Miten hoidan estrogeenilla. Aila Tiitinen

Estrogeeni Miten hoidan estrogeenilla Aila Tiitinen Estrogeeni on tehokkain vaihdevuosiin liittyvien kuumien aaltojen ja hikoilun hoito, ja se estää myös osteoporoosia. Hoidolla on vasta-aiheita, jotka on otettava huomioon hormonihoidon tarvetta arvioitaessa. Näistä merkittävimmät ovat hormoneista riippuvaiset syövät ja sairastettu tromboosi. Estrogeenihoidon aloitus ei vaadi monimutkaisia tutkimuksia tai laboratoriokokeita, mutta kliininen arvio naisen oireista ja terveydentilasta on tärkeä. On suositeltavaa käyttää pienintä estrogeeniannosta, jolla oireet pysyvät pois. Estrogeeni voidaan useimmiten ottaa suun tai ihon kautta naisen toivomusten ja käytön helppouden perusteella. Hoidon kesto on yksilöllinen, ja tilannetta arvioidaan ja hoitoa säädellään vuosittain. Seurantakäynteihin liittyvä neuvonta ja hyöty haittasuhteen arviointi ovat tärkeitä asioita. Estrogeenihoidon tavallisin käyttöaihe ovat edelleen tyypilliset vasomotoriset oireet eli kuumat aallot ja hikoilu. Lisäksi estrogeenilla on selkeä paikkansa osteoporoosin estossa ja hoidossa (Tiitinen 2002, Komulainen ym. tässä numerossa). Sillä on myös ehdottomia ja suhteellisia vasta-aiheita. Hikoiluun estrogeeni on tehokkain hoito, muut vaihtoehdot tarjoavat huomattavasti vähäisemmän avun. Estrogeeni auttaa myös uniongelmissa, eli sitä voi pitää fysiologisena hoitona vaihdevuosi-ikäisen naisen unihäiriöön ja siten parempana kuin unilääkkeitä (Polo-Kantola 2000). Ennen estrogeenihoidon aloitusta tulee arvioida, tarvitaanko sitä todella (Manson ja Martin 2001). Samalla punnitaan hoidon hyödyt ja riskit laajemminkin (taulukko 1). Myös naisen odotukset hoidon suhteen on selvitettävä. Neuvonnassa on syytä esittää suhteellisten riskien lisäksi todellisten haittatapahtumien esiintyminen. Hoidon kestosta tulee luonnollisesti keskustella. Taulukko 1. Estrogeenihoidon terveyshyödyt ja riskit. Hyödyt Vasomotoristen oireiden, unihäiriöiden ja urogenitaalioireiden lievittäminen Osteoporoosin esto ja hoito, myös murtumien esto Paksusuolisyövän riskin väheneminen Haitat Kohtuperäiset vuodot Rintasyöpäriskin lisääntyminen Veritulppariskin lisääntyminen (erityisesti hoidon alussa) Aivohalvauksen riskin lisääntyminen Milloin ja miten estrogeenihoito aloitetaan? Ennen estrogeenihoidon aloitusta suljetaan pois mahdolliset vasta-aiheet (taulukko 2). Tavallinen gynekologinen tutkimus ja rintojen tutkimus kuuluvat asiaan. Lisäksi otetaan irtosolunäyte ja tehdään mammografiakuvaus harkinnan mukaan. Yleensä näitä tutkimuksia suosi- Duodecim 2003;119:2227 32 2227

Taulukko 2. Estrogeenihoidon vasta-aiheita. Rintasyöpä Muu hormoneista riippuvainen syöpä Sairastettu syvä tromboosi tai keuhkoembolia Hoitoresistentti verenpainetauti Aivo- tai sydäninfarkti Maksan vajaatoiminta Diagnosoimaton menopaussin jälkeinen verenvuoto tellaan tehtäviksi seulontatarkoituksessa noin kahden vuoden välein. Kliinisen tutkimuksen yhteydessä on tärkeää kiinnittää huomiota yleistilaan, verenpaineeseen ja painoon. Laboratoriokokeita ei yleensä tarvita. Vaihdevuosien hormonihoidon aloitus tarjoaa lääkärille ja potilaalle hyvän tilaisuuden arvioida kokonaisterveydentilaa ja sairastumisriskiä. Näin ollen voi olla paikallaan mitata veren rasva-arvot tai luuntiheys, jos anamneesissa tulee esiin sepelvaltimotaudin tai osteoporoosin riskitekijöitä. Premenopausaalisen terveen naisen hoidossa tulevat hyvinkin kyseeseen yhdistelmäehkäisypillerit (Halttunen 2002). Tällöin voidaan yhdistää alkavien vaihdevuosioireiden hoito ja toisaalta tässä vaiheessa vielä tarvittava raskauden ehkäisy. Premenopausaaliselle naiselle, jolla esiintyy vain ajoittain lieviä kuumia aaltoja ja kiertohäiriöitä, kannattaa joskus aloittaa syklinen progestiinihoito ja yhdistää siihen tarvittaessa myöhemmin estrogeeni (Rymer ym. 2003). Estrogeenihoidon ajoituksella voi olla merkitystä myös myöhemmän terveysriskin kannalta. Myöhemmällä iällä aloitettu estrogeenihoito ei ehkäise dementiaa, mutta epidemiologisten tutkimusten perusteella esimerkiksi Alzheimerin tautia on esiintynyt vähemmän niillä naisilla, jotka ovat käyttäneet hormonihoitoa»ajallaan» heti menopaussin jälkeen (Zandi ym. 2002, Polo-Kantola ja Riekkinen, tässä numerossa). Ajatusta tällaisesta hyödystä tukevat myös tiedot estrogeenin biologisista vaikutuksista hermosoluissa (Yaffe 2003). On mahdollista, että geneettisten tutkimusten avulla voidaan tulevaisuudessa löytää naiset, jotka erityisesti hyötyvät estrogeenihoidosta jonkin sairauden estämisessä (Yaffe 2003). Miten valitsen estrogeenivalmisteen ja sen annoksen? Kuumien aaltojen hoidossa estrogeenin teho on ylivertainen mihin tahansa lääkkeeseen (Stearns ym. 2002) tai lumelääkkeeseen verrattuna (Mac- Lennan ym. 2001). Antoreitti ei tähän vaikuta, kunhan annos on riittävä. Sekä epidemiologiset seurantatutkimukset että satunnaistetut hoitokokeet on tehty käyttämällä konjugoituja estrogeeneja, jotka on valmistettu tiineen tamman virtsasta. Suomessa käytetään kuitenkin ns. luonnollisia estrogeeneja, jotka ovat rakenteeltaan luonnon omien estrogeenien kaltaisia. Ei tiedetä, ovatko nämä valmisteet vertailukelpoisia estrogeenihoitojen terveyshyötyjä ja -riskejä arvioitaessa. Viime vuosien suuntaus on ollut käyttää selvästi pienempiä annoksia. Hyvä periaate on siis: käytetään pienintä estrogeeniannosta, joka poistaa oireet. Maksimiteho tulee esiin yleensä 2 3 viikon kuluttua, jolloin annosta voidaan suurentaa, jos teho on ollut puutteellinen. Yliannoksen merkkeinä pidetään rintojen arkuutta ja turvotusta sekä päänsärkyä. Estrogeenipitoisuuksien mittauksista ei ole apua annosta määritettäessä (Punnonen 1999). Biologinen vaste ei riipu suoraan seerumin estrogeenipitoisuudesta vaan määräytyy monen tekijän yhteisvaikutuksesta (esim. reseptorivaikutus, ks. Tapanainen tässä numerossa). Estrogeenimittausta voidaan perustella vain silloin, kun on kokeiltu eri annoksia, valmisteita ja antotapoja. Tällöinkin pystytään lähinnä osoittamaan estrogeenin imeytyminen valmisteesta. Tabletti- ja geelihoidon aikana estrogeenipitoisuudet vaihtelevat vuorokauden eri aikoina. Tablettien käytön aikana pitoisuudet voivat vaihdella päivittäin esimerkiksi ruokailun mukaan. Laastareita käytettäessä estrogeenipitoisuudet vaihtelevat useamman päivän jaksoissa mutta ovat keskimäärin tasaisemmat. Ei tiedetä, onko pitoisuuden vaihtelulla merkitystä. Estrogeenin imeytymiseen ihon kautta vaikuttavat antopaikka, ihon paksuus ja rasvakudoksen määrä, ihon kuivuus ja permeabiliteetti, laastarin tarttuvuus ihoon ja geelin levityspinta-ala (Punnonen 1999). 2228 A. Tiitinen

Progestiinin yhdistäminen hoitoon Jos naiselta on poistettu kohtu, voidaan hoidossa käyttää pelkkää estrogeenia. Sen sijaan muille pitää antaa progestiinia, jotta estetään kohtusyövän riskin kasvu. Progestiinin yhdistäminen estrogeeniin ei lisää tai vähennä tehoa vaihdevuosioireisiin (Greendale ym. 1998), mutta tiedossa ei ole, onko progestiinilisästä hyötyä tai haittaa esimerkiksi trombiriskin suhteen (NAMS position statement 2003). Viimeaikaisten tutkimusten perusteella vaikuttaa siltä, että progestiinin lisääminen estrogeenihoitoon suurentaa jonkin verran rintasyöpävaaraa pelkkään estrogeeniin verrattuna (Million Women Study Collaborators 2003). Näistä uusista tutkimustuloksista huolimatta progestiinin käyttö estrogeeniin liitettynä on aiheellista, koska pelkkä estrogeeni suurentaa kohtusyöpävaaran lisäksi huomattavasti erilaisten hyperplasioiden ja vuotohäiriöiden esiintymistä. Progestiini kuitenkin aiheuttaa hormonikorvaushoidossa tavallisia subjektiivisia haittavaikutuksia, kuten mielialamuutoksia ja rintojen arkuutta. Sen käyttöön liittyy myös vuotoja. Syklisessä hoidossa kuukautisten kaltaiset tyhjentymisvuodot ilmaantuvat progestiinijakson jälkeen. Vuodottomaan hoitoon pyritään käyttämällä estrogeenin rinnalla jatkuvasti pientä annosta progestiinia. Tällaisessa kombinoidussa estrogeeni-progestiinihoidossa kohdun limakalvo tulee atrofiseksi kuuden kuukauden kuluessa hoidon aloituksesta (Wells ym. 2002), ja tänä aikana monella naisella saattaa esiintyä tiputteluvuotoja. Sen jälkeen vuodot yleensä jäävät pois, tai hoitoa räätälöimällä voidaan päästä vuodottomaan tilanteeseen. Progestiinin subjektiiviset haitat on mahdollista välttää käyttämällä kohdunsisäistä, keltarauhashormonia erittävää kierukkaa (Raudaskoski ym. 2002, Rymer ym. 2003). Hoidon räätälöinti Estrogeenihoito suunnitellaan yksilöllisesti (taulukko 3). On tärkeää muistaa, että esimerkiksi WHI-tutkimuksessa (Womens Health Initiative) Miten hoidan estrogeenilla Taulukko 3. Estrogeenihoidon toteutustapaan ja kestoon vaikuttavia sairauksia ja muita tekijöitä. Gynekologiset oireet tai sairaudet Menopaussi-ikä Gynekologiset leikkaukset Kuukautiskivut ja vuotojen runsaus Endometrioosi Myoomat Sairastettu kohtu- tai munasarjasyöpä Migreeni Suolistosairaus (jossa imeytymishäiriö) Osteoporoosi Hyytymistekijähäiriö tai sairastettu tromboosi Sepelvaltimotauti Diabetes Epilepsia Muut krooniset sairaudet todetut vaihdevuosien hormonihoitojen vaikutukset eivät koske alle 50-vuotiaita naisia, joille hoito on aloitettu esimerkiksi munasarjojen vajaatoiminnan vuoksi tai munasarjojen poiston jälkeen. Näissä tapauksissa hoito on edelleen perusteltu, ja kauan sitten menopaussin ohittaneiden naisten tutkimuksissa todettuja riskilukuja ei voida käyttää tilanteen arvioinnissa (Solomon ja Dluhy 2003). Varsinkin alle 40-vuotiaille ennenaikaisen menopaussin kokeneille tulisi suosittaa pitkäaikaisempaa estrogeenihoitoa ja pohtia luusuojan vuoksi tarvittaessa jopa suurempien estrogeeniannoksien käyttöä (Rymer ym. 2003). Gynekologiset sairaudet ja kuukautisanamneesi antavat vihjeitä hoidon räätälöintiin, mutta hormoneista riippuvaiset gynekologiset sairaudet ovat harvoin este estrogeenin käytön aloitukselle. Kohtu- ja munasarjasyövän hoidon jälkeen voidaan oireilevalle naiselle antaa estrogeenia. Estrogeenihoito voidaan aloittaa endometrioosin radikaalileikkauksen jälkeen (Hickman ym. 1998). Myoomat eivät ole este, mutta optimaalista annosta on syytä miettiä (Ang ym. 2001). Päänsärky on tavallinen oire ja myös joskus hormonihoitojen haittavaikutus. Migreeni ei ole este hormonihoidon aloitukselle, mutta estrogeenipitoisuuden nopea pieneneminen saattaa laukaista migreenikohtauksen. Tämä kannattaa muistaa, kun suunnitellaan migreenipotilaan 2229

hormonihoitoa. Tutkimusten perusteella suositellaan estrogeenin jatkuvaa, päivittäistä antoa, ja transdermaalinen antotapa saattaa olla edullisempi (Fettes 1999). Myös progestiinia kannattaa antaa jatkuvasti tai kohdunsisäisesti. Jos naisella on jokin krooninen, kenties lääkehoitoa vaativa sairaus, hoito pitää suunnitella entistä yksilöllisemmin. Suolistosairautta tai enterohepaattisen kierron häiriötä (esim. suolileikkauksen jälkitila) poteva hyötynee transdermaalisesta hoidosta. Estrogeenin anto ihon kautta voisi olla suositeltavaa myös diabeetikoille (NAMS Consensus Committee 2000). Hormonihoito saattaa joskus vaikuttaa insuliinin tarpeeseen, jolloin hoitoa on hyvä suunnitella yhdessä diabeteslääkärin kanssa. Hypotyreoosia sairastavilla naisilla estrogeenihoidon aloitus lisää tyroksiinin tarvetta, koska estrogeeni lisää tyroksiinia sitovan globuliinin (TBG) synteesiä maksassa (Arafah 2001). Epilepsiapotilaat käyttävät lääkkeitä, jotka lisäävät sytokromi P450 -entsyymin aktiivisuutta, ja näin ollen oraalisen estrogeenin käyttö voi olla heille hankalampaa, koska estrogeeni metaboloituu nopeammin. Teoreettisesti ajatellaan, että naiset, joilla on lisääntynyt tromboosiriski (tai jotka ovat jopa sairastaneet tromboosin), hyötyisivät transdermaalisesta antotavasta. Tällöin laboratoriotutkimuksissa todetaan vähemmän hyytymistekijöiden muutoksia. Tuore tapaus-verrokkitutkimus Ranskasta näyttää osoittavan, että transdermaaliseen antoon liittyy vähemmän tromboembolisia komplikaatioita kuin oraaliseen käyttöön (Scarabin ym. 2003). YDINASIAT Estrogeeni on ainoa tehokas lääkehoito haittaaviin vaihdevuosioireisiin, kuumiin aaltoihin ja hikoiluun. Hoidossa käytetään pienintä vaikuttavaa estrogeeniannosta niin kauan kuin oireet vaativat. Estrogeeniin yhdistetään progestiini naisilla, joilta ei ole poistettu kohtua. Estrogeenin ja progestiinin käyttö suunnitellaan yksilöllisesti käyttömukavuus huomioon ottaen. Estrogeenihoitoa ei tarvitse välttämättä keskeyttää sepelvaltimotaudin vuoksi, jos hoito auttaa hikoiluoireeseen ja se on ollut käytössä pidempään (yli vuoden). Pitkäkestoisessa hoidossa annosta kuitenkin kannattaa pienentää. Jos hoidon aiheena on ollut osteoporoosi, on syytä siirtyä vaihtoehtoisiin valmisteisiin, kuten bisfosfonaatteihin. Hoidon kesto ja lopetus Estrogeenin käytön kestolle ei voida asettaa ylärajaa tieteellisten tutkimusten perusteella. Monet suosittavat kuitenkin vain oireiden kannalta tarpeellista kestoa sekä annoksen vähentämistä ja lopettamista viiden vuoden kuluessa (Grady 2002). Alle viiden vuoden pituisen hoidon ei katsota vielä lisäävän rintasyövän riskiä. Kirjallisuudesta löytyy hyvin vähän tutkimusnäyttöä siitä, millä tavoin ja miten helposti estrogeenihoito voidaan lopettaa. Annoksen vähentämistä kannattanee yrittää kuuden kuukauden välein, ja joissakin tapauksissa voidaan siirtyä annoksen ottoon joka toinen päivä ja näin vähentää hormonin kokonaismäärää (Grady 2002). Toisaalta jos oireet jatkuvat haittaavina hoidon lopetuksen jälkeen, hoitoa voidaan jatkaa, jos nainen näin haluaa eikä ehdottomia vasta-aiheita ole. Vaihdevuosioireiden hoidossa vaihtoehtona tulee kyseeseen myös tiboloni, joka helpottaa hikoilua ja kuumia aaltoja, mutta ei aiheuta samassa määrin rintojen aristusta. Valitettavasti ei tiedetä, mikä on tibolonin vaikutus naisen rintasyöpäriskiin. Naisten paljon käyttämillä»vaihtoehtolääkkeillä», kuten tähkäkimikillä, helokkiöljyllä ja E-vitamiinilla, on varsin vähän tehoa (Kronenberg ja Fugh-Berman 2002). Omassa tutkimuksessamme emme todenneet tablettimuotoisista kasviestrogeeneista olevan apua vaihdevuosioireiden hoidossa lumelääkkeeseen verrattuna (Nikander ym. 2003). Serotoniinin 2230 A. Tiitinen

takaisinoton estäjät, esimerkkeinä venlafaksiini, paroksetiini ja fluoksetiini, auttavat hikoilun ja kuumien aaltojen hoidossa lumelääkettä tehokkaammin mutta estrogeenia vähemmän (Stearns ym. 2002). Jotkut naiset saattavat tarvita pitkäkestoista hoitoa, koska oireiden kesto vaihtelee. Yleensä oireet ovat pahimmillaan 1 5 vuoden ajan, mutta ne voivat jatkua 70 vuoden ikään saakka. HERS-tutkimuksessa (keski-ikä 67 v, vaihteluväli 55 88 v) 16 % naisista ilmoitti kärsivänsä kuumista aalloista ja 55 % univaikeuksista ja lisäksi esiintyi emättimen kuivuutta. Heilläkin hormonihoito auttoi oireisiin (Barnabei ym. 2002). On hyvä muistaa, että emättimen paikallishoito tehoaa urogenitaalioireisiin yhtä hyvin kuin systeeminen hoito. Hoidon kestoa mietittäessä ei pidä pohtia vain mahdollisia haittoja, vaan ne pitää punnita mahdollisia hyötyjä vastaan. Pitkäkestoista hoitoa ei myöskään tarvitse äkillisesti keskeyttää, ja joillekin naisille pitkäkestoinen hoito on tarpeen ja hyödyllinen (Solomon ja Dluhy 2003). Neuvonnan merkitys Mitä hankalampi naisen on päättää estrogeenihoidon aloituksesta, sitä isompi on hoidon keskeytymisen riski (Reynolds ym. 2002). Tärkeimmät estrogeenihoitoon kohdistuvat huolenaiheet ovat syövän pelko ja merkittävimmät haittavaikutukset kuten vuodot, rintojen arkuus ja painonnousu. Merkittävämpää näyttää olevan näiden oireiden pelko kuin niiden ilmaantuminen. Neuvonnalla on siis merkitystä. Vaihdevuosioireisiin on mahdollista ja kannattaa vaikuttaa muillakin tavoin. Tupakointi lisää vasomotorista oireilua, samoin ainakin premenopausaalisella naisella ylipaino (Whiteman ym. 2003). Tupakointi myös huonontaa vastetta estrogeenihoitoon, mutta ei tiedetä pystytäänkö tätä kompensoimaan isommalla estrogeenimäärällä tai transdermaalisella annolla. Menopaussin ohittaneen naisen rasvakudos tuottaa aromatisaation kautta estrogeeneja verenkiertoon, mutta se ei suojaa heitä vaihdevuosioireilta. Laajoista satunnaistetuista tutkimuksista saatua tietoa pitää neuvonnassa käyttää soveltaen ja hyödyntää myös epidemiologisten tutkimusten tulokset. Viimeksi mainituissa tutkimuksissa on todettu selvästi enemmän terveyshyötyjä kuin uusissa hoitotutkimuksissa. Epidemiologisissa seurantatutkimuksissa hormonihoidon ovat valinneet naiset, joilla on esiintynyt vaihdevuosioireita, joten he myös ovat tarvinneet lääkitystä. He ovat olleet hoikempia, ja heillä on ollut pienemmät estrogeenipitoisuudet. He ovat siis saattaneet erityisesti hyötyä estrogeenihoidosta, jopa pitkäaikaisesta (Grodstein ym. 2003). Yksittäistä potilasta neuvoessaan lääkärin pitää ottaa huomioon potilaansa henkilökohtainen tilanne (oireet, sairausriskit) ja käyttää riittävän monipuolisesti olemassa olevaa tietoa hyväkseen. Täysin oireettomalle ei hormonihoidosta liene hyötyä (Grady 2003). On tärkeää muistaa, että suuria satunnaistettuja tutkimuksia (esimerkkinä WHI) ei suunniteltu arvioimaan hyötyjä ja haittoja niillä naisilla, jotka kärsivät vaihdevuosioireista. Siksi emme voi suoraan käyttää näitä riskilukuja kertoessamme 50-vuotiaalle hikoilevalle naiselle hoidon vaaroista (Grady 2003). Kirjallisuutta Ang WC, Farrell E, Vollenhoven E. Effect of hormone replacement therapies and selective estrogen receptor modulators in postmenopausal women with uterine leiomyomatas: a literature review. Climacteric 2001;4:284 92. Arafah BM. Increased need for thyroxine in women with hypothyroidism during estrogen therapy. N Engl J Med 2001;344:1743 9. Barnabei VM, Grady D, Stovall DW, ym. Menopausal symptoms in older women and the effects of treatment with hormone therapy. Obstet Gynecol 2002;100:1209 18. Fettes I. Migraine in the menopause. Neurology 1999;53(Suppl1):S29 S33. Grady D. A 60-year-old woman trying to discontinue hormone replacement therapy. JAMA 2002;287:2130 7. Grady D. Postmenopausal hormones therapy for symptoms only. NEJM 2003;19:1385 7. Greendale GA, Reboussin BA, Hogan P, ym. Symptom relief and side effects of postmenopausal hormones: results from the Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions Trial. Obstet Gynecol 1998;92:982 8. Grodstein F, Clarkson TB, Manson JE. Understanding the divergent data on postmenopausal hormone therapy. N Engl J Med 2003;348: 645 50. Miten hoidan estrogeenilla 2231

Halttunen M. Onko ehkäisypillerin käyttö syytä lopettaa 40-vuotiaana? Duodecim 2002;118:1629 30. Hickman TN, Namnoum AB, Hinton EL, ym. Timing of estrogen replacement therapy following hysterectomy with oophorectomy for endometriosis. Obstet Gynecol 1998;91:673 7. Kronenberg F, Fugh-Berman A. Complementary and alternative medicine for menopausal symptoms: a review of randomized, controlled trials. Ann Intern Med 2002;137:805 13. MacLennan A, Lester S, Moore V. Oral estrogen replacement therapy versus placebo for hot flushes: a systematic review. Climacteric 2002;4:58 74. Manson JE, Martin KA. Postmenopausal hormone-replacement therapy. N Engl J Med 2001;345:34 40. Million Women Study Collaborators. Breast cancer and hormone-replacement therapy in the Million Women Study. Lancet 2003;362: 419 27. NAMS position statement. Role of progestogen in hormone therapy for postmenopausal women: position statement of the North American Menopause Society. Menopause 2003;10:113 32. NAMS Consensus Committee. Effects of menopause and estrogen replacement therapy or hormone replacement therapy in women with diabetes mellitus: consensus opinion of the North American Menopause Society. Menopause 2000;7:87 95. Nikander E, Kilkkinen A, Metsä-Heikkilä M, ym. A randomized placebocontrolled crossover trial with phytoestrogens in treatment of menopause in breast cancer patients. Obstet Gynecol 2003;101: 1213 20. Polo-Kantola P. Estrogeeni ja uni. Duodecim 2000;116:1689 95. Punnonen R. Vain harvat hyötyvät estrogeenimittauksista vaihdevuosien hormonihoidon seurannassa. Duodecim 1999;115:9 10. Raudaskoski T, Tapanainen J, Tomas E, ym. Intrauterine 10 mg and 20 mg levonorgestrel systems in postmenopausal women receiving oral oestrogen therapy; clinical, endometrial and metabolic response. Br J Obstet Gynecol 2002;109:136 44. Reynolds RF, Makhlouf C, Walker AM, Guilbert D. The role of treatment intentions and concerns about side effects in women s decision to discontinue postmenopausal hormone therapy. Maturitas 2002; 43:183 94. Rymer J, Wilson R, Ballard K. Making decisions about hormone replacement therapy. BMJ 2003;326:322 6. Scarabin P-Y, Oger E, Plu-Bureau, on behalf of the Estrogen and Thromboembolism risk (ESTHER) Study Group. Differential association of oral and transdermal oestrogen-replacement therapy with venous thromboembolism risk. Lancet 2003;362:428 32. Solomon CG, Dluhy RG. Rethinking postmenopausal hormone therapy. N Engl J Med 2003;348:579 80. Stearns V, Ullmer L, Lopez JF, Smith Y, Isaacs C, Hayes DF. Hot flushes. Lancet 2002;360:1851 61. Tiitinen A. Hormonikorvaushoito edelleen aiheellista vaihdevuosioireiden hoidossa. Suom Lääkäril 2002;43:4368 69. Wells, M, Sturdee DW, Barlow DH, Ulrich LG, O Brien K, Campbell MJ, Vessey MP, Bragg AJ, for the UK Continuous Combined Hormone Replacement Therapy Study Investigators. Effect on endometrium of long term treatment with continuous combined oestrogen-progestogen replacement therapy: follow up study. BMJ 2002;325:239 42. Whiteman MK, Staropoli CA, Langenberg PW, McCarter RJ, Kjerulff KH, Flaws JA. Smoking, body mass, and hot flashes in midlife women. Obstet Gynecol 2003;101:264 72. Yaffe K. Hormone therapy and the brain. Déjà vu all over again? JAMA 2003;289:2717 9. Zandi PP, Carlson MC, Plassman BL, ym. For the Cache County Memory Study Investigators. Hormone replacement therapy and incidence of Alzheimer disease in older women: the Cache County study. JAMA 2002;288:2123 9. AILA TIITINEN, dosentti, osastonylilääkäri aila.tiitinen@hus.fi HYKS:n naistenklinikka PL 140, 00029 HUS 2232