Katsaus Nuoren Crohn-potilaan lääke- ja ravitsemushoidot Matti Verkasalo Crohnin taudin hoito nuoruusiässä on ongelmallista. Pituuskasvu ja vielä vuosia kasvun päättymisen jälkeen jatkuva luuston mineraalitiheyden lisääntyminen häiriintyvät helposti taudin ja steroidihoidon vaikutuksesta. Viime aikoina on käyttöön tullut tehokkaita ei-steroidisia hoitomuotoja, jotka paitsi vähentävät oireita ja pienentävät tulehdusindeksejä myös normaalistavat steroideja tehokkaammin suolen limakalvon histologisia muutoksia. On jopa arveltu, että taudin alkuvaiheissa käytettyinä TNF-α-vasta-aineet, atsatiopriini ja ravitsemushoidot voisivat muuttaa koko taudin myöhempää kulkua lievemmäksi. Probioottisilla hoidoilla voidaan pidentää remission kestoa, ja aktiivisella osteoporoosin estohoidolla on mahdollista vähentää komplikaatioriskiä. Immunosuppressiiviset ja biologiset hoidot kehittyvät nopeasti, ja täysin uutena lääkeryhmänä ovat tutkimuksen piiriin tulossa talidomidin kaltaiset, TNF-α:n vaikutusta vähentävät yksinkertaiset yhdisteet. Myös kortikosteroideista on tulossa uusia, tehokkaampia ja vähemmän haitallisia muotoja. Crohnin taudin hoito on kliinikolle suuri haaste. Parantavaa hoitoa ei ole lääkityksellä pystytään vain rauhoittamaan tulehdusprosessia ja hillitsemään oireita. Aktiivinen tauti aiheuttaa merkittävää sairastuvuutta ja siihen liittyy myös kuolleisuutta. Riittävän tehokkaan lääkityksen löytäminen ja haittavaikutusten välttäminen ovat usein vaikeasti saavutettavia päämääriä (Niemelä 2001). Crohnin taudin kliininen kuva on hyvin monimuotoinen, ja hoitomuodon valinta riippuu taudin levinneisyydestä ja vaikeusasteesta. Kasvuikä tuo omat ongelmansa Crohnin taudin hoitoon. Sairaus hidastaa pituuskasvua ja vähentää luuston mineraalipitoisuutta. Glukokortikoidihoito vaikuttaa samaan suuntaan ja voi vähentää huomattavasti aikuispituutta ja altistaa osteoporoottisille murtumille jo kasvuiässä. Sairauden ja sen hoidon aiheuttamat somaattiset ja psykososiaaliset jäljet saattavat lapsuudesta asti kumuloituessaan aiheuttaa elinikäisiä ongelmia. Hoidon tulisi olla tehokasta mutta samalla hellävaraista. Toisaalta taudin alkuvaihe (alle kaksi vuotta sairastumisesta) saattaa olla»etsikkoaikaa» pitkäaikaisongelmien estämisessä: silloin annettujen immunomodulaattori-, ravitsemus- ja biologisten hoitojen tulokset ovat huomattavan hyvät (Markowitz 2002). On jopa arveltu, että varhaisella määrätietoisella hoidolla voitaisiin muuttaa taudin myöhempää kulkua lievemmäksi (Rutgeerts 2002). Tällaisen hoidon kohderyhmänä olisivat usein juuri nuoret potilaat. Crohnin taudin hoitokäytännöt vaihtelevat eri pediatrisissa gastroenterologisissa yksiköissä. Useissa Euroopan keskuksissa käytetään remission induktioon enteraalista ravitsemusta, josta siirrytään budesonidilääkityksen kautta Duodecim 2003;119:617 24 617
Taulukko. 50 kg painavan Crohn-potilaan keskimääräiset hoitopäiväkustannukset sairausvakuutuskorvauksen jälkeen. Hoito Remission Ylläpitoinduktiohoito hoito (euroa) (euroa) Mesalatsiini 0,40 0,60 0,20 0,40 Prednisoloni 0,12.. Budesonidi 0,62.. Metronidatsoli 0,22.. Siprofloksasiini 2,25.. Atsatiopriini 0,09 0,09 Infliksimabi, 6,70/20,10 8,0 1/3 infuusiota 1 Lactobacillus GG.. 0,85 Ravitsemushoito p.o. 4,60 1,50 Ravitsemushoito 2,40 0,80 (nenä-mahaletku tai gastrostooma) 1 Infliksimabi-infuusion hinta on laskettu sairaalatukkuhinnasta, joka on jaettu keskimääräiselle 10 viikon remissioajalle. 5-ASAan. Pohjois-Amerikassa aloitushoitona käytetään useimmiten kortikosteroideja, joista siirrytään immunosuppressiivisiin hoitoihin. Yhdysvaltalaiset pediatrigastroenterologit luottavat myös TNF-α-vasta-aineen tehoon enemmän kuin eurooppalaiset kollegansa (Levine ym. 2002a). Meillä käytetään sekä enteraalista ravitsemusta että steroidihoitoa remission indusoimiseen lievissä ja keskivaikeissa tautimuodoissa. Kirjavat käytännöt heijastanevat sitä, että mikään käytetyistä hoidoista ei ole tuloksiltaan selvästi muita parempi. Crohnin taudin lääkehoito myös kehittyy nopeasti. Immunologisen tutkimuksen avulla kehitetään jatkuvasti uusia lääkkeitä. Näyttää siltä, että riippumaton tutkimus ei ainakaan pediatrisen gastroenterologian alalla pysy lääkkeiden kehittelyn vauhdissa. European Society for Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition -järjestön kokouksessa 2002 esitetyistä Crohnin taudin hoitoa käsittelevistä yhdeksästä tutkimuksesta vain kaksi oli satunnaistettuja ja lumekontrolloituja. Käytännön työssä törmätään usein hoitomyöntyvyysongelmiin. Murrosiässä, jolloin nuori rakentaa minäkuvaansa, on luonnollista vähätellä sairauden oireita. Kun hoidon teho ei näy heti, nuori alkaa»unohdella» lääkkeitään. Joskus lääkemuoto tekee tenän: peräpuikkojen ja -ruiskeiden käyttö on monelle teini-ikäiselle vastenmielistä. Vaikka useimmat Crohnin taudissa käytetyt lääkkeet kuuluvat alemman erityiskorvauksen (75 %) piiriin, saattaa myös lääkehoidon hinta vähentää hoitomyöntyvyyttä. Oheiseen taulukkoon on laskettu tavallisimpien käytössä olevien lääkkeiden keskimääräinen päivähinta 50- kiloiselle potilaalle sairausvakuutuskorvauksen jälkeen. Taloudellista tukea lapsille ja nuorille voi saada sairaan lapsen hoitotuesta: jos tauti on aktiivinen peruslääkityksestä huolimatta, voidaan hoitotukea anoa perustellusti. Jos joudutaan letkuruokintaan tai solunsalpaajahoitoihin, on syytä hakea korotettua hoitotukea. Tässä katsauksessa tarkastelen kasvuikäisten Crohn-potilaiden vakiintuneessa kliinisessä käytössä olevia lääkkeellisiä ja ravitsemushoitoja. Hyvään hoitoon kuuluu aina häiriintyneen nestetasapainon ja ravitsemustilan sekä vitamiinija hivenainepuutosten korjaaminen. Myös nuorille Crohn-potilaille on kerrottava tupakoinnin tautia pahentavasta vaikutuksesta. Kirurgialla on tärkeä asema Crohnin taudin hoidossa. Komplisoituneen taudin hoito onnistuu parhaiten gastroenterologin ja gastrokirurgin yhteistyönä. Kirurgiset menetelmät kehittyvät jatkuvasti: striktuuroita voidaan laajentaa, ja laparoskopiassa suoliresektiot on mahdollista tehdä aikaisempaa turvallisemmin. Murrosikää lähestyvän nuoren kasvuennustetta pystytään parantamaan olennaisesti huolellisesti ajoitetulla suoliresektiolla. Toistuvien suoliresektioiden jälkeinen lyhytsuolioireyhtymä on kuitenkin edelleen merkittävä riski erityisesti nuorille potilaille. Hoidon lähiajan kehityssuuntien arvioimiseksi on lähdeaineistona käytetty aikakauslehdissä julkaistujen artikkelien lisäksi seuraavien kokousten esitelmälyhennelmiä: Pediatric Crohn s Disease Workshop (Centocor) 2002, European Society for Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition 2002, Digestive Diseases Week 2002 sekä United European Gastroenterology Week 2002. 618 M. Verkasalo
Lääkkeet Tulehdusta lievittävät 5-ASA-valmisteet. Oraalista mesalatsiinia käytetään yleisesti ylläpitohoidossa (20 50 mg/kg/vrk) ja remission induktiossa (ad 100 mg/kg/vrk, enintään 4 g/vrk). Mesalatsiinia on Suomessa käytössä kahtena oraalisena valmisteena, joiden vaikutusalueet ovat erilaiset. Enterotabletti vapauttaa lääkkeen ph:sta riippuvaisesti, jolloin viidesosa vapautuu ohutsuolessa, loput paksusuolen alueella. Depottabletista lääkettä vapautuu ajan funktiona ohutsuolen alkuosasta ja peräsuoleen asti. Mesalatsiinista on myös peräpuikko- ja peräruiskemuodot distaalisen tulehduksen hoitoon. Olsalatsiini hajoaa paksusuolen bakteeritoiminnan vaikutuksesta kahdeksi mesalatsiinimolekyyliksi ja soveltuu näin ollen paksusuolen tulehduksen hoitoon. Samoin salatsosulfapyridiinistä mesalatsiini vapautuu käyttöön vasta paksunsuolen alueella. Mesalatsiini lievittää tulehdusta paikallisesti limakalvon pinnassa, eikä lääkkeen absorboituvalla osalla (noin 20 %) ole juuri vaikutusta. Mesalatsiini on aikuisilla tehokkaampi remission ylläpitäjänä kuin lumelääke ensimmäisten kahden vuoden aikana, sen jälkeen ei tehossa ole merkitsevää eroa (Messori ym. 1994). Haittavaikutuksina 5 10 % potilaista saa vatsaoireita tai ihottumaa, harvemmin esiintyy valoherkkyyttä, granulopeniaa, pankreatiittia, perikardiittia, interstitiaalista nefriittiä, interstitiaalista pneumoniittia ja aminotransferaasiarvon suurenemista. Lääkeallergia voi ilmetä ihottuman lisäksi myös ripulina, mikä joskus aiheuttaa diagnostisia ongelmia. Lasten ja nuorten myöntyvyys oraalisen mesalatsiinilääkityksen käyttöön on yleensä hyvä; joskus suuri tablettimäärä tuottaa ongelmia. Kortikosteroidit. Crohnin taudin remission induktioon käytetään yleisesti prednisonia tai prednisolonia (1 mg/kg/vrk ad 60 mg/vrk). Prednisoni on prednisolonin aihiolääke: prednisonin biologinen hyötyosuus on noin 20 % pienempi, ja sen vaikutus alkaa noin tuntia myöhemmin (2 3 tunnissa) kuin prednisolonin. Vaikeissa tilanteissa potilas on sairaalahoidossa, jolloin vuorokausiannosta voidaan suurentaa ja lääke on mahdollista antaa suoneen ja annos jakaa useampaan erään. Oireiden rauhoittuessa steroidi annetaan aamulla ja annosta vähennetään portaittain noin 10 %:lla viikossa. Samalla pyritään siirtymään vuoropäiväannosteluun lisämunuaiskuoren laman ja kasvuhäiriön välttämiseksi. Hoidon kestoksi tulee näin ollen noin kymmenen viikkoa, jos remissio saadaan heti aikaan ja se säilyy steroidiannosta pienennettäessä. Metyyliprednisolonia ja deksametasonia käytetään samojen periaatteiden mukaisesti. Suurten glukokortikoidiannosten teho kliinisen remission induktiossa on hyvä noin 90 %:lla potilaista (Seidman ym. 1993). Histologiset muutokset suolen limakalvossa kuitenkin säilyvät steroidihoidon aikana (Rutgeerts 2002). Budesonidilla (aloitusannos lapsilla 6 9 mg/ vrk) saavutetaan lähes yhtä hyvä tulos remission induktiossa kuin prednisolonilla (Kundahl ym. 2001, Levine ym. 2002a). Enterokapselina nautittu lääke alkaa vapautua ileumissa, ja sitä riittää nousevan koolonin alueelle. Imeytyvästä budesonidista maksa metaboloi 90 % ensikierrossa, jolloin yleiset steroidivaikutukset jäävät huomattavasti vähäisemmiksi kuin muilla käytössä olevilla glukokortikoideilla. Silti budesonidihoito häiritsee kasvua ja lisämunuaiskuoren toimintaa (Kundahl ym. 2001, Escher 2002). Distaalisen taudin hoitoon voidaan käyttää paikallisesti hydrokortisonia rektaalivaahtona tai budesonidia peräruiskeena. Niiden aiheuttamat systeemivaikutukset ovat vähäisempiä kuin vastaavan suun kautta otetun steroidiannoksen. Kokemukseni mukaan teho on tyydyttävä. Lapsilla tehdyt kontrolloidut tutkimukset kuitenkin puuttuvat. Glukokortikoidihoito hidastaa kasvua, pienentää luun kalsiumpitoisuutta, aiheuttaa lihomista, turvotusta, aknea, lisämunuaislamaa, silmänpaineen ja verenpaineen nousua sekä glukoosinsiedon huononemista. Osteoporoosi kehittyy, vaikka steroidi annettaisiin vuoropäivähoitona, joten kalsiumtablettien (ad 1 000 1 500 mg/vrk) ja D-vitamiinin (400 IU/vrk) antoa steroidihoidon aikana suositellaan (American College of Rheumatology Task Force 1996). Tuoreessa italialaistutkimuksessa päädyttiin suosittelemaan osteoporoosin estoon näiden lisäksi vielä bisfosfonaattihoitoa (Dinca 2002). Nuoren Crohn-potilaan lääke- ja ravitsemushoidot 619
Hoitomyöntyvyyttä vähentävät nuorilla ulkonäköön kohdistuvat haittavaikutukset lihominen ja akne sekä unettomuus ja hermostuneisuus. Glukokortikoideja ei suositella lapsilla Crohnin taudin ylläpitohoitoon. Yhtenä patogeneettisenä mekanismina Crohnin taudissa pidetään suolen limakalvon immuunijärjestelmän liiallisen voimakasta reagointia suolessa oleviin bakteeri- ja ravintoantigeeneihin. Antibiootteja on käytetty pitkään Crohnin taudin hoidossa. Perustana ovat havainnot, joiden mukaan suolen immunologinen toleranssi luumenin bakteereille on taudissa häiriintynyt (Rutgeerts ja Gebboes 2001). Mikrobien määrää vähentämällä voitaisiin ehkä myös lievittää tulehdusta. Metronidatsoli todettiin 1980-luvulla tehokkaaksi perianaalisen Crohnin taudin hoidossa (Bernstein ym. 1980), ja se on säilyttänyt asemansa hoitosuosituksissa, vaikka myöhemmät tutkimukset (Sutherland ym. 1991) ovat osoittaneet hyödyn muissa kuin perianaalisessa tautimuodossa vähäiseksi. Metronidatsolin käyttöä pitkäaikaislääkkeenä remission ylläpitoon rajoittaa sen annoksesta riippuvainen ja onneksi ohimenevä neurotoksisuus. Lääkkeen aiheuttama pahoinvointi ja metallin maku suussa voivat vähentää hoitomyöntyvyyttä. Lääkkeen antabusvaikutuksella saattaa myös olla merkitystä nuorelle potilaalle. Metronidatsoli on ainoa Crohnin taudissa erityiskorvattava mikrobilääke. Siprofloksasiinin (Prantera ym. 1996) ja klaritromysiinin (Leiper ym. 2000) käytöstä näyttäisi olevan hiukan hyötyä muun lääkityksen tukena taudin aktiivisuuden vähentämisessä. Aikuisten Crohnin taudin hoidossa on käytetty myös tuberkulostaattisia lääkkeitä; niistä ei ole julkaistu lapsilla tehtyjä tutkimuksia. Kaikkien mikrobilääkkeiden vaikutus häviää nopeasti käytön lopettamisen jälkeen. Immunomodulaattorit. Atsatiopriini (2 mg/ kg/vrk) ja sen metaboliitti 5-merkaptopuriini (1,5 mg/kg/vrk) ovat vahvasti tulossa Crohnin taudin peruslääkkeiksi. Kontrolloiduissa tutkimuksissa, joita on tehty sekä aikuisilla (Candy ym. 1995) että lapsilla (Markowitz ym. 2000), nämä lääkkeet ovat tehostaneet steroidilla aikaansaatua remission induktiota ja ylläpitäneet remissiota (Campbell ja Ghosh 2001). Induktiohoidon alussa annettu suonensisäinen atsatiopriinihoito (3 mg/kg/vrk viiden päivän ajan) yhdessä ravitsemus- tai steroidihoidon kanssa tehosti Fuentesin ym. (2002a ja b) tutkimuksessa kliinisen ja histologisen remission saavuttamista sekä kliinistä paranemista ja kasvua myös vaikeasti sairailla potilailla. Näitä lääkkeitä onkin jo suositeltu käytettäväksi taudin alkuvaiheessa (Markowitz ym. 2000). Totunnaisesti atsatiopriini on otettu käyttöön yksittäisissä tapauksissa, kun on havaittu, että glukokortikoidihoito ei tehoa tai siitä ei päästä eroon. Tällöin hoidon tehon saavuttamiseen kuluu noin kolme kuukautta. Atsatiopriinin merkittävin haittavaikutus on annoksesta riippuvainen luuydinlama. Lievää leukopeniaa on pidetty merkkinä lääkkeen riittävästä tehosta (Colonna ja Korelitz 1994). Lääkityksen aloittamisen ajaksi suositellaan verenkuvan seuraamista viikoittain kahden kuukauden ajan ja sen jälkeen hoidon jatkuessa kuukausittain. Lääkehoitoon voi myös liittyä pankreatiitti tai hepatiitti, jotka vaativat lääkkeen käytön keskeyttämistä. Hoitomyöntyvyys on yleensä hyvä; potilaat eivät koe lääkkeen aiheuttavan oireita. Metotreksaatin käyttö lapsilla on vähäistä. Tätä lääkettä on käytetty remission induktioon silloin, kun atsatiopriinilla ei ole saatu riittävää tehoa (Mack ym. 1998). Takrolimuusin, syklosporiinin ja talidomidin käytöstä aktiivisen koliitin rauhoittamiseen on julkaistu yksittäisiä kontrolloimattomia tutkimuksia (Treem ym. 1995, Bousvaros ym. 2000, Bariol ym. 2002), joiden tulokset ovat olleet kohtalaisen lupaavia. Minulla ei ole omia käyttökokemuksia näistä lääkkeistä; ne jäänevät toissijaisiksi valmisteiksi erikoistilanteisiin. Biologiset hoidot. Yhtenä patogeneettisenä mekanismina Crohnin taudissa pidetään suolen limakalvon immuunijärjestelmän liiallisen voi- 620 M. Verkasalo
makasta reagointia suolessa oleviin bakteeri- tai ravintoantigeeneihin. Tässä reaktiossa keskeisiä välittäjäaineita ovat sytokiinit TNF-α ja interleukiini 12 (Baldassano 2001). Kimeerinen (hiiri-ihminen) monoklonaalinen TNF-α-vasta-aine infliksimabi vähentää TNFα:n aktiivisuutta ja sen Enteraalinen ravitsemushoito on todettu tehokkaaksi remission induktiossa Crohnin taudissa lapsilla ja nuorilla. vapautumista tulehdussoluista (Lugering ym. 2001, ten Hove ym. 2002). Suoneen annetulla infliksimabilla (5 mg/kg) on kontrolloiduissa tutkimuksissa saatu aikaan kliininen ja myös histologinen remissio 81 %:lla potilaista; lumelääkettä saaneilla osuus oli 17 % (Targan ym. 1997). Remission kesto on eri tutkimuksissa ollut keskimäärin kymmenen viikkoa. Saavutetun remission ylläpidossa infliksimabi-infuusio kahdeksan viikon välein oli pitänyt 53 %:lla Rutgeertsin ym. (1999) aineistossa oireet kurissa 44 viikon kuluttua. Lumeryhmässä oireettomia oli vain 20 %. Infliksimabin tehosta lapsilla ei ole tehty kontrolloituja tutkimuksia. Kertainfuusion jälkeen lapsilla ja nuorilla on saavutettu aikuistutkimuksiin verrattavissa olevia remissiolukuja (Hyams ym. 2000). Käytettäessä kolmea annosta (kahden ja neljän viikon välein) 21 lapsipotilaasta 19 oli remissiossa puolentoista kuukauden kuluttua hoidon alusta, ja lasten pituuskasvu kiihtyi merkitsevästi (Cézard ym. 2002). Vuoden kuluttua remissiossa oli 10 % hoidetuista. Kugathasanin ym. (2000) lapsiaineistossa kertainfuusion teho säilyi pitkään (50 %:lla yli vuoden ajan) niillä potilailla, joille infliksimabihoito annettiin alle kahden vuoden kuluttua taudin puhkeamisesta. Useita vuosia sairastaneilla lapsipotilailla toistettujen infuusioiden hyöty näytti hollantilaistutkimuksessa häviävän viiden infuusiokerran jälkeen (de Ridder ym. 2002). On esitetty, että infliksimabi tehoaisi lapsilla parhaiten yläsuolioireisissa ja jaksoittaisesti tulehdusmassaa aiheuttavissa tautimuodoissa. Omien kokemusteni mukaan infliksimabin teho on varsin hyvä sekä distaalisissa että proksimaalisissa tautimuodoissa. Osittain vieraan proteiinin infliksimabin infusoimiseen liittyy haittavaikutuksina välittömiä reaktioita (päänsärky, pahoinvointi, lämpö, hengitystieoireita) 17 %:lla (Schaible 2000). Noin 0,5 %:lla on kuvattu SLE:n kaltainen tila. Pahanlaatuisia kasvaimia havaitaan infliksimabilla hoidetuilla yhtä usein kuin vastaavassa potilasaineistossa muutenkin. Leukopeniaa voidaan todeta infuusion jälkeen, ja sepsiksiä on kuvattu. Vakavien infektioiden tilastollisesti merkitsevää lisääntymistä ei kuitenkaan ole todettu infliksimabihoidon yhteydessä (Papandrikopoulou 2002). Hoidon aikana on kuvattu opportunisti-infektioita, ja latentti tuberkuloosi voi aktivoitua. Välittömistä lievistä infuusioreaktioista huolimatta hoitomyöntyvyys on hyvä: useimmat potilaat arvostavat lääkkeen aikaansaamaa voinnin nopeaa kohenemista. Muut biologiset hoidot. Infliksimabista edelleen kehitetty humanisoitu TNF-α-vasta-aine CDP-571 (Sandborn ym. 2001) ja natalitsumabi (Gordon ym. 2001), joka on rekombinantti humanisoitu monoklonaalinen vasta-aine valkosolujen ekstravasaatiossa tärkeää α 4 -integriiniä vastaan, ovat osoittautuneet lupaaviksi Crohnin taudin hoidossa. Tehottomiksi ovat sen sijaan osoittautuneet etanersepti, interleukiinit 10 ja 11 sekä»anti-sense»-icam-1. Näiden lisäksi toistakymmentä erilaista biologisen hoidon lääkeainetta on aktiivisen tutkimuksen kohteena (Sandborn ja Targan 2002). Probioottisten hoitojen perustana on näkemys, että Crohnin taudissa häiriintynyt immunologinen reaktio suuntautuu suolen bakteeriflooraan (Shanahan 2000). Crohnin taudissa on todettu suolistoflooran muutoksia, mm. bifidobakteerimäärien väheneminen (Favier ym. 1997). Annettaessa 5-ASA-valmisteen lisäksi probioottista Saccharomyces boulardii -hiivavalmistetta remissio on säilynyt puolen vuoden ajan 94 %:lla, ilman probioottia vain 63 %:lla (Guslandi ym. 2000). Lapsilla tehdyssä suppeassa tutkimuksessa Crohnin taudin aktiivisuusindeksi pieneni 73 %:lla Lactobacillus GG -valmisteen käytön aikana (Gupta ym. 2000). Nuoren Crohn-potilaan lääke- ja ravitsemushoidot 621
Ravitsemushoidot. Enteraalinen ravitsemushoito on todettu tehokkaaksi remission induktiossa Crohnin taudissa lapsilla ja nuorilla, erityisesti lievässä ja keskivaikeassa ohutsuolta affisioivassa muodossa. Normaaliravinto korvataan enteraalisella tai juotavalla ravintoliuoksella, jonka määrä vastaa iän ja aktiivisuuden edellyttämän energiantarvetta. Hoidon teho perustunee ravinnon antigeenikirjon yksinkertaistamiseen, jolloin suoliston immuunistimulaatio vähenee. Neljän viikon hoidolla saadaan remissio aikaan noin kolmella neljäsosalla potilaista. Suomalaistutkimuksessa (Ruuska ym. 1994) saavutettiin remissio kahdeksan viikon enteraalisella ravitsemuksella ja prednisolonilla aivan yhtä nopeasti ja ravitsemushoidon jälkeen remission kesto oli pitempi kuin steroidilääkityksen jälkeen. Steroidi- ja ravitsemushoitojen paremmuutta vertailevissa meta-analyyseissä (Griffiths ym. 1995, Heuschkel ym. 2000) tulokset ovat menneet ristiin verrattaessa kliinisen remission saavuttamista. Enteraalisella ravitsemuksella limakalvon histologiset ja biokemialliset muutokset paranevat (Fell ym. 2000), potilaiden kasvu nopeutuu ja luuston mineraalitiheys korjaantuu. Jaksoittaisella enteraalisella ravitsemushoidolla normaalin ruokavalion lisänä voidaan pidentää remissiota ja ylläpitää normaalia kasvua (Wilschanski ym. 1996). Sekä potilailla että hoitavilla lääkäreillä on kuitenkin vahvoja, jopa tunteenomaisia mielipiteitä enteraalisen ravitsemuksen käyttökelpoisuudesta. Useissa Euroopan keskuksissa enteraalinen ravitsemushoito on lasten Crohnin taudin primaarihoito (Walker-Smith 2001), mutta Atlantin toisella puolella hoitoon suhtaudutaan varautuneesti (Griffiths 2000). Ravitsemushoidon suuri ongelma on hoitomyöntyvyys: ravintoliuosten nauttiminen yksinomaisena ruokana on potilaalle vastenmielistä, tapahtuipa se juomalla tai syöttöletkun avulla. Potilaan motivointi ja ohjaus vaativatkin hoitotiimiltä huomattavaa paneutumista ja osaamista Erityisesti nuoruusiässä, jossa steroidien haittavaikutukset ovat suurimmat, voitaisiin jo nyt perustellusti aloittaa taudin hoito yksinomaisella enteraalisella ravitsemusterapialla ja atsatiopriinilla. (Walker-Smith 2001). Jos nuori potilas on jo kokenut steroidihoidon vaikutukset ulkomuotoonsa, hän on usein hyvin motivoitunut ainakin kokeilemaan ravitsemushoitoa (Wilschanski ym. 1996). Perkutaanisella gastrostoomalla voidaan Crohnin taudin ravitsemushoito toteuttaa menestyksellisesti ilman merkittävää komplikaatioriskiä (Israel ja Hassall 1995). Ravitsemushoidon kustannukset riippuvat potilaan tilasta ja hoidon toteutustavasta. Suun kautta sellaisenaan juotavasta ravintoliuoksesta voidaan saada 50 %:n korvaus, jos liuos voidaan määrätä vaikean aliravitsemustilan hoitoon. Jos kyseessä on päivittäistä enteraalista letkuruokintaa vaativa tila, Kansaneläkelaitos myöntää 75 %:n korvauksen ravintovalmisteista. Eliminaatiodieetit ovat tavallisia Crohn-potilailla. Englantilaistutkimuksessa (Riordan ym. 1993) potilaat hoidettiin ensin remissioon elementaaridieetillä. Sen jälkeen siirtyessään asteittain vapaaseen ruokavalioon potilaat kirjasivat ja eliminoivat ruoka-aineet, joista he saivat oireita. Verrokkiryhmä sai prednisolonihoidon portaittain vähenevin annoksin. Suunnittelemassaan eliminaatiodieetissä pitäytyvillä potilailla remission kesto oli keskimäärin merkitsevästi pitempi (7,5 kk) kuin verrokeilla (3,8 kk). Eliminaatiodieetti on monelle potilaalle houkutteleva hoitomuoto. Sehän tarjoaa mahdollisuuden tehdä itse jotain taudissa, jonka muut hoidot ovat lääkärin määräämiä ja useammin reagointia taudin käyttäytymiseen kuin aloitteellista toimintaa sairausprosessin kukistamiseksi. Ruokavalioilla ei yleensä ole haittavaikutuksia. Jos eliminoidaan keskeisiä ravintoaineita, on käytettävä ravitsemusterapeutin apua. Keskeisten ravintoaineiden korvaaminen muilla valmisteilla voi myös tulla suhteellisen kalliiksi. Lääkehoidon kehityssuuntia Crohnin taudin lääkehoito näyttää muuttuvan jatkuvasti. Erityisesti nuoruusiässä, jossa steroi- 622 M. Verkasalo
dien haittavaikutukset ovat suurimmat, voitaisiin jo nyt perustellusti aloittaa taudin hoito yksinomaisella enteraalisella ravitsemusterapialla ja atsatiopriinilla tavanomaisen prednisoloni- ja 5- ASA-lääkityksen sijasta. Uudet biologiset hoidot ovat käyttökelpoisia relapsoivassa taudissa. Infliksimabilääkitys on kallista, mutta jos esimerkiksi kahdeksan viikon välein annettavalla ylläpitohoidolla voidaan vähentää vuosittaisia sairaalahoitopäiviä 15:llä, on hoito jo taloudellisestikin kannattavaa. Probioottisilla valmisteilla voidaan pidentää remissioaikaa jonkin verran. Osteoporoosin esto kalsium- ja D-vitamiinivalmisteilla kuuluu rutiinimaiseen tukilääkitykseen. Lähitulevaisuudessa saadaan ehkä lisätuloksia»nutriseuttisista» tukihoidoista. Lääkkeenomaiset lisäravinteet ovat esimerkiksi kudosvaurion korjausprosessissa tarvittavia substraatteja. N-asetyyliglukosamiinilisä näytti pienessä 12 lapsen tutkimuksessa parantavan selvästi vaikean taudin ennustetta ja vähentävän leikkaustarvetta (Salvatore ym. 2000). Hoito on atoksinen ja halpa. Biologinen ja immunosuppressiivinen hoito kehittyvät vääjäämättä, ja esimerkiksi talidomidista ollaan kehittelemässä anti-inflammatorista valmistetta, josta puuttuisivat teratogeenisuus ja sedatiivisuus. Steroidihoidon uusista muodoista on myös saatu lupaavia tuloksia. Äskettäin julkaistiin raportti (Bloor ym. 2002) huonosti imeytyvän prednisolonimetasulfobentsoaatin käytöstä aktiivisen koliitin hoidossa. Kyseiset tabletit on päällystetty kalvolla, jonka vasta paksusuolen bakteerit liuottavat. Italialaistyöryhmän (Knafelz ym. 2002) mielenkiintoisessa tutkimuksessa selvitettiin potilaan autologisiin punasoluihin in vitro»pakatun» deksametasonin vaikutusta suolistotulehdukseen. Lääke päätyy punasolujen hajoamisen jälkeen makrofagien välityksellä vähitellen ja kohdennetusti tulehduspesäkkeisiin. Molemmissa mainituissa tutkimuksissa saatiin hyvä hoitotulos ilman merkittäviä steroidien yleisvaikutuksia. Kirjallisuutta American College of Rheumtaology Task Force on Osteoporosis Guidelines. Recommendation for the prevention and treatment of glucocorticoid-induced osteoporosis. Arthritis Rheum 1996;39: 1791 801. Baldassano RN. Surpassing conventional therapies: the role of biologic therapy. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2001;33:S19 26. Bariol C, Meagher AP, Vickers CR, ym. Early studies on the safety and efficacy of thalidomide for symptomatic inflammatory bowel disease. J Gastoenterol Hepatol 2002;17:135 9. Bernstein LH, Frank MS, Brandt LJ, ym. Healing of perianal Crohn s disease with metronidazole. Gastroenterology 1980;79:357 68. Bloor JR, Thompson RP, Ede RJ. Safety and efficacy in ulcerative colitis of Colal-Pred in the Colal colonic delivery system (abstrakti). Gut 2002;51 (Suppl III) A300. Bousvaros A, Kirschner BS, Werlin SL, ym. Oral tacrolimus treatment of severe colitis in children. J Pediatr 2000;137:794 9. Campbell S, Ghosh S. Effective maintenance of inflammatory bowel disease remission by azathioprine does not require concurrent 5- aminosalicylate therapy. Eur J Gastroent Hepatol 2001;13:1297 301. Candy S, Wright J, Gerber M, ym. A controlled double-blind study of azathioprine in the management of Crohn s disease. Gut 1995; 37:674 8. Cézard JP, Nouaili N, Talbotec C, ym. Efficacy and tolerance of a chimeric antibody to tumor necrosis factors (Remicade) in pediatric Crohn s disease. Pediatric Crohn s disease Workshop (Centocor), Brussels 2002. Colonna T, Korelitz BI. The role of leukopenia in the 6-mercaptopurineinduced remission of refractory Crohn s disease. Am J Gastroenterol 1994;89:362 6. Dinca M. Long-term efficacy of treatment of osteopenia in inflammatory bowel disease (abstrakti). Gut 2002;51 (Suppl III) A238. Escher JC, European Collaborative Research Group on Budesonide in Pediatric IBD. Budesonide versus prednisolone in children with active Crohn s disease: Results of a European multicenter trial (abstr). J Ped Gastroenterol Nutr 2002;43:445. Favier C, Neut C, Mizon C, ym. Fecal beta-d-galactosidase production and Bifidobacteria are decreased in Crohn s disease. Dig Dis Sci 1997;42:817 22. Fell JME, Paintin M, Arnaud-Battandier F, ym. Mucosal healing and a fall in mucosal pro-inflammatory cytokine mrna induced by specific oral polymeric diet in paediatric Crohn s disease. Aliment Pharmacol Ther 2000;14:281 9. Fuentes D, Torrente F, Thomson M, ym. Azathioprine therapy at diagnosis of severe IBD leads to early mucosal healing (abstrakti). J Pediatr Gastroenterol Nutr 2002(a);34:453. Fuentes D, Torrente F, Thomson M, ym. Azathioprine with iv. loading in 107 children with moderate to severe IBD. Its use and impact on height and weight (abstrakti). J Pediatr Gastroenterol Nutr 2002(b);34:464. Gordon FH, Lai CW, Hamilton MI, ym. A randomized placebo-controlled trial of a humanized monoclonal antibody to alpha4 integrin in active Crohn s disease. Gastroenterology 2001;121:268 74. Griffiths AM. Enteral nutrition: The neglected primary therapy of active Crohn s disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2000;31:3 5. Griffiths AM, Ohlsson A, Sherman PM, Sutherland LR. Meta-analysis of enteral nutrition as primary treatment of active Crohn s disease. Gastroenterology 1995;108:1056 67. Gupta P, Andrew H, Kirschner BS, Guandalini S. Is lactobacillus GG helpful in children with Crohn s disease? Results of a preliminary, open-label study. J Ped Gastroenterol Nutr 2000,31:453 7. Guslandi M, Mezzi G, Sorghi M, Testoni PA. Saccharomyces boulardii in maintenance treatment of Crohn s disease. Dig Dis Sci 2000;45: 1462 4. Heuschkel RB, Menache CC, Megerian JT, Baird AE. Enteral nutrition and corticosteroids in the treatment of acute Crohn s disease in children. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2000;31:8 15. ten Hove T, van Montfrans C, Peppelenbosch MB, van Daventer SJ. Infliximab treatment induces apoptosis of lamina propria T lymphocytes in Crohn s disease. Gut 2002;50:206 11. Hyams JS, Markowitz J, Wyllie R. Use of infliximab in the treatment of Crohn s disease in children and adolescents. J Pediatr 2000;137: 192 6. Israel DM, Hassall E. Prolonged use of gastrostomy for enteral hyperalimentation in children with Crohn s disease. Am J Gastroenterol 1995;90:1084 8. Knafelz D, D Orio F, Papadatou B, ym. Treatment with autologous erythrocytes loaded with dexamethasone 21-phosphate in inflam- Nuoren Crohn-potilaan lääke- ja ravitsemushoidot 623
matory diseases of the gut (abstrakti). Gut 2002;51 (Suppl III): A323. Kugathasan S, Werlin SL, Martinez A, ym. Prolonged duration of response to infliximab in early but not late pediatric Crohn s disease. Am J Gastroenterol 2000;95:3189 94. Kundahl P, Zachos M, Holmes JL, Griffiths AM. Controlled ileal release budesonide in pediatric Crohn s disease: efficacy and effect on growth. Pediatr Gastroenterol Nutr 2001;33:75 80. Leiper K, Morris AI, Rhodes JM. Open label trial of oral clarithromycin in active Crohn s disease. Aliment Pharmacol Ter 2000;14:801 6. Levine A, Broide E, Stein M, ym. Evaluation of oral budesonide for treatment of mild and moderate exacerbation of Crohn s disease in children. J Pediatr 2002(a);140:75 80. Levine A, Buller H, Milo T, Markowitz J. Current management of Crohn s disease: a survey of ESPGHAN and NASPGHAN members (abstrakti). J Pediatr Gastroenterol Nutr 2002(b);34:454. Lugering A, Schmidt M, Lugering N, ym. Infliximab induces apoptosis in monocytes from patients with chronic active Crohn s disease by using a caspase-dependent pathway. Gastroenterology 2001;121: 1145 57. Mack DR, Young R, Kaufman SS, ym. Methotrexate in patients with Crohn s disease after 6-mercaptopurine. J Pediatr 1998;132:830 5. Markowitz J. Current therapy for pediatric Crohn s disease: the role of immunomodulation and biological therapy. Pediatric Crohn s disease Workshop (Centocor), Brussels 2002. Markowitz J, Grancher K, Mandel F, ym. 6-mercaptopurine and prednisone therapy for newly diagnosed pediatric Crohn s disease: a prospective multicenter placebo-controlled clinical trial. Gastroenterology 2000;199:895 902. Messori A, Brignola S, Trallori G, ym. Effectiveness of 5-aminosalicylic acid for maintaining remission in patients with Crohn s disease: a meta-analysis. Am J Gastroenterol 1994;89:692 8. Niemelä S. Crohnin taudin lääkehoito. Duodecim 2001;117:807 14. Papandrikopoulou A. Safety experience with infliximab. Pediatric Crohn s disease Workshop (Centocor), Brussels 2002. Prantera C, Zannoni F, Scribano ML, ym. An antibiotic regimen for the treatment of active Crohn s disease. Am J Gastroenterol 1996;91: 328 32. de Ridder L, Bouquet J, Rings E, ym. Infliximab therapy in children with refractory Crohn s disease in the Netherlands (abstrakti). J Pediatr Gastroenterol Nutr 2002;34:452. Riordan AM, Hunter JO, Cowan RE, ym. Treatment of active Crohn s disease by an exclusion diet. Lancet 1993;342:1131 4. Rutgeerts P, D Haens G, Targan S, ym. Efficacy and safety of retreatment with anti-tumor necrosis factor antibody (infliximab) to maintain remission in Crohn s disease. Gastroenterology 1999;117: 761 9. Rutgeerts PJ, Gebboes K. Understanding inflammatory bowel disease the clinician s perspective. Eur J Surg Suppl 2001;(586)66 72. Rutgeerts PJ. Disease modification in IBD: improving treatment outcomes. Digestive Diseases Week 2002. Ruuska T, Savilahti E, Mäki M, ym. Exclusive whole protein enteral diet versus prednisolone in the treatment of acute Crohn s disease in children. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1994;19:175 80. Salvatore S, Heuschkel R, Tomlin S, ym. A pilot study of N-acetyl glucosamine, a nutritional substrate for glycosaminoglycan synthesis, in paediatric chronic inflammatory bowel disease. Aliment Pharmacol Ther 2000;14:1567 79. Sandborn WJ, Feagan BG, Hanauer SB, ym. An engineered human antibody to TNF (CDP571) for active Crohn s disease: a randomised double-blind placebo-controlled trial. Gastroenterology 2001;120: 1330 8. Sandborn WJ, Tragan SR. Biologic therapy of inflammatory bowel disease. Gastroenterology 2002;122:1592 608. Schaible TF. Long term safety of infliximab. Can J Gastroenterol 2000;14 (Suppl C):29 32. Seidman E, Griffiths AM, Issenman R. Semi-elemental diet versus prednisone in the treatment of acute Crohn s disease in children and adolescents. Gastroenterology 1993;104:A778. Shanahan F. Probiotics and inflammatory bowel disease: is there a scientific rationale? Inflamm Bowel Dis 2000;6:107 15. Sutherland L, Singleton J, Sessions J, ym. Double blind, placebo controlled trial of metronidazole in Crohn s disease. Gut 1991;32:1071 5. Targan SR, Hanauer SB, van Daventer JH, ym. A short-term study of chimeric monoclonal antibody ca2 to tumor necrosis factor alpha for Crohn s disease. N Engl J Med 1997;337:1029 35. Treem WR, Cohen J, Davis PM, ym. Cyclosporine for the treatment of fulminant ulcerative colitis in children. Dis Colon Rectum 1995; 38:474 9. Walker-Smith JA. Enteral nutrition in Crohn s disease in childhood. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2001;32:107. Wilschanski M, Sherman P, Pencharz P, ym. Supplementary enteral nutrition maintains remission in pediatric Crohn s disease. Gut 1996; 38:543 8. MATTI VERKASALO, LKT, erikoislääkäri matti.verkasalo@hus.fi HUS:n lasten ja nuorten sairaala, Lastenklinikka PL 281, 00029 HUS 624