Fenytoiini on edelleen eräs käytetyimmistä epilepsialääkkeistä.

TAPAUSSELOSTUS Fenytoiini-intoksikaation aiheuttama pikkuaivovaurio Veijo Pulliainen, Matti Jokelainen, Christine Hedman ja Osmo Pammo Epilepsiapotilaalle kehittyi 15 kuukauden kuluttua fenytoiinilääkityksen aloittamisesta intoksikaatio ja sen seurauksena pikkuaivoatrofia. Potilaalla todettiin lievä ataksia, joka ei täysin korjaantunut 20 kuukauden seurannassa. Potilaan suoriutuminen neuropsykologisessa tutkimuksessa oli normaalia ennen fenytoiinilääkityksen aloittamista, mutta yhdeksän ja 20 kuukauden kuluttua intoksikaatiosta visuomotoriset suoritukset olivat hidastuneet ja tarkkaavuustehtävissä interferenssin sieto oli heikentynyt ja häiriöalttius lisääntynyt. Tapaus osoittaa, että jo lyhytaikainen liian suuri fenytoiinipitoisuus voi vaurioittaa pikkuaivoja ja aiheuttaa motoristen häiriöiden ohella myös kognitiivisia ongelmia. Fenytoiini on edelleen eräs käytetyimmistä epilepsialääkkeistä. Pitkän käyttöhistorian vuoksi sen haitat ja sivuvaikutuksetkin ovat tunnettuja. Akuutin fenytoiini-intoksikaation tiedetään aiheuttavan ohimenevän pikkuaivo-oireyhtymän: ataksiaa, silmävärvettä ja liikkeiden koordinoinnin vaikeuksia. Kiistaa on kuitenkin käyty siitä, aiheuttaako fenytoiini myös pysyviä pikkuaivovaurioita, sillä yleistyneiden epileptisten kohtausten synnyttämä hapenpuute tai niihin liittyvät eksitotoksiset ilmiötkin voivat vahingoittaa pikkuaivojen kuorikerroksen Purkinjen soluja (Dam 1970, Dam ym. 1984). Fenytoiinin pitkäaikaiskäyttö ja suuri pitoisuus voivat aiheuttaa pikkuaivojen atrofiaa (McLain ym.1979, Botez ym. 1988, Ney ym. 1994). Eräiden tapausselostusten mukaan akuutit intoksikaatiot ovat aiheuttaneet korjaantumattoman pikkuaivovaurion (Lindvall ja Nilsson 1984, Masur ym. 1989). Pikkuaivovauriot eivät saa aikaan pelkästään tasapainon ja motoriikan ongelmia, vaan niistä voi seurata myös kognitiivisia häiriöitä (Pulliainen ja Kuikka 1996). Epilepsiapotilaiden pikkuaivoatrofia on liittynyt tiedon käsittelyn hidastumiseen sekä tarkkaavuusongelmiin, kun näitä potilaita on verrattu pikkuaivoiltaan normaaleihin epilepsiapotilaisiin (Botez ym. 1988). Kuvaamme epilepsiapotilaan, jolla todettiin melko lyhytkestoisen fenytoiinin käytön ja intoksikaation jälkeen huomattava pikkuaivoatrofia, lievä ataksia ja joitakin neuropsykologisia ongelmia. Oma potilas Potilas on nuori nainen, jonka syntymähistoria oli normaali, eikä suvussakaan ollut epilepsiataipumusta. Hän sai ensimmäisen yleistyneen epilepsiakohtauksensa neljän vuoden ikäisenä 1979. Tällöin havaittiin kouristuksia kehon kummallakin puolella, selvemmin vasemmalla. Kohtausta ei edeltänyt mikään selvä altistava tekijä, kuten kuume tai trauma. Potilas tutkittiin HYKS:n lastenklinikassa. Hänen laboratorioarvonsa myös selkäydinnesteen osalta olivat normaalit. Aivojen tietokonetomografiassa (TT) ei myöskään havaittu poikkeavaa. EEG oli poikkeava: oikealla temporooksipitaalialueella oli pysyvä epäsäännöllinen hidasaaltopesäke, ja unessa havaittiin oikeasta sentraaliseudusta teräväaaltopurkauksia. Välkevaloärsytyksessä todettiin taakse korostuva piikkipurkaus ja taustassa lievä yleishäiriö. Kohtauksille ei löydetty syytä. Potilaalle aloitettiin valproaattilääkitys, eikä hänellä seuraavina kolmena vuotena esiintynyt epileptisiä kohtauksia. Duodecim 113: 2309 2313, 1997 2309

K u v a 1. Aivojen tietokonetomografiakuvassa juuri ennen lääkitystä ja 14 kuukautta ennen fenytoiini-intoksikaatiota ei näy merkkejä pikkuaivoatrofiasta. Myös IV aivokammio (nuoli) on normaali. K u v a 2. Aivojen tietokonetomografiakuvassa kuukausi intoksikaation jälkeen on todetavissa pikkuaivojen huomattava atrofia ja laajentunut IV aivokammio (nuoli). Vuonna 1981 potilaan EEG oli normaali, ja kolmen kohtauksettoman vuoden jälkeen lääkitys lopetettiin vuonna 1982. Vuonna 1985 potilas sai tietokonepeliä pelatessaan taas epileptisen tajuttomuuskohtauksen. EEG:ssä todettiin poikkeava löydös: välkevaloärsytyksessä, hyperventilaatiossa ja torkkeessa yleistyviä taka-alueelle painottuvia epäsäännöllisiä piikki-hidasaaltopurkauksia. Purkauksen jälkeen hidasta toimintaa esiintyi vasemmassa frontotemporaaliseudussa. Löydöksen katsottiin korreloivan mahdolliseen partiaaliseen epilepsiaan. Vuotta myöhemmin EEG:ssä oli edelleen partiaaliseen epilepsiaan korreloiva löydös, jossa purkausaktiivisuus oli lisääntynyt. Potilas menestyi koulussa keskitasoa hieman paremmin. Vuonna 1989 potilas tuli ensimmäisen kerran aikuisneurologian poliklinikkaan 15 vuoden ikäisenä saatuaan jälleen tietokonepeliä pelatessaan tajuttomuus-kouristuskohtauksen. Neurologinen tila oli normaali. Aivojen TT ei osoittanut iso- tai pikkuaivoissa mitään poikkeavaa. EEG:ssä esiintyi joitakin yleistyviä piikki-hidasaaltopurkauksia, jotka joskus alkoivat vasemmalta frontotemporaalialueelta. Lisäksi todettiin lievä yleishäiriö. Edelleen havaittiin välkevaloärsytykseen liittyen purkaustoimintaa. Potilasta kehotettiin välttämään vilkkuvaloja. Hänellä todettiin ilmeinen epilepsiataipumus ja sovittiin lääkitys aloitettavaksi, mikäli kohtauksia vielä esiintyisi. Kaksi vuotta myöhemmin potilas tuli uudelleen tutkimuksiin saatuaan kaksi yleistynyttä tajuttomuuskouristuskohtausta. Hän kertoi saaneensa kohtauksen myös vuotta aikaisemmin. Potilaalla oli siis tähän mennessä ollut yhteensä kuusi yleistynyttä epilepsiakohtausta. Hänen iso- ja pikkuaivonsa todettiin normaaleiksi aivojen TT:ssä lokakuussa 1991 (kuva 1). EEG:ssä todettiin kohtalaisen runsasta irritatiivista toimintaa, lähinnä bilateraalisia purkauksia ilman fokaalilöydöksiä. Potilas rekrytoitiin tutkimukseen, jossa selvitettiin karbamatsepiinin ja fenytoiinin kognitiivisia vaikutuksia uusilla epilepsiapotilailla, ja hän sai lääkkeekseen fenytoiinin. Potilaan lääkeainepitoisuus oli annoksin 200 mg/vrk kuukauden kuluttua 14 µmol/l. Päivittäistä annosta suurennettiin 300 mg:aan, ja neljän viikon kuluttua lääkepitoisuus oli 30 µmol/l edelleenkin alle viitealueen (40 80 µmol/l). Kuukauden kuluttua, kun annosta oli suurennettu 400 mg:aan, pitoisuus oli 135 µmol/l eli toksisella alueella. Potilas valitti tällöin ainoastaan väsymystä. Lääkitystä vähennettiin annokseen 200 mg/vrk, jolloin lääkepitoisuus pieneni kolmessa viikossa 15 µmol/l, ja lääkkeen lisääminen 300 mg:aan sai pitoisuuden kuukaudessa suurenemaan 17 µmol/l. Annoksella 350 mg/vrk potilaan lääkepitoisuus oli kuukauden kuluttua muutoksesta viitealueella (62 µmol/l). Kaksi kuukautta edellisestä pitoisuus pysyi vakaana arvossa 58 µmol/l, ja lääkitystä jatkettiin näin annoksella 350 mg/ vrk. Seuraava käynti ohjelmointiin vuoden päähän. Lääkitys ei aiheuttanut seurannan aikana merkkejä maksatoksisuudesta, sillä seerumin gammaglutamyylitransferaasi-, ASAT- ja ALAT-arvo pysyivät viitealueella. Potilas oli yhteistyöhaluinen ja lääkkeen käyttö oli säännöllistä. Hänellä ei tänä aikana ollut tulehdustauteja. Hän ei käyttänyt alkoholia. Myöskään kohtauksia ei ollut. Seitsemän kuukautta myöhemmin (helmikuussa 1993) potilas kertoi puhelimitse havainneensa lisääntyviä tasapaino- 2310 V. Pulliainen ym.

vaikeuksia. Hän kertoi käsien toiminnan muuttuneen epätarkaksi ja kokevansa huimausta käydessään makuulle. Oireet olivat pahimmillaan maaliskuun alussa, jolloin havaittiin fenytoiini-intoksikaatio ja lääkepitoisuus oli 160 µmol/l. Lääkitystä vähennettiin annokseen 200 mg/vrk. Kahdessa viikossa pitoisuus pieneni tasolle 31 µmol/l, ja lääkeannosta lisättiin 250 mg:aan. Potilaan oireet kuitenkin jatkuivat, ja kahden viikon päästä hän tuli päivystyspoliklinikkaan. Tällöin neurologisessa tutkimuksessa todettiin potilaan kävelyn olevan hieman huteraa ja jäykkää, selvää ataksiaa ei kuitenkaan havaittu. Potilas kykeni kävelemään varpailla ja kantapäillä. Suoritukset koordinaatiokokeissa olivat tarkat ja Rombergin koe sujui vakaasti. Potilaalla ei todettu nystagmusta. Puhe oli kankeaa ja potilas itse koki leuan olevan ikään kuin jäässä. Aivojen TT:ssä huhtikuussa 1993 havaittiin ainoana poikkeavuutena pikkuaivojen kuorikerroksen huomattava atrofia (kuva 2). Aivojen magneettikuvaus toukokuussa 1993 vahvisti atrofisten muutosten rajoittuneen pikkuaivoihin ja laajentuneeseen IV aivokammioon. Isoaivoissa ei havaittu demyelinaation merkkejä tai muita muutoksia. Potilaan laboratorioarvot, myös maksan toimintaa kuvaavat, olivat normaalit. Huhtikuussa 15 kuukautta jatkunut fenytoiinilääkitys lopetettiin ja aloitettiin valproaattihoito annoksin 1000 mg/vrk. Elokuussa 1993 viiden kuukauden kuluttua intoksikaatiosta potilas valitti edelleen väsymystä. Juokseminen ja pyörällä ajaminen tuottivat vaikeuksia. Neurologisessa tutkimuksessa todettiin ataktinen oireyhtymä: potilas käveli jalat hieman levällään ja jäykästi. Hän huojui Rombergin kokeessa. Kantapää- ja varvaskävely sekä seisominen yhdellä jalalla olivat epävakaita. Diadokokineesi ja sormien liikkeet olivat kömpelöt. Spiraalin piirtäminen sujui epätarkasti ja puhe oli hieman dysartrista. Vapinaa tai nystagmusta ei potilaalla havaittu. Lihasvoima ja jännevenytysrefleksit olivat normaalit. Kymmenen kuukauden kuluttua intoksikaation jälkeen potilaan tasapaino oli parantunut. Vieläkään hän ei kyennyt juoksemaan tai ajamaan polkupyörällä. Hän käveli vaivatta, mutta kantapää- ja varvaskävely ja yhdellä jalalla seisominen olivat epävarmoja. Diadokokineesi oli hidas molemmissa käsissä. Potilas ei ollut saanut opintojaan kauppaopistossa päätökseen mutta arveli onnistuvansa siinä seuraavan kevään kuluessa. Kaksikymmentä kuukautta intoksikaation jälkeen hän keskeytti kauppaopiston, koska ei pystynyt keskittymään opintoihin. Motoriset oireet olivat ennallaan. Aivojen magneettikuvassa (kuva 3) ei ollut muutosta aikaisempaan verrattuna. Vielä 2.5 vuotta intoksikaation jälkeen potilaan lievät ataktiset oireet eivät olleet korjaantuneet. Neuropsykologiset tutkimukset. Potilas oli neuropsykologisessa tutkimuksessa ennen lääkityksen aloittamista ja sen jälkeen 6, 18 ja 20 kuukauden kuluttua. Kaksi viimeistä tutkimusta tehtiin intoksikaation jälkeen. Tutkimusmenetelmät on tarkemmin kuvattu Pulliaisen ja Jokelaisen (1994) aikaisemmassa julkaisussa. Tutkimukseen kuului käsien motoriikan ja visuomotorisen nopeuden tehtäviä (sorminaputuskoe, Purdue Pegboard, Symbol Digit Modalities Test, Trail Making), tarkkaavuuden ja keskittymisen tehtäviä (Bourdon-Wiersma, Stroopin testi), muistitehtäviä (numerosarjamuisti, visuaalinen sarjamuisti, numero- ja visuaa- K u v a 3. Aivojen magneettikuva 20 kuukautta fenytoiiniintoksikaation jälkeen. Keskiviivan sagittaalinen leike pikkuaivoista osoittaa pikkuaivojen kuorikerroksen kutistumisen ja IV aivokammion laajentumisen (T2-painotteiset sekvenssit). linen sarjaoppiminen, kuvamuisti, tunnistamismuisti) sekä päättelyn tehtäviä (Raven). Neuropsykologisten tutkimusten tulokset on esitetty taulukossa 1. Potilaan suoriutuminen tehtävissä pysyi pääosin muuttumattomana, kun verrattiin kahta ensimmäistä tutkimuskertaa ennen lääkitystä ja kuusi kuukautta fenytoiinin aloittamisen jälkeen. Marraskuussa 1993, puolitoista vuotta edellisestä tutkimuksesta ja yhdeksän kuukautta intoksikaation jälkeen vasemman käden sormien motorinen nopeus oli hidastunut ja säilyi sellaisena myös seuraavassa tutkimuksessa. Oikean käden sormien nopeudessa ei tapahtunut hidastumista. Lähes kaikki visuomotoriset tehtävät vaikka niiden toteuttamiseen käytettiin oikeaa kättä hidastuivat huomattavasti intoksikaation jälkeen. Ainoakaan 24 kuukauden seurantatutkimuksemme (Pulliainen ja Jokelainen 1995) epilepsiapotilaista ei hidastunut samalla tavalla. Potilaan lukemisnopeus pysyi ennallaan Stroopin tehtävässä intoksikaation jälkeen mutta huomiokyvyn alttius häirinnälle lisääntyi. Edellä mainitun seurantatutkimuksemme epilepsiapotilaista kukaan ei osoittanut vastaavaa heikentymistä. Potilaan muistisuoritukset tai päättelykyky eivät merkittävästi muuttuneet intoksikaation vaikutuksesta. Pohdinta Pikkuaivovaurio voi aiheutua monista neurologisista syistä: aivotulehduksista, verisuonitukoksista, pitkäaikaisesta alkoholin käytöstä tai perin- Fenytoiini-intoksikaation aiheuttama pikkuaivovaurio 2311

T a u l u k k o 1. Neuropsykologiset tulokset ennen lääkityksen aloittamista, kuuden kuukauden mittaisen fenytoiinilääkityksen jälkeen sekä yhdeksän ja 20 kuukautta fenytoiini-intoksikaation jälkeen. Testit Ennen 6 kk lääkityksen 9 kk intoksikaation 20 kk intoksikaation lääkitystä jälkeen jälkeen jälkeen Sormien nopeus 1 oikea 39.5 40.5 43.0 39.0 vasen 38.5 37.0 29.5 31.0 Pegboard 1 oikea käsi 14.5 16 11.5 11.5 vasen käsi 11 11 8 10 molemmat 9 10.5 7.5 7.5 SDMT 1, visuomotorinen nopeus 39 46 32 32 Trail making A 2 38 38 ET 81 B 2 77 70 ET 112 Visuaalinen etsimisen nopeus 2 36.3 39.0 ET 59.3 Stroop lukeminen 2 25 23 ET 24 interferenssi 2 57 51 ET 83 1 = oikein ratkaistuja tehtäviä, 2 = sekuntia SMDT = Symbol Digit Modalities Test, ET = ei tehty nöllisistä syistä. Myös epileptiset kohtaukset saattavat aiheuttaa solutuhoa pikkuaivoissa (Dam ym. 1984). Kiistanalaista on ollut, aiheuttaako fenytoiini suoranaisesti pikkuaivovaurioita. Potilaallamme oli tuntemattomasta syystä alkanut lapsuudessa ilmeinen paikallisalkuinen sekundaaristi yleistyvä epilepsia. Hänelle kehittyi vähitellen, nähtävästi useamman viikon kuluessa, fenytoiini-intoksikaatio, vaikka useamman kuukauden aikana sitä ennen lääkepitoisuus pysyi vakaana viitealueella ja vaikka päivittäinen lääkeannos pysyi muuttumattomana. Potilas ei tänä aikana käyttänyt muita lääkkeitä, jotka voisivat vaikuttaa fenytoiinin metaboliaan. Hänellä oli ollut vuotta aikaisemmin lyhytaikainen fenytoiini-intoksikaatio, mutta siitä ei aiheutunut kliinisiä pikkuaivo-oireita. Myöskään neuropsykologinen tutkimus, joka tehtiin kaksi kuukautta tämän intoksikaation jälkeen, ei osoittanut muutoksia aikaisempaan tutkimukseen verrattuna. Potilaan tapauksessa ei ollut näyttöä aivotulehduksesta tai muistakaan neurologisista sairauksista epilepsian alkaessa lapsuudessa tai myöhemminkään. Hänen sukutaustassaan ei ollut pikkuaivosairauksia, eikä hän käyttänyt alkoholia. Kohtausten kokonaismäärä elämän aikana oli pieni, vähemmän kuin kymmenen. Hänellä ei esiintynyt yhtään yleistynyttä tai osittaista kohtausta fenytoiinin käytön aikana. Näin kohtausten aiheuttama mahdollinen hypoksia ei voi selittää pikkuaivovauriota. On myös äärimmäisen epätodennäköistä, että subkliininen epileptinen aktiivisuus aivoissa olisi saanut aikaan huomattavan pikkuaivovaurion näin lyhyessä ajassa. Fenytoiinin käytön aikana hänellä ei ollut oireita myöskään maksatoksisuudesta. Käsityksemme mukaan mikään muu seikka kuin fenytoiini-intoksikaatio ei selitä potilaallemme syntynyttä pikkuaivovauriota. Hänen iso- ja pikkuaivonsa olivat vahingoittumattomat vuosina 1979 ja 1989 tehtyjen TT-kuvausten mukaan. Samoin ennen lääkityksen aloittamista v. 1991 hänen aivonsa olivat normaalit. Näyttää siis varsin todennäköiseltä, että juuri fenytoiini aiheutti pikkuaivovaurion. Aikaisemmin on raportoitu muutama tapaus, joissa yksittäinen suuri fenytoiiniannos tai lyhytaikainen hyvin suuri pitoisuus on aiheuttanut korjaantumattoman pikkuaivovaurion (Lindvall ja Nilsson 1984, Masur ym. 1989). Potilaamme tapauksessa lienee ollut kyse useamman viikon ai- 2312 V. Pulliainen ym.

kana vähittäin kehittyneestä myrkytystilasta tarkkaa tietoa kestosta ei ole. Herberg (1975) on esittänyt, että yli 12 viikkoa kestävät fenytoiiniintoksikaatiot johtavat korjaantumattomaan pikkuaivovaurioon. Tämä korostaa tarkan seurannan merkitystä erityisesti sellaisilla fenytoiinia käyttävillä potilailla, joilla on ongelmia vakaan lääkepitoisuuden saavuttamisessa. Ajatus pikkuaivojen osallistumisesta myös kognitiivisten toimintojen säätelyyn on uusi (Pulliainen ja Kuikka 1996). On tulkittu, että neuropsykologiset ongelmat voivat olla seurausta suoraan pikkuaivovauriosta tai sen ja isoaivojen tiiviiden yhteyksien vahingoittumisesta ja sitä seuranneesta diaskiisi-ilmiöstä (Pulliainen ja Kuikka 1996). Potilaamme tutkittiin neuropsykologisesti kahteen otteeseen ennen intoksikaatiota, jolloin hänen suorituksensa todettiin kauttaaltaan muuttumattomiksi, mikä vastaa myös laajemman epilepsiapotilasryhmän seurannan tuloksia (Pulliainen ja Jokelainen 1994, 1995). Lisäksi potilaan neuropsykologista tutkimusta ei tehty akuutin intoksikaation aikana vaan yhdeksän ja 20 kuukautta sen jälkeen. Potilaan testitulokset heijastavat näin paremminkin fenytoiini-intoksikaation pitkäaikaisseurauksia ja pysyvää pikkuaivovauriota kuin akuutteja vaikutuksia. Potilaan vasemman käden sormien nopeus hidastui pikkuaivovaurion jälkeen. Toispuolinen hidastuminen herättää kysymyksen mahdollisesta oikeanpuoleisesta aivohemisfäärivauriosta, mistä ei kuitenkaan aivokuvausten perusteella ollut näyttöä, eikä minkäänlaista aivotraumaa ollut todettu. Kyseessä voisi olla myös vasemman pikkuaivopuoliskon suurempi vaurioituminen intoksikaation yhteydessä, mistä kuvauksissa ei kuitenkaan saatu selkeää näyttöä. Potilaalla oli ajoittain kohtausten yhteydessä vasenvoittoisia motorisia oireita, mikä antaa aiheen spekuloida oikean hemisfäärin motorisen säätelyn olevan jonkinlainen»heikko rengas», jonka puutokset korostuvat pikkuaivovaurion yhteydessä. Syy vasemman käden sormien hidastumiseen jää kuitenkin arvailujen varaan. Selvin neuropsykologinen muutos oli kaikkien visuomotoristen suoritusten hidastuminen, vaikka oikean käden hienomotorinen nopeus säilyi ennallaan. Hidastuminen oli selvempää kuin kenelläkään 24 kuukautta seuratuista fenytoiinia tai karbamatsepiinia käyttäneistä epilepsiapotilaista (Pulliainen ja Jokelainen 1995). Ongelma ei vaikuttanut puhtaasti motoriselta, vaan vaikeaa näytti olevan visuaalisen ja motorisen toiminnan sujuva ja nopea yhdistäminen. Pelkkä lukemisnopeuskaan ei hidastunut, mutta alttius tarkkaavuuden häiriölle tehtävässä lisääntyi. Testissä ilmenneet tarkkaavuusvaikeudet sopivat yhteen potilaan opiskelussaan kokemien keskittymisvaikeuksien kanssa. Potilastapaus osoittaa, että akuutin fenytoiinimyrkytyksen ohella myös pitemmän ajan kuluessa kehittynyt subakuutti intoksikaatio voi suoraan vahingoittaa pikkuaivoja ja aiheuttaa motoristen ongelmien ohella myös kognitiivisia muutoksia. *** Kiitämme lasten neurologian ylilääkäriä LKT Ulla-Maija Ritanen-Mohammedia käsikirjoituksen tarkistuksesta ja kommenteista. Kirjallisuutta Botez M I, Attig E, Vézina J L: Cerebellar atrophy in epileptic patients. Can J Neurol Sci 15: 299 303, 1988 Dam M: Number of Purkinje cells in patients with grand mal epilepsy treated with diphenylhydantoin. Epilepsia 11: 313 320, 1970 Dam M, Bolwig T, Herz M, ym.: Does seizure activity produce Purkinje cell loss? Epilepsia 25: 747 751, 1984 Herberg K-P: Delayed and insiduous onset of diphenylhydantoin toxicity. South Med J 68: 70 75, 1975 Lindvall O, Nilsson B: Cerebellar atrophy following phenytoin intoxication. Ann Neurol 16: 258 260, 1984 Masur H, Elger C E, Ludolph A C, Galanski M: Cerebellar atrophy following acute intoxication with phenytoin. Neurology 39: 432 433, 1989 McLain L W, Martin T J, Allen J H: Cerebellar degeneration due to chronic phenytoin therapy. Ann Neurol 7: 18 23, 1979 Ney G C, Lantos G, Barr W B, Schaul N: Cerebellar atrophy in patients with long-term phenytoin exposure and epilepsy. Arch Neurol 51: 767 771, 1994 Pulliainen V, Jokelainen M: Effects of phenytoin and carbamazepine on cognitive functions in newly diagnosed epileptic patients. Acta Neurol Scand 98: 81 86, 1994 Pulliainen V, Jokelainen M: Comparing the cognitive effects of phenytoin and carbamazepine in long-term monotherapy: a two-year follow-up. Epilepsia 36: 1195 1202, 1995 Pulliainen V, Kuikka P: Onko pikkuaivoilla merkitystä kognitiivisissa toiminnoissa? Duodecim 112: 1638 1645, 1996 VEIJO PULLIAINEN, PsL, kliininen neuropsykologi MATTI JOKELAINEN, LKT, ylilääkäri CHRISTINE HEDMAN, LL, osastonlääkäri OSMO PAMMO, LL, osastonlääkäri Päijät-Hämeen keskussairaalan neurologian poliklinikka 15850 Lahti Jätetty toimitukselle 17. 6. 1997 Hyväksytty julkaistavaksi 9. 10. 1997 Fenytoiini-intoksikaation aiheuttama pikkuaivovaurio 2313