituksesta. Kirjallisuutta Aho K, Ahvonen P, Alkio P, Lassus A, Sairanen E, Sievers K. HLA-27 in reactive arthritis following infection. Ann Rheum Dis 1975;34 (Suppl 1):29 30. Ahvonen P, Sievers K, Aho K. Arthritis associated with Yersinia enterocolitica infection. Acta Rheum Scand 1969;15:232 53. Bardin T, Enel C, Cornelis F, ym. Antibiotic treatment of veneral disease and Reiter s syndrome in a Greenland population. Arthritis Rheum 1992;35:190 4. Colbert RA. HLA-B27 misfolding: a solution to the spondylarthropathy conundrum? Molec Med Today 2000;6:224 30. Ebringer A. Ankylosing spondylitis is caused by Klebsiella: Evidence from immunogenetic, microbiologic, and serologic studies. Rheum Dis Clin North Am 1992;18:105 21. Fendler C, Laitko S, Sörensen H, ym. Frequency of triggering bacteria in patients with reactive arthritis and undifferentiated oligoarthritis and the relative importance of the tests used for diagnosis. Ann Rheum Dis 2001;60:337 43. Hannu T. Reactive arthritis. Aspects of aetiology, arthritogenicity, occurrence, clinical picture, antimicrobial treatment, and prognosis. Väitöskirja. Helsingin yliopisto, 2002. Hannu TJ, Leirisalo-Repo M. Clinical picture of reactive salmonella arthritis. J Rheumatol 1988;15:1668 71. Hannu T, Mattila L, Siitonen A, Leirisalo-Repo M. Reactive arthritis following an outbreak of Salmonella typhimurium phagetype DT 193 infection. Ann Rheum Dis 2002(a);61:264 6. Hannu T, Mattila L, Rautelin H, ym. Campylobacter-triggered reactive arthritis: a population-based study. Rheumatology (Oxford) 2002(b); 41:312 8. Hannu T, Puolakkainen M, Leirisalo-Repo M. Chlamydia pneumoniae as a triggering factor in reactive arthritis. Rheumatology (Oxford) 1999;38:411 4. Isomäki H, Raunio J, von Essen R. Incidence of inflammatory rheumatic diseases in Finland. Scand J Rheumatol 1979;8:188 92. Kaipiainen-Seppänen O. Krooninen niveltulehdus Suomessa. Duodecim 2000;116:1445 51. Kapasi K, Inman RD. HLA-B27 expression modulates gram-negative bacterial invasion into transfected L cells. J Immunol 1992;148:3554 9. Keat A. Reiter s syndrome and reactive arthritis in perspective. N Engl J Med 1983;309:1606 15. Khan MA. HLA-B27 and its subtypes in world populations. Curr Opin Rheumatol 1995;7:263 9. Kvien TK, Glennås A, Melby K, ym. Reactive arthritis: incidence, triggering agents and clinical presentation. J Rheumatol 1994;21:115 22. Laitio P, Virtala M, Salmi M, Pelliniemi LJ, Yu DTY, Granfors K. HLA-B27 modulates intracellular survival of Salmonella enteritidis in human monocytic cells. Eur J Immunol 1997;27:1331 8. Lauhio A, Leirisalo-Repo M, Lähdevirta J, Saikku P, Repo H. Doubleblind, placebo-controlled study of three-month treatment with lymecycline in reactive arthritis, with special reference to chlamydia arthritis. Arthritis Rheum 1991;34:23 35. Leirisalo M, Skylv G, Kousa M, ym. Followup study on patients with Reiter s disease and reactive arthritis, with special reference to HLA-B27. Arthritis Rheum 1982;25:249 59. Leirisalo-Repo M, Suoranta H. Ten-year followup study of patients with yersinia arthritis. Arthritis Rheum 1988;31:533 7. Leirisalo-Repo M, Helenius P, Hannu T, ym. Long term prognosis of reactive salmonella arthritis. Ann Rheum Dis 1997;56:516 20. Leirisalo-Repo M. Enteric infections and arthritis: clinical aspects. Kirjassa: Calin A, Taurog JD, toim. The Spondylarthritides. Oxford: Oxford University Press, 1998, s. 59 67. Leirisalo-Repo M. Reaktiiviset artriitit. Kirjassa: Leirisalo-Repo M, Hämäläinen M, Moilanen E, toim. Reumataudit. Helsinki: Kustannus Oy Duodecim, 2002, s. 199 209. Locht H, Kihlström E, Lindström FD. Reactive arthritis after Salmonella among medical doctors study of an outbreak. J Rheumatol 1993;20:845 8. Mattila L, Leirisalo-Repo M, Koskimies S, Granfors K, Siitonen A. Reactive arthritis following an outbreak of Salmonella infection in Finland. Br J Rheumatol 1994;33:1136 41. Mattila L, Leirisalo-Repo M. Pelkonen P, Koskimies S, Granfors K, Siitonen A. Reactive arthritis following an outbreak of Salmonella bovismorbificans infection. J Infection 1998;36:289 95. Repo H, Ristola M, Leirisalo-Repo M. Enchanced inflammatory reactivity in the pathogenesis of spondylartropathies. Autoimmunity 1990; 7:245 54. Ringrose JH. HLA-B27 associated spondylarthropathy, an autoimmune disease based on crossreactivity between bacteria and HLA-B27? Ann Rheum Dis 1999;58:598 610. Rudwaleit M, Richter S, Braun J, Sieper J. Low incidence of reactive arthritis in children following salmonella outbreak. Ann Rheum Dis 2001;60:1055 7. Sieper J, Braun J. Triggering mechanisms and T-cell responses in the spondylarthropathies. Kirjassa: Calin A, Taurog JD, toim. The Spondylarthritides. Oxford: Oxford University Press, 1998, 195 206. Sieper J, Fendler C, Laitko S, ym. No benefit of long-term ciprofloxacin treatment in subjects with reactive arthritis and undifferentiated 844 T. Hannu ja M. Leirisalo-Repo

oligoarthritis. A three-month, multicenter, double-blind, randomized, placebo-controlled study. Arthritis Rheum 1999;42:1386 96. Sieper J, Kingsley GH, Märker-Hermann E. Aetiological agents and immune mechanisms in enterogenic arthritis. Baillière s Clin Rheumatol 1996;10:105 21. Stieglitz H, Fosmire S, Lipsky P. Identification of a 2-Md plasmid from Shigella flexneri associated with reactive arthritis. Arthritis Rheum 1987;32:937 46. Söderlin MK, Borjesson O, Kautiainen H, Skogh T, Leirisalo-Repo M. Annual incidence of inflammatory joint diseases in a populationbased study in southern Sweden. Ann Rheum Dis 2002;61:911 5. Thomson GTD, Alfa M, Orr K, Thomson BRJ, Olson N. Secretory immune response and clinical sequelae of Salmonella infection in a point source cohort. J Rheumatol 1994;21:132 7. Wordsworth P, Brown M. HLA-B27, ankylosing spondylitis, and the spondylarthropathies. Kirjassa: Calin A, Taurog JD, toim. The Spondylarthritides. Oxford: Oxford University Press, 1998, s. 179 93. Wuorela M, Granfors K. Infectious agents as triggers of reactive arthritis. Am J Med Sci 1998;316:264 70. Yli-Kerttula T, Luukkainen R, Yli-Kerttula U, ym. Effect of a three month course of ciprofloxacin on the outcome of reactive arthritis. Ann Rheum Dis 2000;59:565 70. TIMO HANNU, LT, erikoislääkäri, tutkijalääkäri timo.hannu@ttl.fi HYKS, sisätaudit, reumatologian klinikka Kasarminkatu 11 13 00130 Helsinki ja Työterveyslaitos, työlääketieteen osasto Topeliuksenkatu 41 a A 00250 Helsinki MARJATTA LEIRISALO-REPO, professori HYKS, sisätaudit, reumatologian klinikka Kasarminkatu 11 13 00130 Helsinki 845