Lääkkeiden aiheuttamat yliherkkyysreaktiot aikuisilla milloin tarvitaan altistuskoetta?

Alkuperäistutkimus EIJA NIEMINEN, HELI HYRY, ANTTI LAUERMA, HÅKAN GRANLUND JA TARI HAAHTELA Lääkkeiden aiheuttamat yliherkkyysreaktiot aikuisilla milloin tarvitaan altistuskoetta? Lääkkeiden aiheuttamista haitoista noin kolmasosa on erilaisia yliherkkyysreaktioita. Yleensä kyseessä ovat iho-oireet, mutta myös lääkeperäistä astmaa esiintyy. Lääkelaitoksen haittavaikutusrekisteriin ilmoitettiin vuosina 2000 2002 85 lääkkeen aiheuttamaa hengenvaarallista anafylaktista reaktiota (4 % kaikista ilmoituksista). Yliherkkyysreaktioiden laboratoriodiagnostiikka on epävarmaa. Altistuskokeita tarvitaan esimerkiksi antibioottien ja tulehduskipulääkkeiden osalta. HYKS:n iho- ja allergiasairaalassa tehtiin noin puolentoista vuoden aikana 206 altistuskoetta, joista 20:n (10 %) tulos oli positiivinen. Artikkelissa kuvataan lääkealtistuksista saatuja kokemuksia ja pohditaan altistusten aiheita. Lääkelaitoksen haittavaikutusrekisteriin tehdään vuosittain 700 800 ilmoitusta lääkäreiden tai hammaslääkäreiden havaitsemista lääkkeiden haittavaikutuksista. Määrä on murto-osa haittojen todellisesta määrästä. Vuosina 2000 2002 tehtiin kaikkiaan 2 265 ilmoitusta, joista 85 (4 %) koski anafylaktista reaktiota. Vain pieni osa lääkkeiden aiheuttamista yliherkkyysreaktioista välittyy tunnistettavien immunologisten mekanismien kautta. Antibioottihoidon aikana ilmenevät iho-oireet johtuvat useimmiten infektioista eivätkä lääkkeestä. Käytännön lääkärin apuna ei ole käteviä diagnostisia testejä. Vain joillekin lääkeaineille, kuten penisilliineille, kefaloklorille ja insuliineille, on saatavissa laboratoriotesti spesifisen IgE:n osoittamiseen. Samoilla lääkeaineilla voidaan tehdä ihopistokokeita ja intrakutaanitestejä. Näidenkin lääkkeiden aiheuttamista reaktioista vain osa välittyy IgE:n kautta. Yliherkkyysreaktion selvittelyyn kuuluvat oiretietojen tarkka selvitys, kliininen tutkimus, Duodecim 2004;120:1885 90 laboratoriotutkimukset ja ihotestit, jos niitä on käytettävissä, sekä lääkealtistuskoe erityistilanteissa. Lääkeaineen aiheuttama yliherkkyys voidaan varmistaa tai sulkea pois vain altistuskokeen avulla. HYKS:n iho- ja allergiasairaalassa altistus on tehty, jos kyseessä on potilaalle tärkeä lääke, jonka korvaaminen ei ole mahdollista huonontamatta hoitoa tai lisäämättä kustannuksia. Altistusta ei ole tehty, jos potilas on saanut lääkkeestä anafylaktisen reaktion tai hengenvaarallisen ihoreaktion (esim. Lyellin oireyhtymä). Vaikea perussairaus, kuten sydän-, mu nuais- ja maksasairaus, tai raskaus tai beetasalpaajalääkitys ovat myös estäneet altistuksen. Beetasalpaajalääkitys heikentäisi adrenaliinin tehoa anafylaktista altistusreaktiota hoidettaessa. Tässä artikkelissa tarkastellaan HYKS:n ihoja allergiasairaalassa tehtyjen lääkeainealtistusten tuloksia aikuispotilailla, niistä saatuja kokemuksia ja Lääkelaitoksen haittavaikutusrekisterin tietoja. 1885

TAULUKKO 1. HYKS:n iho- ja allergiasairaalassa käytetyt altistuskaavat eri lääkeaineille. Lääkeaine 1. päivä 2. päivä Penisilliini 1 000 + 10 000 + 100 000 IU 250 000 / 500 000 1 + 1 milj. IU Kefaleksiini 10 / 50 1 + 50 / 100 1 + 100 / 250 1 mg 250 / 500 1 + 500 mg Asetyylisalisyylihappo 5 / 50 1 + 25 / 50 1 + 100 mg 250 + 500 mg Ibuprofeeni 4 / 20 1 + 20 / 40 1 + 50 / 100 1 200 + 400 mg Parasetamoli 5 + 30 + 100 mg 200 + 500 mg Metronidatsoli 3 + 50 + 100 mg 200 + 400 mg Diklofenaakki 1 + 5 + 15 mg 25 + 75 mg Amoksisilliini 50 + 100 + 250 mg 250 + 500 mg Trimetopriimi 5 + 10 + 80 mg 160 mg Doksisykliini 10 / 15 1 + 50 / 100 1 + 150 mg 75 / 150 1 + 75 / 0 1 1 Vaihtoehtoiset annokset Aineisto ja altistuskokeiden suoritus Tiedot on kerätty HYKS:n iho- ja allergiasairaalan allergiapäiväosastolla suoritetuista 206 lääkealtistuskokeesta ja Lääkelaitoksen haittavaikutusrekisteristä noin puolentoista vuoden ajalta (15.12.1999 24.1.2001 ja 21.8 31.12.2002). Altistuskokeita edelsivät tavallisesti lääkereaktion selvittely ihopistotestillä, seerumin lääkespesifisen IgE:n määritys (CAP/RAST, Pharmacia) ja valikoiduissa tapauksissa»immunospot»-erityistutkimus IgE:n osoittamiseksi (Lauerma ym. 2001). Altistuskokeet tehtiin päiväosastolla, jonne potilaat saapuivat tutkimuspäivän aamuna klo 8 9 ja kotiutuivat yleensä klo 16 19, kun viimeisen lääkeannoksen antamisesta oli kulunut vähintään kaksi tuntia. Potilaalle kerrottiin altistuskokeen suorittamisesta, mutta käytettyjä lääkeannoksia ei ilmoitettu. Epäselvissä tapauksissa käytettiin apuna lumealtistusta. Potilas altistettiin yhdelle lääkeaineelle kerrallaan antamalla lääkettä suun kautta suurenevina annoksina vähintään kahden tunnin välein yksilöllisesti laaditun annoskaavion mukaan (taulukko 1). Osastolta kotiutuvalle potilaalle annettiin mukaan ensiapulääkkeet adrenaliiniautoinjektori (Epipen), antihistamiinitabletti ja prednisolonitabletti (20 mg) sekä ohjeet mahdollisen kotona ilmenevän myöhäisreaktion varalle. Tulokset Edellä mainittuna aikana altistettuja potilaita oli 172, joista 149 (87 %) oli naisia ja 23 (13 %) miehiä. Potilaiden keski-ikä oli 38 vuotta (vaihteluväli 15 92 vuotta). Altistuskokeita tehtiin edellä mainittuna aikana 206. Altistus yhdelle lääkeaineelle kesti tavallisimmin kaksi päivää. Kaikkiaan altistuksiin käytettiin 382 tutkimuspäivää. Altistuksia tehtiin 48 eri lääkeaineelle (taulukko 2). Mikrobilääkkeillä tehtiin 119 altistusta (58 %), tulehduskipulääkkeillä 68 (33 %), TAULUKKO 2. Lääkealtistuskokeet HYKS:n iho- ja allergiasairaalassa joulukuusta 1999 tammikuuhun 2001 ja elokuusta joulukuuhun 2002. Lääkeaine Altistusten Positiivisia määrä reaktioita Penisilliini 35 2 Kefaleksiini 21 1 Asetyylisalisyylihappo 19 3 Ibuprofeeni 19 2 Parasetamoli 9 Metrodinatsoli 8 Diklofenaakki 8 1 Amoksisilliini 7 Trimetopriimi 7 Doksisykliini 7 2 Muut tetrasykliinit 5 Siprofloksasiini 4 Nitrofurantoiini 4 Ketoprofeeni 4 Loratadiini 3 1 Akrivastiini 3 2 Erytromysiini 3 Mesalatsiini (5-ASA) 3 Ofloksasiini 2 Ebastiini 2 2 Itrakonatsoli 2 Kefuroksiimi 2 Klindamysiini 2 Roksitromysiini 2 Tolfenaamihappo 2 1 Selekoksibi 1 1 Sitalopraami 1 1 Setiritsiini 1 1 Aineet, joille altistettiin kerran ilman reaktioita: amoksisilliiniklavulaanihappo, enalapriili, ergokalsiferoli, estradiolivaleraatti, famsikloviiri, glukosamiinisulfaatti, hydroksitsiini, insuliini (Actrapid), kefaklori, klaritromysiini, metenaamihippuraatti, nabumetoni, natriumnaprokseeni, norfloksasiini, pivmesillinaami, prednisoloni, sorbiinihappo, sulfadiatsiini, tramadoli, tsolmitriptaani. 1886 E. Nieminen ym.

antihistamiineilla 10 (5 %) ja muilla lääkkeillä 9 (4 %). Yksittäisistä lääkeaineista eniten altistuksia, 35 altistusta (17 %), tehtiin penisilliinillä. Lääkelaitokselle tehtiin samana puolentoista vuoden aikana 1 079 haittavaikutusilmoitusta, joista 351 (33 %) viittasi mahdolliseen lääkeyliherkkyyteen. Anafylaktisia reaktioita ilmoitettiin 40 (4 % kaikista ilmoituksista). Yliherkkyysreaktioon viittaavat ilmoitukset jakautuivat tärkeimpien lääkeryhmien mukaan seuraavasti: antibiootit 80 (23 %) röntgentehosteet 42 (12 %), tulehduskipulääkkeet 40 (11 %), verenpaine- ja sydänlääkkeet 39 (11 %), psyykenlääkkeet 23 (7 %), rokotteet 21 (6 %), epilepsialääkkeet ja muut neurologiset lääkkeet 20 (6 %) sekä dyslipidemialääkkeet 12 (3 %) (taulukko 3). Kahdenkymmenen altistuskokeen tulos oli positiivinen (20/206, 10 %). Positiivisena tuloksena pidettiin objektiivisesti havaittuja iho-, hengitystie- tai yleisoireita. Epävarma tulos tulkittiin kielteiseksi ja koe uusittiin myöhemmin. Naisilla todettiin 16 positiivista reaktiota ja miehillä neljä. Yhdellä naisella kaikkiaan neljän altistuskokeen tulos oli positiivinen ja kahdella naisella todettiin kaksi positiivista tulosta. Yleisimmät positiivisen altistusreaktion aiheuttajat olivat: asetyylisalisyylihappo (3), doksisykliini (3), penisilliini (2), ibuprofeeni (2), akrivastiini (2) ja ebastiini (2) (taulukko 4). Altistuskoe aiheutti voimakkaan, anafylaksiaa muistuttavan reaktion neljällä potilaalla, hengitysteiden tukkoisuutta ja huuliturvotusta neljällä ja iho-oireita (nokkosrokkoa, ihon punoitusta) 12:lla. TAULUKKO 3. Lääkelaitokseen tehdyt ilmoitukset lääkkeiden aiheuttamista yliherkkyysreaktioista joulukuusta 1999 tammikuuhun 2001 ja elokuusta joulukuuhun 2002. Lääkeryhmä Yliherkkyys- Anafylaktisia reaktioita reaktioita n % Antibiootit 80 22,8 3 1 Röntgentehosteet 42 12,0 5 2 Tulehduskipulääkkeet 40 11,4 5 3 Verenpaine- ja sydänlääkkeet 39 11,1 Psyykenlääkkeet 23 6,6 Rokotteet 21 6,0 5 4 Epilepsialääkkeet 20 5,7 2 5 Dyslipidemialääkkeet 12 3,4 Solunsalpaajat 7 2,0 1 6 Anestesia-aineet 7 2,0 7 7 Diabeteslääkkeet 6 1,7 Klooriheksidiini 5 1,4 5 Astmalääkkeet 5 1,4 Kortikosteroidit 4 1,1 1 8 Hormonivalmisteet 4 1,1 Allergialääkkeet 4 1,1 3 9 Muut yksittäiset lääkkeet 32 9,1 3 10 Yhteensä 351 40 1 Roksitromysiini, kefaleksiini (2) 2 Jopromidi (3), gadopenteettihappo, jodiksanoli 3 Naprokseeni, ketoprofeeni, selekoksibi, deksibuprofeeni, kulta 4 Kaksois- ja kolmoisrokote (polio, tetanus, meningokokki) 5 Okskarbatsepiini, baklofeeni 6 Paklitaksoli 7 Rokuronibromidi (3), propofoli (2), sisatrakuuri, fentanyyli 8 Metyyliprednisoloni 9 Feksofenadiini, siedätyshoitouutteet 10 Brimonidiinitartraatti, glatirameeriasetaatti, lansopratsoli Pohdinta Lääkkeen aiheuttaneen mahdollisen yliherkkyysreaktion tutkiminen on vaikeaa. Luotettavien laboratoriotestien tarve on suuri, koska altistuskokeiden tekeminen on kallista, aikaa vievää ja potentiaalisesti vaarallista. Useita menetelmiä on kehitetty diagnostiikan avuksi. Tällaisia ovat seerumin lääkespesifisten vasta-aineiden määritys, histamiinin tai kysteinyylileukotrieenin vapautumisen (CAST-testi) osoittaminen, histamiinin ja tryptaasin pitoisuusmittaukset, basofiilien pintaproteiinien tutkiminen ja T-lymfosyytteihin perustuvat testit (Lebel ym. 2001). Mitkään niistä eivät ole osoittautuneet käytännön diagnostiikassa kovin hyödyllisiksi. Oman tutkimusaineistomme perusteella altistuskoetta korvaavia testejä ei ole, koska altistuskokeissa ilmeni positiivisia tuloksia negatiivisista seerumin IgEvasta-ainetuloksista (CAP/RAST, Pharmacia) tai ihopistokokeiden negatiivisista tuloksista huolimatta. Seerumin IgE-testit ja ihopistokokeet toimivat parhaiten penisilliinin osalta. Antigeenispesifistä IgE:tä seerumista mittaavia testejä on saatavissa V-penisilliinille, G-penisilliinille ja amoksisilliinille. Jos tulos on positiivinen, tutkimuksia ei kannata jatkaa, vaikka jotkut potilaat saattavat sietää penisilliiniä positiivisesta tuloksesta huolimatta. Jos tulos on negatiivinen, voidaan tehdä Lääkkeiden aiheuttamat yliherkkyysreaktiot aikuisilla milloin tarvitaan altistuskoetta? 1887

TAULUKKO 4. Tietoja aineistomme 15 potilaasta, jotka reagoivat altistuskokeessa yhteen tai useampaan lääkeaineeseen. Potilas Ikä Sukupuoli Lääkeaine Reaktio Reaktion ilmaantumisaika 1 35 n asetyylisalisyylihappo nokkosrokko, kurkun kuristus 3 h ebastiini nokkosrokko, alle 2 h 2 39 m asetyylisalisyylihappo nokkosrokko alle 2 h 3 48 m asetyylisalisyylihappo nokkosrokko, käheys, tukkoisuus, anafylaksia 2,5 h 4 30 m diklofenaakki nokkosrokko 2 h 5 33 m ibuprofeeni sormien ja kämmenten turvotus, punoitus 2 h 6 35 n ibuprofeeni käheys, nenän tukkoisuus, luomiturvotus 2 h 15 min 7 15 n tolfenaamihappo huuliturvotus 2 h 8 58 n selekoksibi ihon kutina ja punoitus 6 h 9 67 n sitalopraami 1 äänen käheys, hengenahdistus 3 h 10 21 n akrivastiini nokkosrokko alle 2 h 11 33 n akrivastiini 1 nokkosrokko 3,5 h ebastiini nokkosrokko alle 2 h loratadiini nokkosrokko 2 h setiritsiini nokkosrokko 2 h 12 40 n doksisykliini anafylaksia 2 h 13 33 n doksisykliini anafylaksia 5 min penisilliini anafylaksia 10 min 14 50 n kefaleksiini kutiseva ihottuma 30 min 15 40 n penisilliini nokkosrokko alle 2 h 1 Lumekontrolloitu ihopistokokeet. Jos niidenkin tulos jää negatiiviseksi, voidaan tehdä ihopistokoetta herkempi intrakutaanitesti. Jos ihotestien tulokset ovat negatiivisia, on erittäin epätodennäköistä, että potilas on yliherkkä penisilliinille (Mendelson ym. 1984, Pichiero ja Pichiero 1998). Omassa aineistossamme oli kuitenkin potilas, joka sai välittömän anafylaktisen reaktion penisilliinialtistuksessa, vaikka ihotestien tulokset olivat negatiivisia. Tämä on osoitus siitä, että lopullinen varmuus penisilliiniallergiastakin saadaan vasta altistuskokeella. Penisilliiniryhmän antibiootit ovat keskeisiä, ja usein potilas leimataan kevyin perustein niille pysyvästi allergiseksi. Niin kirjallisuuden (Mendelson ym. 1984) kuin kokemuksen mukaan 90 % epäilyistä ei saa vahvistusta tarkemmissa tutkimuksissa, vaan antibioottihoidon aikainen reaktio on johtunut infektiosta tai infektion ja lääkkeen yhteisvaikutuksesta, joka ei tavallisesti toistu. Muiden lääkeaineiden osalta asiaa ei ole tutkittu yhtä järjestelmällisesti. Omassa aineistossamme penisilliinialtistuksista vain 6 % antoi positiivisen tuloksen, mutta aineisto on pieni positiivisten altistustulosten osuuksien laskemiseksi yksittäisille lääkeaineille. Lisäksi on otettava huomioon, että penisilliiniallergisten osuutta kaikista yliherkiksi epäillyistä ei tutkittu, vaan se selvitettiin ainoastaan niiden joukossa, joilla epäiltiin penisilliiniallergiaa vielä verikokeiden ja ihotestien jälkeen. Nämä potilaat tarvitsivat todennäköisesti penisilliiniä, eikä altistuskokeelle ollut vasta-aiheita. Ruusun hoito ja helikobakteerin häätö resistenssitilanteessa ovat tilanteita, joissa penisilliiniryhmän lääkkeiden käyttö on välttämätöntä tai ainakin muita parempi vaihtoehto. Tavallisin syy penisilliinialtistuksille on kuitenkin se, että antibioottiyliherkkyysreaktioita on kertynyt niin paljon elämän varrella, että potilaalle on vaikea löytää sopivia lääkkeitä. Penisilliiniallergiseksi epäillylle ei aina uskalleta määrätä kefalosporiinejakaan ristireaktion pelossa. Silloin voi syntyä tarve altistaa potilas kefalosporiineille, varsinkin jos samalla epäillään muitakin antibioottiyliherkkyyksiä. Aineistossamme oli potilas, joka oli penisilliinin lisäksi yliherkkä toisenkin ryhmän anti- 1888 E. Nieminen ym.

biootille doksisykliinille. Altistuksilla yleensä löydetään potilaalle sopivia antibiootteja, mutta jotkut potilaat ovat todella yliherkkiä useille antibiooteille. Tilaa voidaan nimittää lääkeyliherkkyysoireyhtymäksi. Tällaisten potilaiden seerumista on löydetty histamiinia vapauttavia tekijöitä, jotka voisivat selittää sattumaa paremmin yliherkkyyden monille kemiallisesti toisiaan muistuttamattomille lääkkeille (Asero ym. 2003). Särkylääkkeet olivat antibioottien jälkeen seuraavaksi yleisin altistuksia vaativa lääkeryhmä. On tavallista, että jos potilas on yliherkkä yhdelle tulehduskipulääkkeelle, myös muut tulehduskipulääkkeet aiheuttavat oireita. Se johtunee leukotrieenituotannon yksilöllisestä voimakkuudesta. Parasetamoli (Paakkari 2003) ja tramadolikaan (Asero 2003) eivät välttämättä ole turvallisia särkylääkeyliherkille. Koksibit näyttävät sopivan useille astmaatikoille (Paakkari 2003) mutta eivät aina urtikariaoireisille, jotka ovat yliherkkiä särkylääkkeille (Asero 2003). Sopivan särkylääkkeen löytäminen edellyttää usein altistuskokeita. Antibiootit ja särkylääkkeet olivat Lääkelaitoksen haittavaikutusrekisterin kärkipäässä, mutta särkylääkkeitä hieman useammin ilmoitettiin reaktioita röntgentehosteista. Potilaita ei altisteta niille HYKS:n iho- ja allergiasairaalassa, ja siksi reaktioita ei näy omassa altistusaineistossamme. Lähes kaikki aineistomme iho-oireet olivat urtikariaa. Lääkeaineihottumia on kuitenkin monentyyppisiä (Alanko ja Kauppinen 2001), eivätkä kaikki viivästyneet muodot tule esiin edes kaksipäiväisessä altistuskokeessa. Tällaiset reaktiot eivät kuitenkaan ole hengenvaarallisia. On tärkeää, että lääkeyliherkkyydeksi epäillyistä reaktioista kirjataan sairauskertomukseen tarkasti oireiden alkuajankohta lääkkeen ottamisesta ja kuvaus ihottuman laadusta samoin kuin muista yliherkkyysoireista. Näin vältytään turhilta altistustutkimuksilta (Kiistala 1999, Harvima ym. 2000). Esimerkiksi ekseematyyppisiä reaktioita voidaan joissakin tapauksissa tutkia epikutaani- tai valo-epikutaanitesteillä. Erythema fixum voidaan saada esiin entisen ihottumaläiskän kohdalle tehdyllä avotestillä. Eksanteema- tai ekseematapauksissa altistusannoksia voidaan suurentaa nopeammin kuin urtikariaa tai angioödeemaa selviteltäessä. Altistaminen on turvallista, kun se tehdään lääkereaktioiden tunnistamiseen ja hoitoon perehtyneessä yksikössä, missä on käytettävissä riittävä asiantuntemus ja kokenut hoitohenkilökunta. Altistus on turvallisinta tehdä päivä- tai vuodeosastotarkkailussa. Asetyylisalisyylihapolle, muille tulehduskipulääkkeille tai antibiooteille altistaminen poliklinikassa on uskaliasta. Aina on punnittava altistukseen liittyviä riskejä ja tutkimuksesta saatavaa hyötyä: altistuskoetuloksen tulee vaikuttaa merkittävästi potilaan hoitoon. Iho- ja allergiasairaalassa aikuisten lääkealtistukset on tehty yleensä kahden päivän aikana, mutta kustannusten säästämiseksi myös yksipäiväisiä altistuksia harkitaan. Lasten osalta menetellään jo yleensä niin. Nopeasti kehittyvät, anafylaktistyyppiset reaktiot saadaan esiin tai suljettua pois, mutta hitaasti kehittyviä reaktioita joudutaan seuraamaan kotona. Lääkkeiden aiheuttamista haitoista kolmasosa on ilmoitusten mukaan yliherkkyysreaktioita. Silti vain pieni osa epäillyistä reaktioista voidaan vahvistaa altistuskokeissa. HYKS:n iho- ja allergiasairaalassa tehtiin noin puolentoista vuoden aikana 206 altistuskoetta, joista 10 %: ssa potilas sai iho- tai hengitystieoireita. Kliinikko ei saa varmuutta esimerkiksi antibioottien ja tulehduskipulääkkeiden sopivuudesta muuten kuin altistuskokeella. Sen tekeminen avohoidossa on vaikeaa ja joskus vaarallista. Sairaalassa lääkealtistus voidaan tehdä yhden päivän aikana, jos lähetteeseen on kirjattu tarkkaan oireet ja niiden ilmaantumisen ajankohta. Lääkkeiden aiheuttamat yliherkkyysreaktiot aikuisilla milloin tarvitaan altistuskoetta? 1889

Lopuksi Lääkereaktio todettiin aineistossamme noin joka kymmenennellä tutkituista. Ilman altistuskoetta yhdeksän potilasta kymmenestä olisi leimattu lääkkeelle yliherkäksi ilman riittävää näyttöä. Niin positiivisen kuin negatiivisen tuloksen kliininen merkitys on usein suuri lääkehoidon onnistumisen ja kustannusten kannalta. Lääkkeiden käytön ja lääkevalmisteiden määrän kasvu lisännee altistuskokeiden tarvetta tulevaisuudessa. Luotettavan laboratoriodiagnostiikan tarve on suuri. Kirjallisuutta Alanko K, Kauppinen K. Lääkeaineihottumat. Suom Lääkäril 2001; 56:1277 81. Asero R, Tedeschi A, Lorini M, Caldironi G, Barocci F. Sera from patients with multiple drug allergy syndrome contain circulating histaminereleasing factors. Int Arch Allergy Immunol 2003;131:195 200. Asero R. Chronic urticaria with multiple NSAID intolerance: is tramadol always a safe alternative analgesic? J Investig Allergol Clin Immunol 2003;13:56 9. Harvima R, Laukkanen A, Harvima I, Mattila R, Hollmen A. Lääkkeiden käytön ja ihoreaktioiden kuvauksen sekä kirjaamisen tärkeys myöhemmälle diagnostiikalle. Suom Lääkäril 2000;55:2195-6. Kiistala R. Lääkeainealtistukset. Allergiakoulu 1999:60 3. Lauerma AI, Petman L, Mäkinen-Kiljunen S. IgE-Mediated anaphylaxis to antacid. Allergy 2001;56:580. Lebel B, Messaad D, Kvedariene V, Rongier M, Bousquet J, Demoly P. Cysteinyl-leukotriene release test (CAST) in the diagnosis of immediate drug reactions. Allergy 2001;56:688 92. Mendelson LM, Ressler C, Rosen JP, Selcow JE. Routine elective penicillin allergy skin testing in children and adolescents: study on sensitization. J Allergy Clin Immunol 1984;73:76 81. Paakkari I. Koksibit puntarissa. Duodecim 2003;119:2071 7. Pichiero ME, Pichiero DM. Diagnosis of penicillin, amoxicillin and cephalosporin allergy: reliability of examination assessed by skin testing and oral challenge. J Pediatr 1998;132:137 43. EIJA NIEMINEN, LL, erikoislääkäri Satakunnan keskussairaala Sairaalantie 3 28500 PORI HELI HYRY, LT, erikoislääkäri heli.hyry@hus.fi TARI HAAHTELA, professori HYKS:n iho- ja allergiasairaala PL 160, 00029 HUS ANTTI LAUERMA, dosentti, erikoislääkäri Työterveyslaitos Topeliuksenkatu 41 a 00250 HELSINKI HÅKAN GRANLUND, dosentti, erikoislääkäri Novartis Finland Oy Metsänneidonkuja 10 02130 ESPOO 1890