Sirpa Leppä ja Tuula Lehtinen KATSAUS Radioimmunoterapia B-solulymfoomien hoidossa B-lymfosyytin CD20-pinta-antigeenin tunnistavat radioaktiiviset monoklonaaliset vasta-aineet ovat osoittautuneet tehokkaiksi ja suhteellisen hyvin siedetyiksi follikulaarisen lymfooman hoidossa. Alustavia lupaavia tuloksia on saatu myös muissa B-solulymfoomissa. Euroopassa hyväksyttiin kliiniseen käyttöön v. 2004 yttriumilla leimattu ibritumomabitiuksetaani. Tähän mennessä eniten kokemusta sen käytöstä on kertynyt uusiutuneessa follikulaarisessa lymfoomassa, jossa hoitovasteiden määrä on vaihdellut välillä 60 80 %. Täydellisten vasteiden osuus on ollut 20 50 %. Vasteiden keskimääräinen kesto on noin vuosi, mutta osalla täydellisen vasteen saavuttaneista potilaista remissio voi jatkua useita vuosia. Äskettäin raportoidussa tutkimuksessa Y-ibritumomabitiuksetaanin antaminen follikulaarista lymfoomaa sairastaville solunsalpaajahoidon jälkeisessä ensimmäisessä remissiossa paransi merkitsevästi hoitotuloksia verrattuna pelkkään solunsalpaajalääkitykseen. Suomalaisten lymfoomapotilaiden hoitotulokset ovat hyvin linjassa julkaistun tiedon kanssa. Radioimmunoterapia (RIT) on syövän täsmälääkitys, jossa monoklonaaliseen vasta-aineeseen on kiinnitetty radioaktiivinen isotooppi. Vasta-aine toimii kuljettimena, joka toimittaa säteilylähteen oikeaan kohteeseensa syöpäsoluun. RIT:ssä lymfoomasolukko tuhoutuu vasta-aineen aikaansaamien immunologisten vaikutusten ja isotoopin säteilyvaikutuksen vuoksi. Radioimmunokonjugaatilla saadaan esiin myös ns. ristitulivaikutus. Sen ansiosta tuhoutuvat myös ne läheiset kasvainsolut, jot- ka eivät sido vasta-ainetta. B-solulymfoomissa käytössä on toistaiseksi kaksi radioimmunokonjugaattia, 131 jodilla leimattu tositumomabi ja yttriumilla leimattu ibritumomabi (Davies 2007). Molemmissa säteilylähteen kuljettimena toimii B-lymfosyytin CD20-pinta-antigeenin tunnistava monoklonaalinen vasta-aine. Jälkimmäinen hyväksyttiin käyttöön Euroopassa tammikuussa 2004. Y-ibritumomabitiuksetaanin käyttöaiheena on ollut rituksimabi- eli anti-cd20-vasta-ainehoidon jälkeen uusiutunut tai siihen reagoimaton CD20-positiivinen follikulaarinen B-solulymfooma. Tänä vuonna käyttöaiheeksi hyväksyttiin myös follikulaarisen lymfooman ensilinjan konsolidaatiohoito. Hoidon toteutus Ibritumomabi on hiiren immunoglobuliini G1-luokan monoklonaalinen, CD20-molekyylin tunnistava vasta-aine. Tiuksetaani on kelaattori, joka konjugoituneena ibritumomabiin muodostaa vahvan sidoksen radioisotoopin kanssa. Yttrium on puhdas beetasäteilijä, jonka lyhyt kantama (5 mm) mahdollistaa polikliinisen hoidon. Kyseessä on kertahoito. Se koostuu kahdesta laskimonsisäisestä rituksimabi-infuusiosta ja yhdestä Y-ibritumomabitiuksetaani-infuusiosta. Rituksimabia (250 mg/m 2 ) annetaan kerran 7 9 päivää ennen ja toisen kerran juuri ennen RIT:tä. Ilman isotooppia annettavan vasta-aineen tarkoituksena on eliminoida verenkierrosta B-lymfosyytit, jotta myöhemmin annettavan isotoopin toksisuus vähenisi ja myös isotoopin ohjautuminen koh- 1709 Duodecim 2008;124:1709 14
KATSAUS 8 8 8 1710 YDINASIAT Uusiin B-solulymfoomien biologisiin lääkkeisiin kuuluu monoklonaalisia, CD20-pinta-antigeenin tunnistavia vasta-aineita, joihin on kiinnitetty radioaktiivinen isotooppi. Euroopassa kliiniseen käyttöön on hyväksytty yttriumilla leimattu ibritumomabitiuksetaani. Se on osoittautunut tehokkaaksi ja hyvin siedetyksi uusiutuneen follikulaarisen lymfooman hoidossa. 8 Myös ensilinjan solunsalpaajahoidon jälkeen annettu Y-ibritumomabitiuksetaanihoito pidentää remissiota follikulaarisessa lymfoomassa. teena olevaan lymfoomasolukkoon paranisi. Ibritumomabitiuksetaani leimataan Y-isotoopilla hoitopäivänä ja annetaan kymmenen minuutin infuusiona laskimoon (15 MBq/kg, 0,4 mci/kg) (Witzig ym. 1999). Maksimiannos on 1 200 MBq. Erillistä potilasdosimetriaa ei tarvita, vaan annos määräytyy potilaan painon ja luuydinreservin perusteella. Trombosyyttiarvon ollessa 100 150 x 10 9 /l hoitoannos on 11 MBq/kg. Hoidon antamista ei suositella, jos potilaan luuytimestä yli 25 % on lymfoomasolujen infiltroimaa, trombosyyttiarvo on alle 100 x 10 9 /l tai neutrofiiliarvo alle 1,5 x 10 9 /l tai potilas on aiemmin saanut sädehoitoa yli 25 %:iin hematopoieettisesti aktiivisesta luuytimestä. Haittavaikutukset Vuonna 2003 julkaistun turvallisuusanalyysin mukaan (Witzig ym. 2003) Y-ibritumomabitiuksetaani on hyvin siedetty. Kyseisessä 349 potilaan aineistossa infuusioon liittyvät haittavaikutukset olivat tyypillisesti vähäisiä. Vakavaa kudostoksisuutta ei todettu. Hoidon jälkeen merkittävin haittavaikutus oli luuydintoksisuus. Hoitoannoksella 0,4 mci/kg vaikeaa neutropeniaa todettiin 30 %:lla, trombosytopeniaa 10 %:lla ja anemiaa 3 %:lla. Potilaista 3 % joutui sairaalahoitoon neutropeenisen infektion johdosta ja 2 % verenvuodon takia. Myelodysplasia tai akuutti myelooinen leukemia todettiin 1 %:lla potilaista 8 34 kuukauden kuluttua hoidon päättymisestä. Päätelmänä oli, että kertahoito Y-ibritumomabitiuksetaanilla on hyvin siedetty ja turvallinen uusiutunutta B-solulymfoomaa sairastavalle, jos toimivaa luuydinreserviä on jäljellä yli 75 %. Hoitovasteet Varhaisissa vaiheen I/II tutkimuksessa vasteet Y-ibritumomabitiuksetaaniin hoidon olivat lupaavia. Viidenkymmenenyhden uusiutunutta B-solulymfoomaa sairastavan potilaan aineistossa vasteen saavuttaneiden osuus oli 73 % ja keskimääräinen aika taudin etenemiseen 12,6 kuukautta (Witzig ym. 1999, Gordon ym. 2004a). Täydellisen vasteen (CR/CRu) saaneilla vasteiden kesto oli 12,4 kuukautta ja hoitoannoksen 0,4 mci/kg alaryhmässä 27,5 kuukautta. Neljäsosalla vasteen saaneista lymfooma pysyi remissiossa yli kolme vuotta. Rituksimabiin vastaamattomista potilaista vasteita sai 74 %. Heillä aika taudin etenemiseen oli 8,7 kuukautta (Witzig ym. 2002a). Taulukossa 1 on esitetty keskeiset vaiheen III tutkimukset Y-ibritumomabitiuksetaanista. Witzigin (2002b) tutkimuksessa 143 uusiutunutta tai primaarihoitoon vastaamatonta follikulaarista lymfoomaa (FL) tai transformoitunutta B-solulymfoomaa sairastavaa potilasta hoidettiin Y-ibritumomabitiuksetaanilla tai neljällä rituksimabi-infuusiolla viikon välein. RIT:llä saavutettiin enemmän vasteita kuin rituksimabilla. Remissioiden kestossa tai ajassa taudin etenemiseen tai seuraavaan hoitoon ei kuitenkaan todettu merkitsevää eroa. Myöhemmin raportoidun seuranta-analyysin mukaan aika taudin etenemiseen follikulaarista lymfoomaa sairastavilla oli RIT:n saaneilla 15 kuukautta ja rituksimabiryhmässä 10,2 kuukautta 44 kuukauden seurannan jälkeen (Gordon ym. 2004b). Tiivistelmänä julkaistussa FIT-tutkimuksessa osoitettiin, että Y-ibritumomabitiuksetaanin antaminen ensi linjassa solunsalpaajahoidon jälkeen parantaa tuloksia verrattuna pelkkään solunsalpaajalääkitykseen (Goff ym. 2007, Hagenbeek ym. 2007). Tutkimukses- S. Leppä ja T. Lehtinen
Taulukko 1. Y-ibritumomabitiuksetaanihoidon teho vaiheen III tutkimusten mukaan. Uusiutunut B-solulymfooma (Witzig ym. 2002 ) Y-ibritumomabitiuksetaani (N = 73) Rituksimabi (N = 70) p-arvo Vasteita Täydellisiä Osittaisia 58 80 25 34 33 45 39 56 14 20 25 36 0,002 0,063 Aika taudin etenemiseen (kk) Vaihteluväli 11 1 32+ 10 1 26 0,173 Remissiossa 6 kk:n kuluttua 12 kk:n kuluttua 49 68 27 40 37 53 21 31 0,046 0,231 Follikulaarisen lymfooman ensimmäinen remissio (Goff ym. 2007, Hagenbeek ym. 2007) Solunsalpaajat ja Y-ibritumomabitiuksetaani (N = 208) Solunsalpaajat (N = 208) p-arvo Vasteita Täydellisiä 181 87 110 53 55 30 0,01 Osittaisia 27 13 98 47 30 6 <0,0001 Molekulaarisia 61/68 21/59 36 40 24 <0,005 Aika taudin etenemiseen (kk) 37 14 <0,0001 sa 414 solunsalpaajahoitoon vasteen saanutta FL-potilasta satunnaistettiin Y-ibritumomabitiuksetaanihoitoon tai seurantaan. RIT lisäsi kliinisten ja molekylaaristen vasteiden määrää ja pidensi tauditonta elinaikaa keskimäärin kaksi vuotta (taulukko 1). Hoito oli hyvin siedetty eikä huonontanut elämänlaatua seurantaryhmään verrattuna (Gondek ym. 2007). Käynnissä olevasta satunnaistetusta tutkimuksesta saadaan lähivuosina tietoa siitä, parantaako immunokemoterapian jälkeen annettu Y-ibritumomabitiuksetaani myös diffuusia suurisoluista B-solulymfoomaa sairastavien tauditonta ja kokonaiselinaikaa. Tutkimusvaiheessa on myös Y-ibritumomabitiuksetaanin käyttö osana autologista kantasolusiirtoa. Oma aineisto Oma aineistomme kerättiin takautuvasti vuosilta 2004 2007 viiden yliopistosairaalan ja kymmenen keskussairaalan lymfoomia hoitavista yksiköistä. Kaikki prospektiivisten tutkimusten ulkopuolella hoidon saaneet otettiin aineistoon. Potilaiden ikä, diagnoosi, aikaisemmat hoidot, taudin levinneisyys ennen hoitoa sekä hoidon toteutus, haittavaikutukset ja vasteet kirjattiin. Ensimmäinen Y-ibritumomabitiuksetaanihoito annettiin Suomessa 30.4.2004. Hoidon saaneita oli elokuuhun 2007 mennessä 38 ja arvioitavia 32 (analyysivaiheessa vasteen saaneilla vähintään kahden kuukauden seuranta). Potilaiden keskimääräinen ikä hoidon aikaan oli 60 vuotta ja vaihteluväli 43 73 v. Aineistosta 60 % muodostui uusiutunutta follikulaarista lymfoomaa sairastavista. Potilaiden kliiniset taustatiedot ennen RIT:tä on esitetty taulukossa 2. Keskimääräinen seuranta-aika vasteen saaneilla potilailla oli 12 kuukautta ja vaihteluväli 2 36 kuukautta. Y-ibritumomabitiuksetaani-infuusioon liittyviä haittavaikutuksia ei todettu. Merkittävin haittavaikutus oli luuydintoksisuus. Asteen III IV trombosytopenia (alle 50 x 109/l) todettiin 24 potilaalla. Trombosyyttisiirron sai kymmenen ja punasolusiirron kahdeksan potilasta. Yhdellä potilaalla todettiin pitkittynyt (yli kuusi kuukautta) neutropenia. Valkosolukasvutekijää tarvitsi viisi potilasta. Vaikean neutropeenisen infektion sairasti kaksi potilasta, ja kolmella potilaalla epäiltiin Pneumocystis jirovecii keuhkokuumetta. Yhdellä viidennessä relapsissa hoidon saaneella potilaalla diagnosoitiin kolme kuukautta RIT:n jälkeen myelodysplasia. Infektiokomplikaatioihin kuoli kaksi 1711 Radioimmunoterapia B-solulymfoomien hoidossa
KATSAUS Taulukko 2. Suomessa Y-ibritumomabitiuksetaanilla hoidettujen 32 potilaan taustatietoja. Diagnoosi Follikulaarinen lymfooma 17 53 Transformoitunut follikulaarinen 3 9 lymfooma Diffuusi suurisoluinen B-solulymfooma 4 13 6 19 Manttelisolulymfooma 1 3 MALT-lymfooma 1 3 Transformoitunut MALT-lymfooma Taudin vaihe Primaarinen 1. tai 2. relapsi myöhempi relapsi 5 16 11 34 16 50 Edeltäneet hoidot Solunsalpaajahoitokertoja 1 2 3 4 5 Kantasolusiirto Sädehoito 1 hoitokenttä 2 kenttää 14 44 14 44 4 12 5 16 16 50 11 34 5 16 MALT = mucosa-associated lymphatic tissue potilasta. Heistä toisella lymfooma oli aktiivisessa vaiheessa. Luuydintoksisuuden lisäksi kahdella potilaalla todettiin vaikea ruoansulatuskanavaan kohdistuva toksisuus. Hoitotulokset on esitetty taulukossa 3. Aineiston potilaista 47 % saavutti täydellisen ja 75 % vähintään stabiilin vasteen. Seitsemästätoista follikulaarista lymfoomaa sairastavasta 11 (65 %) sai täydellisen vasteen. Koko aineistossa kahdeksan potilasta (25 %) ei hyötynyt hoidosta. Heistä kolmella oli manttelisolulymfooma (50 % kaikista manttelisolulymfoomista), kahdella transformoitunut follikulaarinen lymfooma (67 %), yhdellä diffuusi suurisoluinen B-solulymfooma (25 %) ja kahdella follikulaarinen lymfooma (12 %). Viisi oli saanut vähintään kolmea solunsalpaajahoitoa ennen Y-ibritumomabitiuksetaania. Kaikilla potilailla keskimääräinen aika taudin etenemiseen oli 14 kuukautta (1 36+ kk) ja follikulaarista lymfoomaa sairastavilla 23 kk (1-35+ kk). Vasteen saavuttaneilla vasteen keskimääräinen kesto oli 23 kuukautta (2 36 kk). Täydellisen vasteen saavuttaneista merkitsevästi suuremmalla osalla tauti ei ollut edennyt kahden vuoden kuluttua verrattuna osittaisen ja stabiilin vasteen saavuttaneisiin (64 % vs 17 %, p = 0,003) (kuva). Varhaisessa vaiheessa (primaaritauti tai ensimmäinen tai toinen relapsi) hoidettujen ryhmässä tauti ei ollut edennyt kahden vuoden kuluttua 63 %:lla. Vastaava osuus myöhäisemmässä relapsissa hoidettujen ryhmässä oli 39 %. Ero ryhmien välillä ei kuitenkaan ollut merkitsevä. Pohdinta RIT on osoittautunut tehokkaaksi ja hyvin siedetyksi B-solulymfoomien hoidossa. Eniten kokemusta Y-ibritumomabitiuksetaanin käytöstä on saatu uusiutuneessa follikulaari- Taulukko 3. Y-ibritumomabitiuksetaanihoidon tulokset 32 suomalaisella lymfoomapotilaalla. Vaste Potilaita Vasteen keston mediaani (kk) Vaihteluväli (kk) Remissiossa 12 kk:n seurannan jälkeen Täydellinen Kaikki 15 47 Mediaania ei saavutettu 11 35+ 14 91 FL 11 65 Mediaania ei saavutettu 11 35+ 10 91 Muut 4 27 Mediaania ei saavutettu 2 29+ 4 100 Osittainen Kaikki 4 13 6 4 14 1 25 FL 2 12 9 9 14 1 50 Muut 2 13 4 4 6 0 0 Stabiili Kaikki 5 15 13 2 36+ 4 80 FL 2 12 2 2 9+ 1 50 Muut 3 20 13 2 36+ 3 100 Eteneminen Kaikki 8 25 Ei vastetta 0 0 FL 2 12 Ei vastetta 0 0 Muut 6 40 Ei vastetta 0 0 1712 FL = follikulaarinen lymfooma S. Leppä ja T. Lehtinen
Kuva. Aika taudin etenemiseen (PFS, n = 15) täydellisen, osittaisen (PR, n = 4) ja stabiilin (SD, n = 5) vasteen saaneilla potilailla. sessa lymfoomassa, jossa hoitovasteiden määrä vaihtelee tutkimusten mukaan välillä 60 80 %. Vasteiden keskimääräinen kesto on noin vuosi, mutta osalla täydellisen vasteen saavuttaneista remissio voi jatkua useita vuosia (Witzig ym. 2002b, Gordon ym. 2004b). Uusimpien tutkimustulosten mukaan myös ensilinjan solunsalpaajahoidon jälkeen annettu Y-ibritumomabitiuksetaanihoito pidentää tauditonta aikaa follikulaarisessa lymfoomassa keskimäärin kaksi vuotta ilman toksisuuden merkittävää lisääntymistä (Hagenbeek ym. 2007). On kuitenkin huomioitava, että elinaikahyödyn osoittamiseksi tarvitaan pidempi seuranta-aika. Suomessa kokemukset Y-ibritumomabitiuksetaanista lymfoomapotilaiden hoidossa ovat vielä vähäiset. Oman aineistomme perusteella potilasjoukko on heterogeeninen ja suurin osa potilaista on pitkään sairastaneita ja useita edeltäviä solunsalpaajahoitoja saaneita. Hoitotulokset ovat kuitenkin myönteisiä ja kliinistä tutkimusnäyttöä vastaavia. Erityisesti follikulaarista lymfoomaa sairastavat hyötyivät RIT:stä. Haittavaikutusten määrässä ja vakavuudessa ei todettu eroja eri diagnoosien välillä, ja ne olivat linjassa julkaistun tiedon kanssa. Vakavimmat kuolemaan johtaneet haittatapahtumat olivat infektioita (2/38). Niistä toinen todettiin pitkään sairastaneella, runsaasti hoitoja saaneella potilaalla ja toinen ensilinjan hoitoa saaneella manttelisolulymfoomapotilaalla. Lopuksi RIT ei ole vielä vakiintunut lymfoomien hoitomuotona Suomessa. Kiinnostus sitä kohtaan on kuitenkin kasvanut, ja tämän katsauksen tarkoituksena onkin tuoda julki kokemuksiamme. Uusien syöpälääkkeiden tapaan Y-ibritumomabitiuksetaanin käyttöä rajoittaa kertahoidon korkea hinta. Hollantilaisen tutkimuksen mukaan hoito on kuitenkin osoittautunut kustannusvaikuttavaksi: keskimääräinen kuukausikustannus remissiossa olevilla potilailla oli 1 138 euroa. Neljän ja kahdeksan rituksimabi-infuusion jälkeen kustannukset olivat 1 544 ja 1 674 euroa (Thompson ja van Agthoven 2005). Oikein kohdistettuun hoidon etuna on tehokkuuden ja haittavaikutusten vähäisyyden lisäksi helppo käytännön toteutus. Myös omien myönteisten kokemustemme perusteella RIT on harkinnan arvoinen lisä ainakin follikulaarisen lymfooman hoitovaihtoehtoihin. * * * Kiitämme kollegoja Anders Almqvistia (Vaasan keskussairaala), Tuomo Honkasta (Päijät-Hämeen keskussairaala), Sirkku Jyrkkiötä (TYKS), Rainer Kollea (Etelä-Karjalan keskussairaala), Outi Kuittista ja Kaija Vasalaa (OYS), Maija Mikkolaa (Mikkelin keskussairaala), Tapio Nousiaista (KYS), Heidi Nymania (HUS), Hanna Ollikaista (Satakunnan keskussairaala), Marjo Pajusta (Keski-Suomen keskussairaala), Johanna Rimpiläistä (Pohjois-Karjalan keskussairaala), Anu Räsästä (Kymenlaakson keskussairaala), Merja Suomista (Kanta-Hämeen keskussairaala), Igor Zaitsevia (Kainuun keskussairaala) potilastietojen keruusta ja Rita Janesia rakentavista kommenteista käsikirjoitusvaiheessa. SIRPA LEPPÄ, LT, dosentti, erikoislääkäri HUS:n syöpätautien klinikka PL 180, 00029 HUS TUULA LEHTINEN, LT, dosentti, osastonylilääkäri TAYS:n syöpätautien klinikka 1713 Radioimmunoterapia B-solulymfoomien hoidossa
Kirjallisuutta Davies AJ. Radioimmunotherapy for B-cell lymphoma: Y ibritumomab tiuxetan and I(131) tositumomab. Oncogene 2007;26:3614 28. Goff L, Summers K, Iqbal S, ym. Radioimmunotherapy with Y-ibritumomab tiuxetan (Zevalin) as consolidation of first remission in patients with advanced stage follicular lymphoma: a real-time MBR RQ-PCR analysis. Blood 2007;110:3412. Gondek K, Shah S, Bischof-Delaloye A, ym. Health-related quality of life in patients with advanced-stage follicular lymphoma receiving consolidation with Y-ibritumomab tiuxetan (Zevalin) of first remission: results from the randomized phase 3 First-line Indolent Trial (FIT). Blood 2007;110:3319. Gordon LI, Molina A, Witzig T, ym. Durable responses after ibritumomab tiuxetan radioimmunotherapy for CD20+ B-cell lymphoma: long-term follow-up of a phase 1/2 study. Blood 2004(a);103:4429 31. Gordon LI, Witzig T, Molina A, ym. Yttrium -labeled ibritumomab tiuxetan radioimmunotherapy produces high response rates and durable remissions in patients with previously treated B-cell lymphoma. Clin Lymphoma 2004(b);5:98 101. Hagenbeek A, Bischof-Delaloye A, Radford J, ym. Y-ibritumomab tiuxetan (Zevalin) consolidation of first remission in advanced stage follicular non-hodgkins lymphoma: first results of the international randomized phase 3 First-line Indolent Trial (FIT) in 414 Patients Blood 2007;110:643. Thompson S, van Agthoven M. Costeffectiveness of Y-ibritumomab tiuxetan (Y-Zevalin) versus rituximab monotherapy in patients with relapsed follicular lymphoma. Blood 2005;106:2436. Witzig TE, Flinn IW, Gordon LI, ym. Treatment with ibritumomab tiuxetan radioimmunotherapy in patients with rituximab-refractory follicular non-hodgkin s lymphoma. J Clin Oncol 2002(a);20:3262 9. Witzig TE, Gordon LI, Cabanillas F, ym. Randomized controlled trial of yttrium-- labeled ibritumomab tiuxetan radioimmunotherapy versus rituximab immunotherapy for patients with relapsed or refractory low-grade, follicular, or transformed B-cell non-hodgkin s lymphoma. J Clin Oncol 2002(b);20:2453 63. Witzig TE, White CA, Gordon LI, ym. Safety of yttrium- ibritumomab tiuxetan radioimmunotherapy for relapsed low-grade, follicular, or transformed nonhodgkin s lymphoma. J Clin Oncol 2003; 21:1263 70. Witzig TE, White CA, Wiseman GA, ym. Phase I/II trial of IDEC-Y2B8 radioimmunotherapy for treatment of relapsed or refractory CD20(+) B-cell non-hodgkin s lymphoma. J Clin Oncol 1999;17:3793 803. Sidonnaisuudet: 1714 Molemmat kirjoittajat ovat toimineet yritysten (Amgen, Bayer ja Roche) lääketieteellisinä asiantuntijoina ja saaneet tukea koulutusmatkoihin.