Anestesian syvyyden mittaaminen. Inhalaatioanestesiakurssi Dosentti Anu Maksimow TOTEK, TYKS

Anestesian syvyyden mittaaminen Inhalaatioanestesiakurssi 7.11.2016 Dosentti Anu Maksimow TOTEK, TYKS

Anestesia päivittäisessä käytössä

Anestesian syvyyden mittaaminen Sisältö 1. Johdanto 1. Anestesian unikomponentti 2. Unen syvyyden ja tajunnan tason mittaaminen 3. Tietoisuus vs. reagoivuus anestesiassa 2. Anestesia ja aivojen sähköinen toiminta (EEG) 1. EEG perusteet 2. EEG:n spektraalientropia 3. BIS-indeksi 3. Anestesian avulla tehdyt havainnot tajunnan mekanismeista 1. Tärkeimmät aivoalueet 2. Aivoalueiden väliset yhteydet (konnektiivisuus) 3. Tulevaisuuden anestesian syvyyden mittari 4. Brain Computer Interface 5. Yhteenveto

1.1. Anestesian unikomponentti Aiheuttaa tiedottomuuden ja amnesian Auttaa potilasta sietämään mekaanisen ventilaation Riittämätön uni ja hereillä olo leikkauksen aikana johtuu yleensä anesteetin väärästä annostelusta mekaaninen vika laitteiden väärinkäyttö potilaskohtaisesti lisääntynyt anesteetin tarve liian pinnallinen anestesia (etenkin traumapotilaat, hätäsektiot) preoperatiivinen opioidien tai mm. gabapentiinin käyttö Hereillä olon (awareness) insidenssi US 0.13% (Sebel et al. 2004), Suomessa 0.07% (päiki) ja 0.13% (sairaalapotilaat) (Wennervirta et al. 2002)

1.1. Anestesian unikomponentti MAC-arvo on populaatiokeskiarvo (1 MAC= 50% populaatiosta ei motorista vastetta kirurgiseen ärsykkeeseen) ei kerro mitään unen syvyydestä perustuu subkortikaalisten rakenteiden aiheuttaman liikevasteen havaitsemiseen unen syvyys on yhteydessä mm. kortikaalisten neuronien aktiivisuuteen EEG:hen perustuvat anestesiamonitorit määrittävät lääkkeen vaikutusta aivoihin ja ohjaavat lääkkeen annostelua vähentävät hereilläolon riskiä (Myles et al. 2004, Ekman et al. 2004)

1.2. Unen syvyyden ja tajunnan tason mittaaminen Anestesian behavioraalinen määritelmä (ei motorista vastetta annettuun pyyntöön, reagoimattomuus) otettu käyttöön jo 160 v sitten! Uni? Voimakkaat tajuiset kokemukset, mutta aivorunko estää liikkumisen Lihasrelaksantit Liikkeen poistaminen ei poista tajuisuutta

1.2. Unen syvyyden ja tajunnan tason mittaaminen Kliiniset havainnot: potilaan liikkeet sydämen syketiheys verenpaine kyynelehtiminen Kliiniset asteikot EEG-pohjaiset Anestesiasyvyysmonitorit (esim. BIS-indeksi, Entropia, Narcotrend)

1.3. Tietoisuus vs. reagoivuus anestesiassa Conscious but disconnected Unet esim. anestesian aikana (Sanders et al. 2012) Tiedostava mutta kykenemätön reagoimaan locked-in Tiedostava mutta kyvytön raportoimaan Awareness - amnesia

Anesthesia with flunitrazepam/fentanyl and isoflurane/fentanyl. Unconscious perception and mid-latency auditory evoked potentials. Peter et al. Anaesthesist 43(5) 1994 Tulokset: 1.3. Tietoisuus vs. reagoivuus anestesiassa -30 potilasta (10/ ryhmä, 10 verrokkia) -elektiivinen sternotomia -sternotomian jälkeen kuulokkeista nauhalle luettu Robinson Crusoe tutkimuspotilaille -ei muistikuvia anestesian ajalta -3-5 vrk myöhemmin mieleenpalautustehtävä mitä tulee mieleen sanasta perjantai -tutkimuspotilaat: 6 potilasta vastasi Robinson Crusoe -verrokkipotilaista 0 Päätelmät: Yleisanestesian aikana tapahtuneet kuulohavainnot voidaan muistaa ja palauttaa mieleen anestesian jälkeen

1.3. Tietoisuus vs. reagoivuus anestesiassa Aivojen toimintoja ohjaava keskus lamattu Etenkin dissosiatiiviset anesteetit (Ketamiini) Annetun tehtävän unohtaminen (työmuisti) Depersonalisaatio, out-of-body kokemukset. Haluttomuus noudattaa käskyä Kyky ymmärtää käsky mutta kyvyttömyys noudattaa sitä Unresponsiveness Unconsciousness

2.1.EEG perusteet Aivojen kuorikerroksen sähköisen aktiivisuuden rekisteröiminen päänahasta elektroenkefalografian (EEG) avulla Kortikaalisten pyramidisolujen aiheuttamat eksitoivat ja inhiboivat postsynaptiset sähkövaraukset muodostavat solujen ulkopuolisen sähkövirran EEG-käyrä: kaikkien postsynaptisten potentiaalien yhteenlaskettu summa, mittaa jännite-eroja kahden elektrodin välillä EEG = kortikaalinen sähköinen aktiivisuus tietyllä ajanhetkellä halutun elektrodin tai elektrodiparin alueella

Miten anesteetin vaikutusta voidaan mitata? Elektroenkefalografia (EEG) Kvantitatiivinen EEG Koherenssi Konnektiivisuus Herätevasteet

2.1.EEG perusteet Taajuuskaistat: Delta 1-4 Hz, yleensä vain unessa Theta 4-8.0 Hz, lisäntyy torkkuessa / unessa Alpha 8-13 Hz, hereilläolo, silmät kiinni Beta 13-30 Hz, ajatustoiminta, havainnointi ym. Gamma 30-70 Hz, lisääntyy joitain sedatiivoja käytettäessä (ketamiini, N 2 O)

2.1.EEG perusteet Matalat pitoisuudet Beta -tehon lisääntyminen Alpha -aktiivisuuden väheneminen Suurenevat pitoisuudet (kirurginen anestesia) Hitaan EEG-aktiivisuuden lisääntyminen (delta ja theta kaistat) Amplitudin kasvaminen Alpha-toiminnan voimistuminen aivojen etuosissa Purskevaimentuma EEG ja muut menetelmät Transkraniaalinen magneettistimulaatio (TMS) Herätevasteet

2.1. EEG perusteet II / Heikkoudet raaka-eeg signaalin tulkinta hankalaa laskenta-algoritmien heikkoudet (esim. epileptisen purkauksen tunnistaminen) huono paikanerotuskyky artefaktat kliinisessä ympäristössä EOG EMG EKG diatermia verkkovirta jne.. EEG:n matala volttitaso (> 100 µv) altistaa häiriöille Elektrodien kiinnitysongelmat

GABA agonismi NMDA antagonismi A Gabaergic agent like propofol turn the TV off whereas nitrous oxide (or similarly acting ketamine) disrupts the tuning (Sleigh and Barnard 2004)

Anestesian syvyyden monitorointi Nukkuuko? Eikö nuku?

Propofoli, EEG:n koherenssi EEG Muokattu; Purdon et al. PNAS 2013; 110(12):E1142-51

EEG+TMS Hereillä Midatsolaamiunessa

Optimaalinen horroskooppi osoittaa tajunnan tason luotettavasti anesteetista riippumatta helposti ja yksiselitteisesti tulkittavissa ei häiriinny muista pre- tai perioperatiivisesti annetuista lääkkeistä huomioi yksilöiden välisen vaihtelun erottaa tajunnan ja tajuttomuuden toisistaan 100% herkkyydellä ja tarkkuudella vielä kehittämättä

GE Healthcare 2.2. EEG:n Spektraalientropia Entropia: systeemin sisällä vallitsevan epäjärjestyksen määrä Puhdas siniaalto: vain yksi frekvenssikomponentti, entropia = Signaali jossa kaikkia mahdollisia frekvenssejä: korkea entropia EEG:n spektraalientropian laskentaan perustuva anestesian hypnoottisen komponentin mittari; M-Entropy (GE Healthcare, Helsinki) Anesteettisten aineiden pitoisuuden kasvaessa EEG- käyrän aaltomuodot muuttuuvat säännöllisemmäksi, entropia pienenee

2.2. EEG:n Spektraalientropia 2. E-ENTROPY (GE Healthcare S/5 TM Entropy Module) Laskenta: 0.64 s jaksot raaka EEG:tä > artefaktojen tunnistus ja poisto > time frequency balanced spectral entropy > RE ja SE arvot 10 s välein HEREILLÄ: epäsäännöllinen EEG, korkea entropia ANESTESIA: säännölliset EEG-aaltomuodot, matala entropia (Viertiö-Oja et al. 2004)

Entropia 100 Entropia 0

SE / RE EEG 0-20Hz EEG + femg, harmaa alue 20-37Hz femg yli 37Hz State Enropy (SE): 0.8-32 Hz Enimmäkseen EEG, kuvastaa potilaan kortikaalista EEGaktiivisuutta Response entropy (RE): 0.8-47 Hz EEG-dominantti ja EMGdominantti osa EEG:n tehospektriä, reagoi nopeasti muutoksiin. SE 0-91, RE 0-100, tavoitealue 40-61

Entropia vahvuudet / heikkoudet RE reagoi nopeasti tajunnan palautumiseen osoitettu toimivan propofolilla, tiopentaalilla, sevo- ja desfluraanilla relaksantin käyttö sekoittaa RE-arvoa ei toimi ketamiinia käytettäessä vähentää anesteetin käyttöä lyhentää toipumisaikaa

Bispectral Index (BIS ) Aspect Medical Systems (Newton, USA) 1996 BIS-indeksi: BetaRatio, SynchFastSlow ja burst suppression ratio (BSR) 1) BetaRatio: tehojen 30-47 Hz / 11-20 Hz suhde 2) Synch Fast Slow: log (bispektri 0.5-47 Hz / bispektri 40-47 Hz) 3) BSR: vaimentuneiden (± 5.0 µv) jaksojen osuus EEG:stä (Rampil 1998)

BIS-indeksi Kehitetty empiirisesti n. 2000 potilaan EEG-rekisteröinneistä haettu parhaiten anestesian syvyyteen korreloivat EEG-muuttujat käyttöaiheet: lääkkeen annostelun optimointi ja hereillä olon mahdollisuuden tunnistaminen ja estäminen BetaRatio: kevyt sedaatio/anestesia SynchFastSlow: kirurginen anestesia BSR: syvä anestesia A-105: 2 s EEG-epokit, overlap 75%, 61.5 s laskentajaksot Numeerinen arvo 0-100, BIS 45-60: potilas suurella todennäköisyydellä tiedoton (Technology Overview: BIS, www.aspectms.com)

BIS vahvuudet korreloi yleensä hyvin hypnoosin syvyyteen ja lääkeainepitoisuuteen vähentää hereillä olon mahdollisuutta lyhentää toipumisaikaa Myles et al. 2004-2463 potilasta, kaksoissokkoutettu monikeskustutkimus -BIS-ohjattu tai rutiinianestesia -hereillä oloja BIS-ryhmässä 2, kontrolliryhmässä 11 -BIS vähensi hereillä olon riskiä 82%:lla -yhden hereillä olon estäminen maksoi 2200 $

BIS heikkoudet Kustannus-hyötysuhde? huomattavaa vaihtelua BIS-arvoissa eri anestesiasyvyyksien välillä (arvot tajunnan/tajuttomuuden aikana osin samoja) (Schneider et al. 2003) SynchFastSlow lasketaan >1000 bispektriarvosta: laskentaviive (Hagihira et al. 2001) epileptinen EEG-purkaus häiritsee laskenta-algoritmia, BIS kohoaa virheellisesti (Yli-Hankala 2006) Virheellisiä BIS-arvoja NMDA-antagonisteja käytettäessä

Herätevasteet Ulkoisen ärsykkeen aiheuttama muutos AEP BAEP Aivorunkovasteet (1-10 ms) MLAEP Keskilatenttiset (Middle Latency, 10-50 ms) Herätevasteen latenssi pitenee anestesiassa Amplitudi kapenee Vaatii yleensä on-line analyysin LAEP Pitkälatenttiset (Late Auditory, yli 50 ms) kortikaaliset vasteet

5th National Audit Project (NAP5) on accidental awareness during general anaesthesia: summary of main findings and risk factors BJA 113; 2014 Table 4 Risk profile of different anaesthetic techniques for accidental awareness during general anaesthesia (AAGA). Proportions of anaesthetic technique as used in the activity survey (n, annual estimates, rounded up to nearest 100), compared with their representation in our cohort of certain/probable and possible AAGA cases. Activity survey (n=2 667 000) (%) Cases of AAGA with NMB specified (n=118) (%) Ratio of AAGA % to activity survey % Volatile, no NBD 1 357 600 (51) 7 (6) 0.12 Volatile, NBD 1 095 100 (41) 90 (76) 1.86 TIVA, no NBD 95 200 (4) 3 (2) 0.68 TIVA, NBD 108 400 (4) 18 (15) 3.73

3. Anestesian avulla tehdyt havainnot tajunnan mekanismeista Miksi tutkia tajunnan mekanismeja? Tajunnan tasoa säätelevien mekanismien tunnistaminen Tajuntaan vaikuttavien patologisten mekanismien ymmärtäminen Anestesian syvyyden objektiivinen mittaaminen Luotettavien anestesiamonitorien kehitystyö

Miten voidaan tutkia tajuntaa? Tajunnan tason manipuloiminen Unen avulla Edustaa luonnollisinta tajuttomuuden tilaa Ei voida manipuloida koeasetelmissa Unien näkeminen (tiedostava tila?) Anestesia-aineilla Helpompi manipuloida eri koeasetelmissa Toistettavuus Hereilläolo-sedaatio-tajunnanmenetys (LOC)-syvä anestesia Tutkitaanko anesteetin vaikutusta vai tajuntaa?

Tajunnan palautuminen vaatii 1. aktivoitumisen: aivorungon talamuksen etummaisen pihtipoimun (ACC) alueella 2. Päälakilohkon alaosien ja ACC:n yhteyksien palautumisen

3.2. Anestesian avulla tehdyt havainnot tajunnan mekanismeista / konnektiivisuus

Anestesia ja fmri Functional Magnetic Resonance Imaging Aivoalueiden aktivoitumiseen liittyvät paikalliset verenvirtausmuutokset Hapettuneen hemoglobiinin määrän muutos Muutos MRI-signaalissa (Blood oxygen level dependent contrast, BOLD)

3.3. Tulevaisuuden anestesian syvyyden mittari

3.3. Tulevaisuuden anestesian syvyyden mittari mittaa tajunnan tason luotettavasti anesteetista riippumatta helposti ja yksiselitteisesti tulkittavissa ei häiriinny muista pre- tai perioperatiivisesti annetuista lääkkeistä huomioi yksilöiden välisen vaihtelun erottaa tajunnan ja tajuttomuuden toisistaan 100% herkkyydellä ja tarkkuudella käyttäjäystävällinen ja kustannustehokas vielä kehittämättä

HEREILLÄ Sensoriset ja assosiatiiviset alueet Frontaaliset toteuttavat alueet mcb.berkeley.edu

Propofoliunessa Sensoriset ja assosiatiiviset alueet Frontaaliset toteuttavat alueet mcb.berkeley.edu

Tulevaisuuden unensyvyysmittari? mcb.berkeley.edu hereillä mcb.berkeley.edu

Tulevaisuuden unensyvyysmittari? TMS mcb.berkeley.edu hereillä umcb.berkeley.ed

4. Brain Computer Interface

Brain Computer Interface

VS/MCS potilaat Tulokset 18 potilasta Vegetative state / minimal conscious state 20 kontrollia 64-kanavainen EEG, ERP-koe Kongruentteja ja ei-kongruentteja lauseita

-16 potilasta (VS) ja 12 kontrollia -EEG-rekisteröinti; herätevasteet Motor imaginery -Kuvitellut liikkeet aiheuttavat event related desynchronization ERDmuutoksen EEG:ssä - kun kuulet piippauksen kuvittele puristavasi oikea käsi nyrkkiin / kuvittele heiluttelevasi kaikkia varpaitasi The Lancet, Nov. 2011

16:sta kliinisesti reagoimattomasta potilaasta 3 pystyi toistettavasti ja luotettavasti kommunikoimaan EEG-vasteen avulla Merkitys? Brain Computer Interface? -fmri? -EEG?

Brain Computer Interface

5. Yhteenveto I Tajunnan kannalta keskeiset aivoalueet Etummainen pihtipoimu (ACC) Aivorunko Prefrontaalikorteksi Talamus Taaempi pihtipoimu (PCC) Precuneus Temporo-parieto-okkipitaalinen-junktio

5. Yhteenveto II Tajunnan menetys (ja yleisanestesia) aiheutuvat kortiko-kortikaalisen ja talamo-kortikaalisen konnektiivisuuden menetyksestä Tajunnan (awareness) palautuminen vaatii syvien primitiivisten aivoalueiden aktivoitumisen Tajunnan sisällön (rich contents of consciousness) palautuminen vaatii neokorteksin aktivaation

5. Yhteenveto III EEG-pohjaiset anestesiamonitorit ohjaavat lääkkeen annostelua, eivät monitoroi tajunnan tasoa luotettavasti Nukutettu potilas saattaa olla connected Tajunnan hermostollisten vastineiden tutkiminen vielä kesken

Funktionaalinen konnektiivisuus https://www.tfl.gov.uk/cdn/static/cms/documents/standard-tube-map.pdf

Anesthesia Mechanisms Group Turku PET Centre, University of Turku and TUCH Consciousness Research Group Centre for Cognitive Neuroscience, University of Turku PI: Harry Scheinin PhD students: Lauri Laaksonen Annalotta Scheinin Undergrads: Oskari Kantonen Aleksi Nummela Aleksi Palola Linda Radek Postdocs: Kaike Kaisti Kimmo Kaskinoro Ruut Laitio Timo Laitio Jaakko Långsjö Anu Maksimow PI: Antti Revonsuo Roosa Kallionpää Nils Sandman Katja Valli etc. (Inter)national Collaborators Lauri Nummenmaa, Aalto University Michael T. Alkire, Irvine Medical Center, UCI, USA Patrick L. Purdon, Massachusetts General Hospital, USA

KIITOS!

2013-2016 Harry Scheinin 25 October 2014 66