Maapallolla on ollut elämää nelisen miljardia

Immunologia Immuunijärjestelmän huijaajien uusimmat metkut Matti K. Viljanen Mikrobit ovat joutuneet sopeutumaan hyvin rajuihin fysikaalisiin ja kemiallisiin muutoksiin elinympäristössään. Monisoluisten eliöiden ilmaantuminen maapallolle oli mikrobeille uudenlainen mahdollisuus ja haaste. Nämä eliöt ovat mikrobeille erinomaisia ravinnon lähteitä ja suotuisia lisääntymispaikkoja. Monisoluiset organismit eivät kuitenkaan antautuneet taistelutta mikrobien hyödynnettäviksi, vaan ne kehittivät ajan myötä mitä moninaisimpia torjuntakeinoja mikrobeja vastaan. Immuunijärjestelmä on näistä torjuntakeinoista kaikkein tehokkain ja tarkin. Mikrobit ovat kuitenkin miljoonien vuosien aikana perehtyneet immuunijärjestelmän hienouksiin ja oppineet monin tavoin välttämään tämän järjestelmän hyökkäyksiä ja jopa käyttämään sitä hyväkseen. Maapallolla on ollut elämää nelisen miljardia vuotta. Bakteerit hallitsivat luomakuntaa noin 3,5 miljardia vuotta ilman kehittyneempien eliöiden aiheuttamaa häirintää. Kun monisoluisia eliöitä sitten alkoi syntyä, ne joutuivat keksimään erilaisia keinoja puolustautuakseen näiden»alkuasukkaiden» hyökkäyksiä vastaan. Mikrobien erinomainen sopeutuvuus teki välttämättömäksi toinen toistaan hienompien ja monimutkaisempien torjuntamenetelmien jatkuvan kehittämisen. Bakteereilla ja viruksilla on ollut hyvää aikaa»tutkia» immuunijärjestelmän saloja tämän miljoonia vuosia jatkuneen vuorovaikutteisen evoluutioprosessin aikana. Tässä tehtävässä ne ovat onnistuneet ällistyttävän hyvin. Immunologit ovat usein joutuneet toteamaan, että heidän löytämänsä hieno puolustusjärjestelmän osa on jo mikrobeille tuttu ja sitä vastaan tarvittavat metkutkin ovat valmiina. Immuunijärjestelmän huijaajien primitiivisimmät temput lienevät vanhempia kuin todella hienostuneet keinot. Kaikki niiden metkut ovat kuitenkin ihmisen mittakaavassa todella vanhoja. Rakenteelliset ja yhteisölliset tekijät Bakteerien rakenteellisia ominaisuuksia voidaan pitää immuunipuolustuksen primitiivisten torjuntakeinojen perustana. Mykobakteerien paksu ja lipidipitoinen seinämä suojaa niitä vastaaineilta ja komplementilta, eikä näiden mikrobien hajottaminen ole helppo tehtävä fagosyyteillekään. Pneumokokin ja useiden muidenkin bakteerien ympärilleen kasvattama polysakkaridipitoinen kapseli toimii samanlaisena suojana kuin mykobakteerien seinämä. Kapselista ja gramnegatiivisten bakteerien ulkokalvosta irtoaa myös antigeenista materiaalia, joka sitoo vasta-aineita ja komplementtia ja näin suojaa itse bakteeria. Bakteerit käyttävät puolustuksessaan samanlaista keinoa kuin nykyaikainen hävittäjälentokone, joka laskee peräänsä ohjuksia harhauttavan lamellipilven. Geelimäinen biofilmi on bakteerien luontaisin kasvuympäristö erityisesti erilaisilla pinnoilla (Stoodley ym. 2002). Veressä ja muissa elimistön nesteissä yksittäisinä esiintyvät bakteerit ovat biofilmin suojasta poistuneita orpoja yksi- Duodecim 2003;119:801 9 801

löitä, joiden kohtalona on tulla immuunijärjestelmän tai mikrobilääkkeiden tappamiksi. Käsityksemme bakteeriyhteisöjen ominaisuuksista ovat muutoinkin muuttuneet, kun on käynyt ilmeiseksi, että bakteerit lähettävät viestejä toisilleen pienimolekyylisten feromonien avulla. Tästä ilmiöstä käytetään nimitystä quorum sensing (Bassler 2002). Viestijärjestelmä mahdollistaa virulenssitekijöiden pitämisen piilossa immuunijärjestelmän tiedustelijoilta bakteeripopulaation ollessa pieni. Aseet otetaan esiin ja hyökkäys aloitetaan täydellä teholla vasta, kun populaatio on riittävän suuri ja jo kokonsa puolesta vaikeasti kukistettavissa. Antigeenien muuntelu Antigeenien muuntelu on yksi yleisimmistä mikrobien käyttämistä keinoista torjua immuunipuolustus. Monet mikrobit ovat panostaneet melkoisen osan perimästään antigeenien muunteluun. Huippua edustaa tässä suhteessa toisintokuumeen aiheuttaja Borrelia recurrentis -spirokeetta, jolla on erittäin hienostunut geneettinen järjestelmä useiden kymmenien erilaisten antigeenimosaiikkien rakentamiseen. HI-virus ja monet muutkin virukset perustavat antigeeniensa muuntelun suureen mutaatioaktiivisuuteen (Salmi 2000). Vasta-aineiden tuhoaminen Mikrobit yrittävät tunkeutua elimistöön tavallisimmin limakalvojen läpi. Tunkeilijoiden kimppuun hyökkäävät jo limakalvojen pinnalla sinne erittyneet IgA-vasta-aineet ja useat proteolyyttiset ja muut entsyymit. Pneumokokit, hemofilukset, serratiat ja monet muutkin bakteerit tuottavat entsyymejä, jotka tuhoavat IgA-vastaaineita ja toisinaan myös muita limakalvolle erittyneitä torjuntamolekyylejä (Mulks ym. 1980). Komplementtijärjestelmän häirintä Mikrobit joutuvat tekemisiin komplementtijärjestelmän kanssa tunkeuduttuaan elimistöön. Tämä kymmenistä proteiineista koostuva järjestelmä on luonnollisen immuniteetin avaintekijä (Meri, tässä numerossa). Järjestelmän aktivoitumisen välttäminen säästää mikrobin monelta vaaralta. Jo edellä mainitut rakenteelliset tekijät voivat suojata mikrobeja komplementtia vastaan. Näiden suorasukaisten keinojen lisäksi mikrobit ovat kehittäneet erittäin hienostuneita tapoja sormeilla komplementtijärjestelmää. Järjestelmä on hyvin monimutkaisen säätelyn alainen, jotta se ei aktivoituisi vahingossa ja kohdistaisi tappovoimaansa isäntäänsä. Mikrobit ovat oivaltaneet tässä säätelyssä useita kohtia, joita matkimalla ne voivat ohittaa koko järjestelmän huomiota herättämättä. Herpesvirukset tuottavat proteiinia, joka muistuttaa ihmisen CD59-molekyyliä (Rother ym. 1994). CD59 estää komplementin komponenteista 5 9 muodostuvan, solukalvoja puhkovan kompleksin toiminnan. Jotkut mikrobit eivät vaivaudu tuottamaan matkijamolekyylejä vaan keräilevät säätelyproteiineja pinnalleen elimistön nesteistä. Lehmärokkovirus keräilee pinnalleen useitakin komplementtijärjestelmän toiminnan vaimentajia, niiden joukossa edellä mainittua CD59:ää (Vanderplasschen ym. 1998). Borrelia burgdorferi -spirokeetta ja pneumokokki sitovat pinnalleen tekijä H:n, joka estää komplementin vaihtoehtoisen tien aktivaation (Alitalo ym. 2001, Jarva ym. 2002). Apoptoosin manipulaatio Ohjelmoitu solukuolema eli apoptoosi on solun tapa päättää päivänsä niin, että sen rakenteet päätyvät mahdollisimman tehokkaasti ja haitattomasti uusiokäyttöön. Monet infektoituneet solut eivät odottelekaan tappajasolujen iskua vaan päättävät tehdä hallitun itsemurhan. Samalla infektion aiheuttajan mahdollisuudet lisääntyä ja levitä eteenpäin heikkenevät. Tämä epäitsekäs suojautumiskeino lienee todella vanhaa perua, ja niinpä monet bakteeri- ja viruslajit ovat kehittäneet tehokkaita tapoja estää apoptoosia. TNF-α:n sitoutuminen solun pinnalla olevaan reseptoriinsa voi käynnistää apoptoosin. Papilloomavirus tuottaa proteiinia, joka tukkii reseptorin, eikä apoptoosiprosessi käyn- 802 M. K. Viljanen

nisty (Filippova ym. 2002). Adenovirus toimii hienostuneemmin ja estää signaalin välittymisen TNF-α:n reseptorista tumaan (Sundararajan ym. 2001). Myksoomavirus pystyy estämään apoptoosin kannalta tärkeän mitokondriokalvojen läpäisevyyden suurentumisen (Everett ym. 2000). Isäntäsolun apoptoosin esto on elinehto lyhytikäisissä granulosyyteissä viihtyvälle ehrlichialle. Toistaiseksi ei tiedetä, millä mekanismeilla tämä alkeellinen bakteeri pystyy pitämään granulosyyttejä hengissä oman lisääntymisensä vaatiman ajan (Yoshiie ym. 2000). Apoptoosin esto on mikrobin kannalta mielekästä silloin, kun kohteena on solu, jossa mikrobi haluaa lisääntyä. Isäntäelimistön puolustukseen osallistuvien solujen suhteen mikrobit ovat valinneet päinvastaisen taktiikan. HI-viruksen valikoimatonta auttaja-t-solujen tappamista ei voida oikein pitää huijaamisena vaan suoranaisena murhaamisena. Huijaamisesta on selvästi silloin kysymys, kun hemofilus saa kimppuunsa käyvät neutrofiilit menemään apoptoosiin eli tekemään kesken hyökkäyksen hallitun itsemurhan (Yang ym. 1998). Kolibakteerin eräs toksiini vaikuttaa samalla tavalla sytotoksisiin T-soluihin (Soriani ym. 2001). Salmonella typhimurium ruiskuttaa makrofageihin sipb-proteiinia, joka käynnistää niissä apoptoosiprosessin (Monack ym. 2000). Ilman tätä keinoa salmonella ei pääse tunkeutumaan Peyerin levyihin ja aiheuttamaan systeemistä infektiota. Pseudomonaksen pyosyaniini saa aikaan neutrofiilien nopean apoptoosin, mikä mahdollistaa bakteerin pitkäaikaisen oleskelun infektiokohdassa (Usher ym. 2002). Filamenttinen hemagglutiniini on Bordetella pertussiksen monitoimityökalu, joka sekä kiinnittää bakteerin hengitysteiden epiteelisoluihin että tappaa lähistölle tulleet fagosytoivat solut apoptoosia nopeuttamalla (Abramson ym. 2001). Dendriittisolujen toiminnan sabotointi Dendriittisolut ovat sijoittuneet immuunijärjestelmän uloimpiin vartioasemiin esimerkiksi ihoon (Langerhansin solut) ja limakalvoihin. Ne kuljettavat fagosytoimansa ja prosessoimansa mikrobit infektiokohdasta paikallisiin imusolmukkeisiin. Samalla dendriittisolut kypsyvät ja ilmentävät pinnalleen rakenteita, joiden avulla ne voivat esitellä mikrobeista peräisin olevia peptidejä naiiveille T-soluille. Dendriittisolujen toiminta on näin avainasemassa spesifisen immuunivasteen käynnistymisessä, eikä näitä soluja ole aiheetta kutsuttu immuunijärjestelmän kapellimestareiksi (Hänninen ja Vakkila, tässä numerossa). Yllätyksenä ei voida pitää sitä, että useatkin mikrobit pyrkivät suojaamaan itseään sabotoimalla näiden kapellimestarien toimintaa. Kohdistuessaan immuunivasteen keskeiseen käynnistäjään tämä häirintä johtaa yleensä laaja-alaiseen immunosuppressioon. Tuhkarokkovirus on malliesimerkki ankaran immunosuppression aiheuttavasta mikrobista. Sekundaari-infektioille altistava immunosuppressio johtuu suurelta osin viruksen todella brutaaleista vaikutuksista dendriittisoluihin. Virus liimaa useita dendriittisoluja ja T-soluja toisiinsa kiinni. Näissä synsytiumeiksi kutsutuissa solukasaumissa tuhkarokkovirus lisääntyy villisti, mikä johtaa solujen kuolemaan. Myös T-solujen stimuloinnissa tarpeellisten interleukiinien tuotanto estyy (Fugier-Vivier ym. 1997). Malariaplasmodin infektoimat punasolut ilmentävät pinnalleen proteiinia, joka kiinnittää punasolut niin tiukasti dendriittisoluihin, että niiden kypsyminen estyy (Urban ym. 1999). Lehmärokkovirus ja Epstein Barrin virus aiheuttavat dendriittisoluissa ennenaikaisen apoptoosin, minkä seurauksena spesifisen immuunivasteen kehittyminen hidastuu (Engelmayer ym. 1999). Ehkä älykkäimmin dendriittisoluja manipuloi Bordetella pertussis, jonka antigeenit vaikuttavat dendriittisoluihin niin, että ne stimuloivat voittopuolisesti immuunivastetta vaimentavia Tr1-soluja (McGuirk ym. 2002). Fagosytoosin ja antigeeninesittelyn häirintä Spesifinen immuunivaste mikrobeja kohtaan edellyttää, että mikrobeista peräisin olevat peptidit ovat kiinnittyneet niitä T-soluille esittelevien solujen pinnalla oleviin MHC-molekyyleihin. Antigeenien esittelystä voi huolehtia periaatteessa mikä tahansa tumallinen solu. Neutrofiiliset Immuunijärjestelmän huijaajien uusimmat metkut 803

granulosyytit, edellä mainitut dendriittisolut, makrofagit ja B-solut ovat mikrobien tuhoamisen ja antigeeninesittelyn ammattilaisia. Ne tarjoilevat mikrobiperäisiä peptidejä auttaja-t-soluille MHC-II-molekyyleihin kiinnittyneinä (kuva 1). Onkin täysin odotettua, että mikrobit ovat keksineet mitä moninaisimpia tapoja huijata ja käyttää hyväkseen fagosyyttejä. A-ryhmän streptokokki erittää proteiinia, joka on osittain homologinen fagosytoivien solujen pinnalla olevan Mac-1-reseptorin toisen ketjun kanssa (Lei ym. 2001). Sitoutumalla reseptorin toiseen ketjuun proteiini pystyy häiritsemään opsonisaatiota ja sitä kautta fagosytoosia. Bakteerit voivat tuottaa fagosytoivien solujen toimintaa häiritseviä tai kokonaan estäviä toksiineja. Tällä tavalla immuniteettia välttelee esimerkiksi Bordetella pertussis, jonka keskeinen toksiini estää fagosyyttien pinnalle tarttuneiden bakteerien sisäänoton (Schaeffer ja Weiss 2001). Yersinia enterocolitican useat proteiinit tekevät yhteistyötä ja estävät sekä fagosytoosia että fagosytoitujen bakteerien tappamisessa keskeistä happiradikaalien muodostumista (Ruckdeschel ym. 1996). Useat mikrobit antautuvat auliisti fagosytoitaviksi. Niillä on tällöinkin metkut mielessä, sillä ne käyttävät fagosyyttejä piilopaikkoinaan ja kulkuneuvoinaan elimistössä. Tämä perustuu suurelta osalta fagolysosomin muodostumisen tai toiminnan sabotointiin. Sabotoinnin jälkeen mikrobi voi jäädä oleskelemaan fagosomiin tai levitä solulimaan. Mycobacterium tuberculosis, HI-virus ja monet muutkin mikrobit estävät fagolysosomin happamoitumisen, joka on mikrobien tuhoamisen kannalta keskeinen ilmiö (Sturgill-Koszycki ym. 1994, Lu ym. 1998). Salmonellat, helikobakteerit ja Mycobacterium tuberculosis voivat estää lysosomeja tyhjentämästä mikrobeja tappavaa sisältöään fagosomiin (Clemens ja Horwitz 1995, Molinari ym. 1998, Lee ja Schneewind 1999). Tuberkuloosibakteeri osaa kaiken muun lisäksi myös häiritä MHC-II-molekyylin rakentumista, jolloin molekyylin ilmentyminen solun pinnalla vähenee (Hmama ym. 1998). Leishmania saa aikaan saman vaikutuksen hajottamalla jo syntyneitä MHC-II-molekyylejä. Mikrobit voivat tunkeutua lähes minkä tahansa solun solulimaan. Tällöin solut joutuvat toimimaan antigeenien esittelijöinä, vaikka ne eivät ole siihen varsinaisesti valmistautuneet. Infektoituneiden solujen kohtalo ei ole kehuttava, sillä immuunipuolustus pyrkii kylmäverisesti tappamaan ne suuremman vahingon välttämiseksi. Kuolemanpartio koostuu sytotoksisista T-soluista, jotka tunnistavat kohteensa MHC-I-molekyylien pinnalla olevien mikrobiperäisten peptidien perusteella (kuva 2). Useat virukset ovatkin hankkineet suorastaan ällistyttävän laajan valikoiman keinoja, joilla ne voivat estää peptidiensä joutumista solujen pinnalle (Ploegh 1998, Brodsky ym. 1999). Sytomegalovirus ja Epstein Barrin virus pystyvät estämään proteiiniensa pilkkoutumista esittelyyn kelpaaviksi peptideiksi (Gilbert ym. 1996, Levitskaya ym. 1997). Vaikka sytoplasman proteasomit onnistuisivatkin pilkkomistyössään, ei viruksen peli välttämättä ole menetetty. Herpes simplex -virus, adenovirus ja sytomegalovirus pystyvät estämään peptidejä sytoplasmasta solulimakalvostoon siirtävän TAPproteiinin toiminnan (Tomazin ym. 1996, Hengel ym. 1997, Bennett ym. 1999). Tämän lisäksi sytomegalovirus ja HI-virus pystyvät työntämään peptidiä odottelevan MHC-I-molekyylin irti solulimakalvostosta sytoplasmaan, missä proteasomi tuhoaa sen (Wiertz ym. 1996, Kerkau ym. 1997). Sytomegalovirus voi myös liimata MHC- I-molekyylin niin kiinni solulimakalvostoon, ettei se pääse solun pinnalle (Ahn ym. 1996). Tämän saman tempun osaa myös adenovirus, joka lisäksi pystyy häiritsemään suoraan MHC-I-molekyylin synteesiä geenitasolla (Paabo ym. 1989). Kaikkein merkillisin vaikutus on HI-viruksen Nef-proteiinilla, joka saa solun yllättäen nielaisemaan sisäänsä solun pinnalle jo siirtyneen MHC-I-molekyylin (Schwartz ym. 1996). Elimistö ei kuitenkaan ole aseeton näitä MHC-molekyylin ilmentymistä manipuloivia huijareita vastaan. Luonnolliset tappajasolut (NK-solut) tuhoavat armotta sellaiset omat solut, joilta puuttuu MHC-I-rakenne. Tosin jotkut virukset ovat varautuneet tähänkin uhkaan tuottamalla solun pinnalle MHC-I-molekyylin osia, jotka estävät NK-solujen hyökkäyksen mutta eivät toimi antigeenien esittelijöinä (Browne ym. 1990). 804 M. K. Viljanen

1 Mikrobin fagosytointi Fagosomi 2 Mikrobiproteiinien pilkkoutuminen fagolysosomissa β α Ij Lysosomi 3 MHC-II-molekyylien synteesi ja siirtyminen fagolysosomiin ER 4 Golgi Mikrobipeptidien liittyminen MHC-IImolekyyliin CLIP DM 5 Peptidien esittely solun pinnalla CD4 + auttaja-t-solu CD4 Kuva 1. Yksinkertaistettu kaavio siitä, miten neutrofiiliset granulosyytit, dendriittisolut, makrofagit ja B-solut fagosytoivat mikrobeja, tappavat ne ja pilkkovat niiden proteiinit peptideiksi, jotka kiinnittyvät näitä peptidejä auttaja-t-soluille esittelevien solujen pinnalla oleviin MHC-II-molekyyleihin. ER = solulimakalvosto, α ja β = MHC-II-molekyylin ketjut, Ij = invarianttiketju, joka pitää MHC-II-molekyylin solulimakalvostossa niin kauan, että molekyyli on täysin rakentunut, CLIP = invariantista ketjusta jäljelle jäänyt peptidi, joka salpaa MHC-II-molekyylin peptidiä sitovan kohdan ja irtoaa vasta, kun mikrobipeptidit tulevat paikalle, DM = MHCmolekyylien sukulaisrakenne, joka ohjaa MHC-II-molekyylin rakentumista ja kulkua solun pinnalle. Mikrobit voivat häiritä prosessia seuraavilla tavoilla, jotka merkitty numeroiduilla nuolilla: 1) estämällä kiinnittymistään solun pintaan (esim. streptokokit), 2) estämällä sisäänottoaan (Bordetella pertussis), 3) häiritsemällä fagolysosomin syntymistä ja toimintaa (Mycobacterium tuberculosis, salmonellat, HIV), 4) estämällä MHC-II-molekyylin rakentumista (M. tuberculosis), ja 5) pilkkomalla solun pinnalle siirtyneitä MHC- II-molekyylejä (Leishmania). Immuunijärjestelmän huijaajien uusimmat metkut 805

Proteiinien tuotanto fagosomissa Fagosomi Virus sytoplasmassa Proteiinisynteesi Proteiinien siirtyminen sytoplasmaan Proteiinin ubikinointi Proteiinien pilkkoutuminen peptideiksi Proteasomi 1 Peptidien siirtyminen solulimakalvostoon MHC-Imolekyylin alfaketju Peptidejä TAP 2 β 2 m 3 Peptidien kiinnittyminen MHC-I-molekyyleihin ER Golgi 4 Peptidien esittely solun pinnalla CD8 + sytotoksinen T-solu CD8 Kuva 2. Yksinkertaistettu kaavio siitä, miten sytoplasmaan siirtyneet tai siellä syntetisoituneet mikrobiproteiinit pilkkoutuvat ja niistä peräisin olevien peptidien esittely MHC-I-molekyyleihin liittyneinä tappaja-t-soluille tapahtuu. ER = solulimakalvosto, TAP = proteiini, joka siirtää peptidit sytoplasmasta solulimakalvostoon, β 2 m = beeta 2 -mikroglobuliini, joka kiinnittyy MHC-I-molekyylin α-ketjuun. Mikrobit voivat häiritä prosessia seuraavilla tavoilla, jotka merkitty numeroiduilla nuolilla: 1) estämällä proteasomin toimintaa niin, että mikrobien proteiinit eivät pilkkoudu peptideiksi (esim. sytomegalovirus, Epstein Barrin virus), 2) häiritsemällä TAP-proteiinin toimintaa (herpes simplex -virus, adenovirus, sytomegalovirus), 3) työntämällä MHC-I-molekyyli irti solulimakalvostosta sytoplasmaan hajotettavaksi (sytomegalovirus, HI-virus) tai liimaamalla se pysyvästi kiinni solulimakalvostoon (sytomegalovirus, adenovirus) ja 4) aiheuttamalla MHC-I-molekyylin endosytoosin (HIV). 806 M. K. Viljanen

Sytokiinien ja kemokiinien toiminnan häirintä Sytokiinit ja kemokiinit ovat immuunijärjestelmän eri toimijoiden välillä viestejä kuljettavia aineita, joiden tasapainoinen toiminta on tehokkaan immuunipuolustuksen avaintekijä (Silvennoinen ja Hurme, tässä numerossa). Komplementtijärjestelmän tavoin sytokiini- ja kemokiinijärjestelmätkin ovat erittäin monimutkaisia ja tarkan säätelyn alaisia. Näihin säätelytekijöihin vaikuttaminen tarjoaa mikrobeille lähes rajattomat mahdollisuudet manipuloida immuunijärjestelmää omaksi edukseen. Useat bakteerit ja virukset ovat kehittäneet vaikuttavan valikoiman keinoja häiritä erityisesti immuunivasteen alkuvaiheessa tärkeiden sytokiinien toimintaa. Lehmärokkovirus estää IL- 1β:n muodostumista häiritsemällä tarpeellisen kaspaasin toimintaa (Smith ym. 1997). Yersinian YopB-proteiini pystyy puolestaan estämään TNF-α:n tuotannon, ja porfyromonakset taas tuhoavat jo syntyneitä TNF-α-molekyylejä (Calkins ym. 1998). Eräät virukset päästävät kyllä interferonin sitoutumaan reseptoriinsa mutta katkaisevat sitten signaalien kulun reseptorista tumaan ja estävät näin tärkeiden geenien aktivaation (Alcami ja Koszinowski 2000). Erilaisilla sytokiineja sitovilla proteiineilla on tärkeä merkitys sytokiiniverkoston yliaktiivisuuden estämisessä ja tasapainon ylläpidossa. Tämän ovat viruksetkin huomanneet ja lainanneet kyseisten proteiinien geenejä. Selvä todiste lainaamisesta on rokkovirusten tuottama proteii- Ydinasiat Immuunijärjestelmä ja mikrobit Miljoonia vuosia kestänyt vuorovaikutteinen evoluutio on mahdollistanut mikrobien erinomaisen perehtymisen immuunipuolustuksen salaisuuksiin. Mikrobit välttävät immuunipuolustusta ja jopa käyttävät sitä hyväkseen sadoin erilaisin keinoin. Mikrobit voivat huijata immuunipuolustusta sen kaikilla tasoilla limakalvoilta aina monimutkaisimpiin viestinvälitys- ja säätelymekanismeihin asti. Mikrobit voivat tuottaa immuunijärjestelmässä toimivien molekyylien matkijoita tai salpaajia. Monia immuunijärjestelmän toimintoja on opittu ymmärtämään seuraamallla mikrobien vaikutuksia. Kliininen merkitys Immuunijärjestelmä ja mikrobit Mikrobit voivat hidastaa immuunivasteen kehittymistä ja näin saada aikaa populaationsa kasvattamiseen. Mikrobit pystyvät järkyttämään immuunivasteen tasapainoa itselleen edulliseen suuntaan. Mikrobit osaavat käyttää immuunijärjestelmän soluja kulkuneuvoinaan ja piilopaikkoinaan. Antigeenien muuntelu mahdollistaa aiempien infektioiden tai rokotuksien aikaansaaman immuniteetin väistämisen. Immuunijärjestelmän huijaajien uusimmat metkut 807

ni, jonka kohde on IL-18 (Born ym. 2000). Proteiinin rakenne on pitkälti homologinen ihmisen vastaavan sitojaproteiinin kansa. Viruksilla on kemokiinien tai kemokiinireseptoreiden tavoin toimivia molekyylejä niin paljon, että on alettu puhua virokiineista ja viroseptoreista. Virokiinit toimivat kemokiinien tavoin, ja viroseptorit puolestaan salpaavat kemokiinireseptoreita solujen pinnoilla ja näin vaimentavat kemokiinien vaikutuksia. Jotkut matkijoista muistuttavat rakenteeltaan elimistön vastaavia molekyylejä ja ovat selvästi geenien lainaamisen tuloksena syntyneitä. Virukset voivat kuitenkin tuottaa myös matkijamolekyylejä, jotka eivät muistuta rakenteellisesti lainkaan kohteitaan. Kun lainaaminen ei ole onnistunut, mikrobi on panostanut omaan»tuotekehitykseensä», johon sillä on ollut miljoonia vuosia aikaa. Erityisen tehokkaita virokiinien ja viroseptoreiden tuottajia ovat rokko-, herpes-, HI- ja sytomegalovirukset (Kledal ym. 1997, Albini ym. 1998, Bodaghi ym. 1998, Isegawa ym. 1998, Penfold ym. 1999, Smith ym. 1991, Zou ym. 1999). Lopuksi Olen tässä katsauksessa tuonut esiin muutamia esimerkkejä siitä valtavasta temppuvalikoimasta, jolla mikrobit yrittävät immuunijärjestelmää huijata. Tietämyksemme immuunijärjestelmän toiminnasta on viime vuosien huimasta edistymisestä huolimatta vielä hyvin vajavainen. Vastaisuudessakin käy mitä todennäköisimmin niin, että immuunijärjestelmän salaisuuksien paljastuessa joudumme toteamaan mikrobienkin jo keksineen ne. Pientä lohtua tässä tuo se, että mikrobien temppuvalikoiman perusteellinen ymmärtäminen mahdollistaa entistä tehokkaampien keinojen kehittämisen infektiotautien ehkäisyyn ja hoitoon. Kirjallisuutta Abramson T, Kedem H, Relman DA. Proinflammatory and proapoptotic activities associated with Bordetella pertussis filamentous hemagglutinin. Infect Immun 2001;69:2650 8. Ahn K, Angulo A, Ghazal P, ym. Human cytomegalovirus inhibits antigen presentation by a sequential multistep process. Proc Natl Acad Sci U S A 1996;93:10990 5. Albini A, Ferrini S, Benelli R, ym. HIV-1 Tat protein mimicry of chemokines. Proc Natl Acad Sci U S A 1998;95:13153 8. Alcami A, Koszinowski UH. Viral mechanisms of immune evasion. Immunol Today 2000;21:447 55. Alitalo A, Meri T, Rämö L, ym. Complement evasion by Borrelia burgdorferi: serum-resistant strains promote C3b inactivation. Infect Immun 2001;69:3685 91. Bassler BL. Small talk. Cell-to-cell communication in bacteria. Cell 2002; 109:421 4. Bennett EM, Bennink JR, Yewdell JW, ym. Cutting edge: adenovirus E19 has two mechanisms for affecting class I MHC expression. J Immunol 1999;162:5049 52. Bodaghi B, Jones TR, Zipeto D, ym. Chemokine sequestration by viral chemoreceptors as a novel viral escape strategy: withdrawal of chemokines from the environment of cytomegalovirus-infected cells. J Exp Med 1998;188:855 66. Born TL, Morrison LA, Esteban DJ, ym. A poxvirus protein that binds to and inactivates IL-18, and inhibits NK cell response. J Immunol 2000;164:3246 54. Brodsky FM, Lem L, Solache A, ym. Human pathogen subversion of antigen presentation. Immunol Rev 1999;168:199 215. Browne H, Smith G, Beck S, ym. A complex between the MHC class I homologue encoded by human cytomegalovirus and beta 2 microglobulin. Nature 1990;347:770 2. Calkins CC, Platt K, Potempa J, ym. Inactivation of tumor necrosis factoralpha by proteinases (gingipains) from the periodontal pathogen, Porphyromonas gingivalis. Implications of immune evasion. J Biol Chem 1998;273:6611 4. Clemens DL Horwitz MA. Characterization of the Mycobacterium tuberculosis phagosome and evidence that phagosomal maturation is inhibited. J Exp Med 1995;181:257 70. Engelmayer J, Larsson M, Subklewe M, ym. Vaccinia virus inhibits the maturation of human dendritic cells: a novel mechanism of immune evasion. J Immunol 1999;163:6762 8. Everett H, Barry M, Lee SF, ym. M11L: a novel mitochondria-localized protein of myxoma virus that blocks apoptosis of infected leukocytes. J Exp Med 2000;191:1487 98. Filippova M, Song H, Connolly JL, ym. The human papillomavirus 16 E6 protein binds to tumor necrosis factor (TNF) R1 and protects cells from TNF-induced apoptosis. J Biol Chem 2002;277:21730 9. Fugier-Vivier I, Servet-Delprat C, Rivailler P, ym. Measles virus suppresses cell-mediated immunity by interfering with the survival and functions of dendritic and T cells. J Exp Med 1997;186:813 23. Gilbert MJ, Riddell SR, Plachter B, ym. Cytomegalovirus selectively blocks antigen processing and presentation of its immediate-early gene product. Nature 1996;383:720 2. Hengel H, Koopmann JO, Flohr T, ym. A viral ER-resident glycoprotein inactivates the MHC-encoded peptide transporter. Immunity 1997; 6:623 32. Hmama Z, Gabathuler R, Jefferies WA, ym. Attenuation of HLA-DR expression by mononuclear phagocytes infected with Mycobacterium tuberculosis is related to intracellular sequestration of immature class II heterodimers. J Immunol 1998;161:4882 93. Isegawa Y, Ping Z, Nakano K, ym. Human herpesvirus 6 open reading frame U12 encodes a functional beta-chemokine receptor. J Virol 1998;72:6104 12. Jarva H, Janulczyk R, Hellwage J, ym. Streptococcus pneumoniae evades complement attack and opsonophagocytosis by expressing the pspc locus-encoded Hic protein that binds to short consensus repeats 8-11 of factor H. J Immunol 2002;168:1886 94. Kerkau T, Bacik I, Bennink JR, ym. The human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) Vpu protein interferes with an early step in the biosynthesis of major histocompatibility complex (MHC) class I molecules. J Exp Med 1997;185:1295 305. Kledal TN, Rosenkilde MM, Coulin F, ym. A broad-spectrum chemokine antagonist encoded by Kaposi s sarcoma-associated herpesvirus. Science 1997;277:1656 9. Lee VT Schneewind O. Type III secretion machines and the pathogenesis of enteric infections caused by Yersinia and Salmonella spp. Immunol Rev 1999;168:241 55. Lei B, DeLeo FR, Hoe NP, ym. Evasion of human innate and acquired immunity by a bacterial homolog of CD11b that inhibits opsonophagocytosis. Nat Med 2001;7:1298 305. Levitskaya J, Sharipo A, Leonchiks A, ym. Inhibition of ubiquitin/proteasome-dependent protein degradation by the Gly-Ala repeat domain of the Epstein-Barr virus nuclear antigen 1. Proc Natl Acad Sci U S A 1997;94:12616 21. Lu X, Yu H, Liu SH, ym. Interactions between HIV1 Nef and vacuolar ATPase facilitate the internalization of CD4. Immunity 1998;8: 647 56. 808 M. K. Viljanen

McGuirk P, McCann C, Mills KH. Pathogen-specific T regulatory 1 cells induced in the respiratory tract by a bacterial molecule that stimulates interleukin 10 production by dendritic cells: a novel strategy for evasion of protective T helper type 1 responses by Bordetella pertussis. J Exp Med 2002;195:221 31. Molinari M, Salio M, Galli C, ym. Selective inhibition of Ii-dependent antigen presentation by Helicobacter pylori toxin VacA. J Exp Med 1998;187:135 40. Monack DM, Hersh D, Ghori N, ym. Salmonella exploits caspase-1 to colonize Peyer s patches in a murine typhoid model. J Exp Med 2000;192:249 58. Mulks MH, Kornfeld SJ, Plaut AG. Specific proteolysis of human IgA by Streptococcus pneumoniae and Haemophilus influenzae. J Infect Dis 1980;141:450 6. Paabo S, Severinsson L, Andersson M, ym. Adenovirus proteins and MHC expression. Adv Cancer Res 1989;52:151 63. Penfold ME, Dairaghi DJ, Duke GM, ym. Cytomegalovirus encodes a potent alpha chemokine. Proc Natl Acad Sci U S A 1999;96:9839 44. Ploegh HL. Viral strategies of immune evasion. Science 1998;280:248 53. Rother RP, Rollins SA, Fodor WL, ym. Inhibition of complement-mediated cytolysis by the terminal complement inhibitor of herpesvirus saimiri. J Virol 1994;68:730 7. Ruckdeschel K, Roggenkamp A, Schubert S, ym. Differential contribution of Yersinia enterocolitica virulence factors to evasion of microbicidal action of neutrophils. Infect Immun 1996;64:724 33. Salmi A. Miten virukset välttävät isännän puolustuksen? Duodecim 2000; 116:89 93. Schaeffer LM, Weiss AA. Pertussis toxin and lipopolysaccharide influence phagocytosis of Bordetella pertussis by human monocytes. Infect Immun 2001;69:7635 41. Schwartz O, Marechal V, Le Gall S, ym. Endocytosis of major histocompatibility complex class I molecules is induced by the HIV-1 Nef protein. Nat Med 1996;2:338 42. Smith GL, Chan YS. Two vaccinia virus proteins structurally related to the interleukin-1 receptor and the immunoglobulin superfamily. J Gen Virol 1991;72:511 8. Smith GL, Symons JA, Khanna A, ym. Vaccinia virus immune evasion. Immunol Rev 1997;159:137 54. Soriani M, Williams NA, Hirst TR. Escherichia coli enterotoxin B subunit triggers apoptosis of CD8(+) T cells by activating transcription factor c-myc. Infect Immun 2001;69:4923 30. Stoodley P, Davies DG Costerton JW. Biofilms as complex differentiated communities. Annu Rev Microbiol 2002;19:19. Sturgill-Koszycki S, Schlesinger PH, Chakraborty P, ym. Lack of acidification in Mycobacterium phagosomes produced by exclusion of the vesicular proton-atpase. Science 1994;263:678 81. Sundararajan R, Cuconati A, Nelson D, ym. Tumor necrosis factor-alpha induces Bax-Bak interaction and apoptosis, which is inhibited by adenovirus E1B 19K. J Biol Chem 2001;276:45120 7. Tomazin R, Hill AB, Jugovic P, ym. Stable binding of the herpes simplex virus ICP47 protein to the peptide binding site of TAP. Embo J 1996;15:3256 66. Urban BC, Ferguson DJ, Pain A, ym. Plasmodium falciparum-infected erythrocytes modulate the maturation of dendritic cells. Nature 1999;400:73 7. Usher LR, Lawson RA, Geary I, ym. Induction of neutrophil apoptosis by the Pseudomonas aeruginosa exotoxin pyocyanin: a potential mechanism of persistent infection. J Immunol 2002;168:1861 8. Vanderplasschen A, Mathew E, Hollinshead M, ym. Extracellular enveloped vaccinia virus is resistant to complement because of incorporation of host complement control proteins into its envelope. Proc Natl Acad Sci U S A 1998;95:7544 9. Wiertz EJ, Tortorella D, Bogyo M, ym. Sec61-mediated transfer of a membrane protein from the endoplasmic reticulum to the proteasome for destruction. Nature 1996;384:432 8. Yang YF, Sylte MJ Czuprynski CJ. Apoptosis: a possible tactic of Haemophilus somnus for evasion of killing by bovine neutrophils? Microb Pathog 1998;24:351 9. Yoshiie K, Kim HY, Mott J, ym. Intracellular infection by the human granulocytic ehrlichiosis agent inhibits human neutrophil apoptosis. Infect Immun 2000;68:1125 33. Zou P, Isegawa Y, Nakano K, ym. Human herpesvirus 6 open reading frame U83 encodes a functional chemokine. J Virol 1999;73:5926 33. MATTI K. VILJANEN, professori matti.viljanen@utu.fi Turun yliopiston kliinis-teoreettinen laitos, lääketieteellinen mikrobiologia Kiinamyllynkatu 13 20520 Turku Immuunijärjestelmän huijaajien uusimmat metkut 809