MS-taudin epidemiologia Pohjois-Savon alueella ja benignin MS-taudin rooli

MS-taudin epidemiologia Pohjois-Savon alueella ja benignin MS-taudin rooli Hanna Metsäniitty LK Tutkielma Lääketieteen koulutusohjelma Itä-Suomen Yliopisto Terveystieteiden tiedekunta Lääketieteen laitos/ Neurologia Helmikuu 2016

ITÄ-SUOMEN YLIOPISTO, Terveystieteiden tiedekunta Lääketieteen laitos/neurologia Lääketieteen koulutusohjelma HANNA METSÄNIITTY: MS-taudin epidemiologia Pohjois-Savon alueella ja benignin MS-taudin rooli Opinnäytetutkielma 38 sivua Tutkielman ohjaaja: professori Anne Remes Helmikuu 2016 MS-tauti (pesäkekovettumatauti) on keskushermoston krooninen etenevä hajapesäkkeinen sairaus, jossa oireet johtuvat demyelinaatiosta ja valkean aineen vauriosta. MS-taudin maantieteellisessä esiintymisessä on eroja siten, että esiintyvyys kasvaa siirryttäessä päiväntasaajalta kohti napa-alueita. Suomi kuuluu korkean esiintyvyyden alueisiin ja MS-taudin esiintyvyys on jakautunut epätasaisesti Suomessa. Esiintyvyys on korkeampaa Länsi-Suomessa kuin Etelä- ja Itä-Suomessa. Erityisen korkeaa esiintyvyys on Seinäjoen alueella. Viereisessä kaupungissa Vaasassa esiintyvyys on kuitenkin Etelä-Suomen tasoa. Tutkimuksissa on havaittu MS-taudin ilmaantuvuuden kasvua. Tutkimuksemme tarkoituksena oli selvittää MS-taudin epidemiologiaa Pohjois-Savon alueella. Selvitimme myös alueella esiintyvän MS-taudin luonnetta ja benignin MS-taudin osuutta. Seuranta-aikana 2004-2012 MS-taudin diagnoosin sai 148 henkilöä. Vuosittainen MS-taudin ilmaantuvuus oli keskimäärin 5,9/100 000. Aineistossa naisten suhde miehiin oli 2,44. Muun demyelinoivan sairauden diagnoosin sai seitsemän ja kliinisesti eriytyneen oireyhtymän diagnoosin sai 11 potilasta. Tutkimuksen alkuvuosina (2004-2005) diagnoosin saaneista potilaista 69 % (n=29) täytti benignin MS-taudin määritelmän. MS-taudin ilmaantuvuus Pohjois-Savossa on hieman korkeampi verrattuna Etelä-Suomeen, mutta toisaalta merkittävästi alhaisempi verrattuna Länsi-Suomeen. MS-taudin ilmaantuvuus Pohjois- Savossa vastasi Pohjois-Pohjanmaalla todettua ilmaantuvuutta. MS-taudin ilmaantuvuudessa ei havaittu muualla nähtyä lisääntymistä, mutta vuotuinen ilmaantuvuus naisten keskuudessa vaihteli merkittävästi. Tutkimuksessa havaittu benignin tautimuodon ilmaantuvuus Pohjois-Savon alueella on yli kaksi kertaa suurempi kuin keskimäärin on arvioitu. Avainsanat: MS-tauti, epidemiologia, Pohjois-Savo 2

UNIVERSITY OF EASTERN FINLAND, Faculty of Health Sciences School of Medicine Medicine HANNA METSÄNIITTY: Epidemiology of multiple sclerosis in Northern Savonia region and the role of benign multiple sclerosis Thesis 38 pages Tutor: Anne Remes, professor February 2016 Multiple sclerosis (MS) is a chronic, demyelinating, neurodegenerative disorder of the central nervous system. Geographical distribution of MS is globally uneven. Prevalence rates are higher at higher latitudes. Finland is part of the high-risk regions for MS. The incidence of MS varies even within different regions in Finland. Highest incidence in Finland is in Western Finland, especially in Seinäjoki-region. Lower incidences are found in Southern- and Eastern-Finland. A tendency for incidences to increase has been observed. The objective of our study was to evaluate the epidemiology of multiple sclerosis in Northern Savonia region. We also examined the nature of MS as well as the role of benign MS in this region. During the follow-up time MS was diagnosed with 148 patients. The mean overall incidence was 5.9/100 000. The female/male ratio was 2.44. Clinically isolated syndrome was diagnosed with 11 patients and other demyelinating disease with 7 patients. During the first two years of the follow-up time, years 2004-2005, 29 patients were diagnosed with MS of which 69 % fit the criteria for benign MS. The incidence of MS in Northern Savonia is slightly higher than in Southern-Finland but lower than in Western Finland. Incidence correlates best with the incidence of MS in Northern Ostrobothnia. Tendency for increased incidence was not observed. The observed incidence of benign MS in Northern Savonia was over two times higher than estimated on average. Keywords: multiple sclerosis, epidemiology, Eastern Finland 3

SISÄLTÖ 1 JOHDANTO 6 2 KIRJALLISUUSKATSAUS 2.1 MS-TAUTI 2.1.1 Etiologia 7 2.1.1.1 Genetiikka 7 2.1.1.2 D-vitamiini-hypoteesi 7 2.1.1.3 Infektiot MS-taudin taustalla 8 2.1.2 Patofysiologia 8 2.1.3 Taudinkulku 9 2.1.3.1 Benigni MS-tauti 10 2.2 TAUDIN TOTEAMINEN 2.2.1 Oireet 12 2.2.2 Kliinisesti eriytynyt oireyhtymä 12 2.2.3 Diagnostiikka 13 2.2.3.1 Aivojen magneettikuvaus 13 2.2.3.2 Aivo-selkäydinnestetutkimus 14 2.3 ENNUSTE 2.3.1 EDSS-luokitus 16 2.3.2 Vaikutus työkykyyn 17 2.3.3 Ennusteeseen vaikuttavia tekijöitä 18 2.4 LÄÄKEHOITO 19 2.4.1 Ensilinjan hoito aaltomaisessa MS-taudissa 20 2.4.2 Vaikean MS-taudin lääkehoito 20 2.4.3 Akuutin pahenemisvaiheen lääkehoito 20 2.5 MS-TAUDIN EPIDEMIOLOGIA SUOMESSA 2.5.1 Esiintyvyys eli prevalenssi 21 2.5.2 Ilmaantuvuus eli insidenssi 22 3 MENETELMÄT JA MATERIAALIT 24 4 TULOKSET 4.1 EPIDEMIOLOGIA 25 4.2 ENSIOIREET 27 4

4.3 DIAGNOSTIIKKA 27 4.4 TAUDINKULKU 30 4.4.1 Benigni taudinkulku 30 5 POHDINTA 33 6 LÄHTEET 35 5

1 JOHDANTO MS-tauti eli pesäkekovettumatauti on krooninen keskushermoston hajapesäkkeinen sairaus. Sen oireet johtuvat hermokudoksen vauriosta tai tulehdusvälittäjäaineiden vaikutuksesta hermosoluihin tulehduspesäkkeissä ja niiden ympärillä. (Käypä hoito -suositus 2015) MS-taudin tarkka etiologia ei ole tiedossa. Tutkimukset osoittavat, että sekä ympäristötekijöillä, että perintötekijöillä on oma osuutensa taudin synnyssä. Tärkeässä roolissa sairauden puhkeamisessa geneettisesti alttiilla henkilöillä pidetään immuunitoimintojen häiriötä. (Elovaara ja Soilu-Hänninen 2006) MS-tauti jaetaan kliinisen kuvan perusteella kahteen päätyyppiin: aaltomaisesti etenevä MS-tauti (relapsing-remitting, RRMS) ja primaarisprogressiivinen MS-tauti (PPMS). Näistä kahdesta yleisempi on aaltomaisesti etenevä MS-tauti (80-85%), jolle tyypillistä on pahenemisvaiheet, joiden aikana potilaalle ilmaantuu uusia neurologisia oireita tai vanhat oireet pahenevat. Primaarisprogressiivinen tautimuoto eroaa aaltomaisesti etenevästä siten, että oireisto etenee tasaisesti riippumatta mahdollisista pahenemisvaiheista. (Käypä hoito -suositus 2015) MS-taudin diagnostiikka perustuu tyypillisiin oireisiin ja kliiniseen kuvaan, keskushermoston magneettikuvantamiseen ja selkäydinnestenäytteeseen. Tärkeää diagnoosiin pääsyssä on osoittaa keskushermostovaurioiden ajallinen ja paikallinen disseminaatio eli hajapesäkkeisyys. Tämä tapahtuu oirejaksojen ja kuvantamislöydösten avulla. MS-taudin oirekuva riippuu keskushermoston vaurioiden sijainnista ja koosta. Tyypillisiä oireita ovat muun muassa näköhermontulehdus, liikehermon alueen oireet kuten lihasheikkous ja spastisuus, ihon tuntohäiriöt, pikkuaivoperäiset tasapainon ja koordinaation häiriöt sekä virtsarakon toimintahäiriöt ja ummetus. MS-taudissa esiintyy myös ylempien aivotoimintojen häiriöitä kuten fatiikkia eli uupumusta ja kognition häiriöitä. (Tienari 2014, Käypä hoito -suositus 2015) Epidemiologialtaan MS-taudin esiintyvyys on epätasaisesti jakaantunut maailmassa. Esiintyvyys on suurempaa korkeimmilla leveysasteilla lähestyttäessä napa-alueita verrattuna päiväntasaajan alueisiin. Suomi kuuluu MS-taudin suhteen korkean esiintyvyyden alueeseen. Esiintyvyyttä on tutkittu viidellä alueella Suomessa ja sen arvioidaan olevan noin 130/100 000. Alueellisia eroja esiintyvyydessä kuitenkin ilmenee siten, että MS-tauti on yleisempi Länsi-Suomessa verrattuna Etelä- ja Itä-Suomeen. MS-taudin ilmaantuvuuden arvioidaan Suomessa olevan noin 7/100 000 vuodessa ja ilmaantuvuus on noin kaksinkertainen naisilla miehiin verrattuna. MS-taudin esiintyvyydessä ja ilmaantuvuudessa on havaittu kasvua viimeaikoina. Useissa tutkimuksissa tämä kasvu vaikuttaisi johtuvan erityisesti ilmaantuvuuden lisääntymisestä naisilla. (Krökki ym. 2011, Käypä hoito -suositus 2015) 6

2 KIRJALLISUUSKATSAUS 2.1 MS-TAUTI 2.1.1 Etiologia Etiologialtaan MS-tauti on monitekijäinen ja tarkka etiologia ei ole vielä tiedossa. Tutkimukset osoittavat, että sekä ympäristötekijöillä, että perintötekijöillä on oma osuutensa taudin synnyssä. Tärkeässä roolissa sairauden puhkeamisessa geneettisesti alttiilla henkilöillä pidetään immuunitoimintojen häiriötä. (Elovaara ja Soilu-Hänninen 2006) 2.1.1.1 Genetiikka MS-tauti on polygeeninen tauti. Sairastumisherkkyyteen vaikuttavia geenejä on useita, joista vasta osa on paikannettu. Suuri osa altistavista geeneistä liittyy veren valkosolujen toimintaan. Sairastuneista noin 10 %:lla on jollakin lähisukulaisella MS-tauti. MS-potilaiden lähisukulaisten riski sairastua on noin 5 % eli parikymmentä kertaa suurempi verrattuna muuhun väestöön. (Tienari ja Ruutiainen 2015) Kaksostutkimuksissa on osoitettu, että identtisten kaksosten konkordanssi eli yhteissairastavuus on noin 20-40 % ja epäidenttisten kaksosten vastaava luku on vain 5%. (Ebers ym. 1986, Willer ym. 2003, Dyment ym. 2004) Nämä tulokset tukevat ajatusta siitä, että MS-taudin puhkeamisen taustalla on useampi toisistaan riippumattomasti periytyvä alttiusgeeni, joiden lisäksi myös ympäristötekijät vaikuttavat sairastumiseen. Toisin sanoen geneettisesti alttiit tarvitsevat ulkoisen indusoivan tekijän sairastuakseen. (Kallio ym. 2007) Tunnetuin MS-taudin geneettinen altistustekijä on kromosomi 6:ssa sijaitseva HLA-alue. HLA-alue kokonaisuudessaan selittäisi arvion mukaan 14-50% taudin geneettisestä riskistä (Hafler ym. 2005). Altistavia geenitekijöitä on siis todennäköisesti lukuisia HLA-alueen alttiusgeenin lisäksi (Kallio ym. 2007). Suomessa geeniperimää taudin riskitekijänä on tutkittu muun muassa Seinäjoen sairaanhoitopiirin alueella, jossa MS-tautia esiintyy keskimääräistä enemmän ja esiintyminen on tavallista enemmän suvuittaista. (Wikström ja Palo 1975, Sumelahti ym. 2000 ja 2001). 2.1.1.2 D-vitamiini-hypoteesi MS-taudin puhkeamiseen vaikuttavat myös ympäristötekijät. Tutkittuja riskitekijöitä ovat muun muassa vähäinen D-vitamiinin saanti, Epstein-Barrin virus ja tupakointi. Vähäinen D-vitamiinin saanti lapsuudessa lisää MS-tautiin sairastumisen riskiä. MS-taudin esiintyvyys lisääntyy siirryttäessä maantieteellisillä leveyspiireillä kohti napa-alueita. Näillä alueilla UV-säteilyn määrä on vähäisempää ja täten kehon D-vitamiinin tuotanto on alhaisempaa. Useat tutkimukset osoittavat, että MS-potilailla on keskimäärin alhaisempi veren 25-hydroxyvitamin D [25(OH)D]-taso kuin terveillä 7

verrokeilla. Tuoreiden tutkimusten mukaan alhainen D-vitamiinipitoisuus ja vähäinen aurinkoaltistus olisivat itsenäisiä MS-taudin riskiä lisääviä tekijöitä. (Duan ym. 2014, Tienari 2014) Muun muassa eräässä amerikkalaistutkimuksessa selvitettiin D-vitamiinilisän vaikutusta sairastumisriskiin. Siinä todettiin että naisilla jotka käyttivät D-vitamiinilisää, oli 40 % pienempi riski sairastua MS-tautiin verrattuna naisiin, jotka eivät käyttäneet ravintolisää. (Munger ym. 2004). Vielä tarvitaan kuitenkin lisää laadukkaita tutkimuksia D-vitamiiniravintolisän käytön riskeistä ja hyödyistä MS-taudin ehkäisyssä. (Duan ym. 2014) 2.1.1.3 Infektiot MS-taudin taustalla Eri taudinaiheuttajien yhteyttä MS-taudin puhkeamiseen on tutkittu runsaasti. Epstein-Barrin virus (EBV) on ainoa taudinaiheuttaja, jonka yhteydestä MS-tautiin on saatu varmaa näyttöä. MS-taudin riski on 15-kertainen EBV-infektion lapsena sairastaneilla ja 30-kertainen EBV-infektion myöhemmällä iällä saaneilla. EBV MS-taudin riskitekijänä ei kuitenkaan poissulje muiden taudinaiheuttajien ja ympäristötekijöiden mahdollista merkittävää roolia MS-taudin puhkeamisessa. (Ascherio ym. 2007, Ascherio 2013) Hygienia hypoteesin mukaan runsas altistuminen usealle taudinaiheuttajalle nuorella iällä antaa suojaa MS-tautia vastaan. Teorian mukaan parantunut sanitaatio ja vähentyneet lapsuusajan infektiot ovat voineet vaikuttaa autoimmuunisairauksien ja allergioiden lisääntymiseen kehittyneissä maissa. Tätä hypoteesia tukevat monet MS-taudin epidemiologiset piirteet kuten muutokset leveyspiireittäin, suoja MS-tautia vastaan matalanriskin alueelta korean riskin alueelle muuttavilla ja taudin suurempi esiintyminen korkeasti koulutettujen, suurempituloisten ihmisten joukossa. (Ascherio ym. 2007, Garg ja Smith 2015) 2.1.2 Patofysiologia MS-taudin puhkeamisen tiedetään johtuvan immuunijärjestelmän toiminnan häiriöstä. Vielä ei kuitenkaan osata sanoa varmasti onko tulehduksellisen tapahtumaketjun alku immuunijärjestelmässä vai saako hermosolujen vaurio aikaan immuunijärjestelmän häiriön sekundaarisesti. MS-taudissa keskushermoston alueelle tulee tulehdusmuutoksia ja rappeutumismuutoksia. Sairauden alkuvaiheessa tulehduskomponetti on merkittävässä roolissa. Tulehduspesäkkeissä esiintyy T- ja B- soluja, makrofageja ja mikrogliasoluja. Lisäksi havaitaan myeliinin ja sitä tuottavien oligodendrosyyttien katoa ja myeliinin uusiutumista eli remyelinisaatiota. Taudin alkuvaiheessa oligodendrosyytit säästyvät vaurioilta ja myeliini pystyy uusiutumaan. Sairauden edetessä 8

degeneraatio- eli rappeutumismuutosten rooli kasvaa. Degeneraatio ilmenee aksonikatona, glioosina ja astrosyyttien proliferaationa. MS-taudin kliinisessä kuvassa esiintyvät neurologiset oireet ja löydökset ovat seurausta hermoimpulssin kulun hidastumisesta keskushermostossa. Sairauden alkuvaiheessa syynä on myeliinitupen vaurio ja se on usein palautuva remyelinisaation seurauksena. Sairauden edetessä hermoimpulssien kulun hidastuminen johtuu aksonin kroonisesta degeneraatiosta, joka puolestaan ei ole palautuva muutos. (Elovaara ja Soilu-Hänninen 2006) Vallitsevan autoimmuunihypoteesin mukaan lapsuudessa syntyy lymfosyytteja, jotka tunnistavat keskushermoston antigeeneja. Nämä autoreaktiiviset solut eivät tuhoudu tai hiljene normaalisti ympäristö- ja perintötekijöiden johdosta, jolloin ei synny normaalia immunologista toleranssia. Myöhemmin uudelleen aktivioituessaan verenkierrossa, esimerkiksi infektion aikana, lymfosyytit voivat läpäistä veriaivoesteen ja reagoida myeliinin rakenneosien kanssa aiheuttaen myeliinituhoa. Murrosiässä sairastettu EBV-infektio on merkittävä riskitekijä MS-taudille. MS-tautia pidetään patogeneesinsa suhteen heterogeenisena sairautena johtuen eri kudosvauriomekanismeista. Sekä soluvälitteinen että vasta-ainevälitteinen tulehdusreaktio saavat aikaan kudosvauriota eli demyelinisaatiota. (Tienari 2014, Tienari ja Ruutiainen 2015). MS-taudille spesifistä autoantigeenia ei ole löytynyt. Immuunivaste syntyy useita eri myeliinin proteiineja vastaan. Immuunivasteen laajenemisilmiö eli antigeenikirjon laajeneminen aiheuttaa taudin etenemistä. Tällöin muodostuu lymfosyyttejä yhä useampia antigeeneja vastaan. (Tienari ja Ruutiainen 2015) Neuraalinen hypoteesi on teoria, jonka mukaan MS-tauti saa alkunsa ensisijaisesti keskushermostossa. Hypoteesin mukaan hermosoluissa vallitseva krooninen infektio saa aikaan kudosantigeenien vapautumisen soluista. Tätä seuraa autoimmuunivasteen kehittyminen vapautuneita kudosantigeeneja kohtaan. (Elovaara 2006) 2.1.3 Taudinkulku MS-tauti jaetaan kahteen päätyyppiin kliinisen kuvan perusteella. Suurimmalla osalla (80-85%) MS-tauti on aaltomaisesti etenevä (relapsing-remitting, RRMS). Aaltomaisesti etenevässä taudissa esiintyy pahenemisvaiheita (shuubi, relapsi), joiden välillä potilaan voinnissa ei tapahdu huononemista. Aaltoileva taudinkuva aiheutuu uusien tulehduspesäkkeiden syttymisestä ja vanhojen tulehduspesäkkeiden syttymisestä ja sammumisesta. Pahenemisvaiheeksi 9

määritellään tilanne, jolloin potilaalle ilmaantuu lyhyessä ajassa uusia neurologisia oireita tai jo olemassa olevat oireet pahenevat äkillisesti. Oireiden vaikeusaste voi vaihdella paljon. Lievät oireet kuten erilaiset tuntohäiriöt eivät välttämättä vaikuta toimintakykyyn. Hankalat oireet kuten tasapainohäiriöt, ataksia, näkökyvyn heikkeneminen ja halvausoireet sen sijaan voivat heikentää toimintakykyä merkittävästi. Oireet pahenevat tyypillisesti muutaman päivän aikana, joissain tapauksissa jopa viikkojen aikana, jonka jälkeen tilanne alkaa korjaantua viikkojen tai kuukausien aikana riippuen pahenemisvaiheen vaikeusasteesta. Pahenemisvaiheesta on mahdollista toipua täysin, ja potilas voi olla pahenemisvaiheiden välillä kokonaan oireeton. Jos pahenemisvaihe on ollut luonteeltaan raju, voi siitä toipuminen jäädä osittaiseksi, jolloin potilaalle jää jäännösoireita tai toimintahäiriöitä. Useimmiten pahenemisvaiheen laukaisee jokin infektio, mutta myös muut immuunijärjestelmää aktivoivat tekijät kuten synnytys, leikkaukset ja stressi lisäävät pahenemisvaiheiden riskiä. (Pirttilä ym. 2006, Tienari 2014) Ajan myötä tauti muuttuu suurimmalla osalla toissijaisesti eteneväksi (sekundaarisesti progressiiviseksi). Tämä tarkoittaa, että toimintakyky heikkenee etenevästi riippumatta akuuttien pahenemisvaiheiden esiintymisestä. (Käypä hoito - suositus 2015) Primaarisprogressiivinen tautimuoto (PPMS) on harvinaisempi (10 20% potilaista) kahdesta tautimuodosta. Se eroaa aaltomaisesti etenevästä muodosta siten, että oireisto etenee tasaisesti heti alusta asti riippumatta mahdollisista pahenemisvaiheista, ja toimintakyvyn heikkeneminen on nopeampaa verrattuna aaltomaiseen tautimuotoon. Selkäydinoireisto, yleensä spastinen parapareesi, hallitsee suurella osalla potilaista (yli 80 %) taudinkuvaa. (Pirttilä ym. 2006) 2.1.3.1 Benigni MS-tauti Benignin eli hyvänlaatuisen MS-taudin määritelmä ja olemassaolo ovat edelleen kiistanalaisia. Yleisesti puhuttaessa benignistä MS-taudista tarkoitetaan MS-tautia, jonka progressio on vähäistä ja vuosikymmenien sairastamisen jälkeen toimintakyvyn heikkeneminen on minimaalista. (Correale ym. 2012) Vuosien varrella on ollut erilaisia määritelmiä benignille MS-taudille. US National MS Societyn vuoden 1996 kansainvälisen selvityksen mukaan benignin MS-taudin määritelmä on tauti, jossa potilaalla ei ole minkäänlaista toimintakykyyn vaikuttavaa neurologista haittaa ja potilas on täysin toimintakykyinen 15 vuotta taudin alusta. Määritelmän ongelmana on termin täysin toimintakykyinen epätarkkuus. (Confavreux ja Vukusic 2014) Suurin osa nykyisistä määritelmistä pohjautuu potilaan toimintakyvyn arviointiin EDSS-luokituksella ja taudin kestoon. Alhainen EDSSpisteytys pitkään sairastaneella tarkoittaisi täten benigniä tautimuotoa. Eri lähteissä alhaisena pidetään kolmea tai neljää EDSS-pistettä ja riittävän pitkä aikaseuranta vaihtelee 10 ja 20 vuoden 10

välillä. Ongelmana on, että yksimielisyyttä asiasta ei ole. Yleisesti puhutaan benignistä taudista, kun EDSS on kolme tai alle, vähintään kymmenen vuoden kuluttua sairauden alusta. (Correale ym. 2012, Confavreux ja Vukusic 2014) Benignin MS-taudin määritelmän epämääräisyyden lisäksi ongelmana on, että se pohjautuu pääasiassa vähäisiin muutoksiin motorisissa toiminnoissa, eikä ota niinkään huomioon myös benignissä tautimuodossa esiintyvää kognitiivisten funktioiden huononemista, uupumusta, kipua tai masennusta. Nämä ovat tekijöitä, jotka vaikuttavat haittaavasti työntekoon ja sosiaalisiin toimiin, vaikka motorinen funktio olisi täysin säilynyt. (Correale 2012) Voidaan arvioida, että noin 30 % MS-potilaista sairastaa taudin benigniä muotoa. Monet tutkimukset osoittavat, että tyypillinen benigniä MS-tautia sairastava kliininen fenotyyppi on aaltoilevasti etenevää tautimuotoa sairastava nuori nainen. (Confavreux ja Vukusic 2014) On huomioitava, että benigni MS-tauti ei välttämättä ole pysyvä taudinkulullinen luokitus. Henkilö jonka sairautta pidetään luonteeltaan benigninä esimerkiksi 10 vuoden kuluttua sairauden alusta, ei välttämättä säilytä toimintakykyä tulevaisuudessa, jolloin hänen sairaus ei enää kuulu benignin taudin piiriin. Väitettä tukevat tutkimukset, jotka todistavat, että seuranta-ajan pidentyessä täyden toimintakyvyn säilyttävien osuus pienenee. Useissa tutkimuksissa käy ilmi, että kerran benigniksi MS-taudiksi luokitelluista tapauksista vain puolet oli benignejä kymmenen vuoden päästä tehdyssä uudelleen arvioinnissa. (Confavreux ja Vukusic 2014) Perinteisellä magneettikuvauksella nähtävät muutokset voivat olla benignissä taudissa vastaavia kuin relapsoivassa ja remittoivassa tai sekundaarisesti progresiivisessa taudissa vaikka vaikutus toimintakykyyn on huomattavasti pienempi. Uusilla kvantitatiivisilla magneettikuvaustekniikoilla on kuitenkin osoitettu benignissä MS-taudissa esiintyvän vähäisempi kudostuho ja/tai paremmat korjaavat mekanismit verrattuna taudin muihin alamuotoihin. (Correale 2012) Nykyisten benignin MS-taudin kriteerien arvellaan yliarvioivan benignin muodon ilmaantuvuutta. Benignin MS-taudin määritelmä tulisikin arvioida uudelleen. Eri tutkimuksiin pohjautuen on ehdotettu kriteerien rajaamista EDSS-pisteisiin 2 tai alle vähintään 10 vuoden kuluttua taudin alusta. Muiden kuin motoristen toimintakykyyn kuten työkykyyn vaikuttavien oireiden arviointi ja kvantitatiivisen magneettikuvauksen käyttö voisivat tuoda lisäarvoa kriteereihin. Toistaiseksi ongelmana on, että benignin MS-taudin määritelmät perustuvat retrospektiiviseen tarkasteluun eikä ole olemassa vahvaa kliinistä, demografista, geneettistä tai -laboratoriokokeista määritettäviä 11

biologisia merkkiaineita, jotka pystyisivät ennustamaan benigniä tautimuotoa MS-tautiin sairastuvalla henkilöllä. (Correale 2012) 2.2 TAUDIN TOTEAMINEN 2.2.1 Oireet MS-taudin oireet riippuvat tulehduspesäkkeiden sijainnista keskushermostossa ja toisaalta myös niiden koosta. Tauti alkaa tyypillisesti nopeasti kehittyvillä keskushermosto-oireilla (85 90 %:lla potilaista). Ensioire sijoittuu yleensä yhdelle keskushermoston alueelle, mutta voi ilmaantua myös polysymptomaattisena eli oireet aiheutuvat tulehduspesäkkeistä eri puolilla keskushermostoa. Yleisimmin ensioireet paikantuvat näköhermoon (optikusneuriitti, 25 50 %), selkäytimeen (myeliitti, 50 %) tai aivorungon alueelle (15 %). Näköhermotulehdus voi ilmetä tois- tai molemminpuoleisena näönmenetyksenä, silmämunantakaisena kipuna ja silmän liikearkuutena. Näkö palautuu yleensä, mutta värinäkö jää usein puutteelliseksi. Ylemmän liikehermon toimintahäiriöt oireilevat lihasheikkoutena, klonuksena ja spastisuutena. Parestesiat, joita kuvataan pistelyksi, nipistelyksi tai tunnottomuudeksi ovat yleinen oire. Tuntoelämyksiä ilmenee erityisesti alaraajoissa. Pikkuaivojen tulehduspesäkkeet ilmenevät erityisesti tasapainohäiriöinä ja koordinaatiovaikeuksina. Ataksiaan liittyy monesti merkittävä funktionaalinen haitta. (Tienari 2014, Käypä hoito -suositus 2015, Ruutiainen ja Tienari 2015) Virtsarakon ja suolen toimintahäiriöt erityisesti virtsankarkailu ja ummetus ovat yleisiä vaivoja MStaudissa. Seksuaalisen toiminnon häiriöitä esiintyy niin miehillä kuin naisillakin. Myös ylempien aivotoimintojen häiriöitä esiintyy kuten kognition muutoksia ja mielialan laskua. Uupuminen eli fatiikki on yleinen oire. Lisäksi voi esiintyä silmien liikehäiriöitä, huimausta, pahoinvointia, trigeminusneuralgiaa, ataksia-dysartriakohtauksia ja Lhermitten oiretta. (Tienari 2014, Tienari ja Ruutiainen 2015) 2.2.2 Kliinisesti eriytynyt oireyhtymä Kliinisesti eriytynyt oireyhtymä (KEO) tarkoittaa ensioiretta, joka toimii MS-taudin diagnoosin lähtökohtana. Nuorella aikuisella ilmaantuvan äkillisen neurologisen puutosoireiston tulisi herättää epäily KEO:sta ja johtaa polikliinisiin tutkimuksiin erikoissairaanhoidossa. Päivystyksellinen tutkiminen tulee kyseeseen, jos oireisto on invalidisoiva, tai jos tarvitaan päivystyksellisiä 12

erotusdiagnostisia tutkimuksia. Kaikille tehtäviä tutkimuksia ovat aivojen magneettikuvaus ja aivoselkäydinnestenäytteen otto. Osalta potilaista kuvataan myös selkäydin. MS-taudin todennäköisyys KEO-potilailla riippuu pitkälti näiden tutkimusten tuloksista ja niiden mukaan suunnitellaan kontrollimagneettikuvaus ja seuranta. Yleensä seuranta-aika on 1-2 vuotta, mutta se tulee suunnitella yksilöllisesti. KEO ei siis täytä MS-taudin diagnostisia kriteereitä eli ei pystytä todentamaan ajallista ja paikallista disseminaatiota. (Kuusisto 2012) 2.2.3 Diagnostiikka MS-taudin diagnoosi muodostuu oireiden ja kliinisten löydösten kokonaisuudesta. Diagnostiikassa käytetään McDonaldin vuoden 2010 kriteereitä (taulukko 1). Diagnostiikassa on tärkeää osoittaa keskushermostovaurioiden ajallinen ja paikallinen disseminaatio eli hajapesäkkeisyys ja sulkea pois muut todennäköisemmät sairaudet. McDonaldin vuoden 2010 diagnostiset kriteerit mahdollistavat joissakin tapauksissa nopeamman MS-taudin diagnosoinnin kuin aiemmat kriteerit. Niillä on yhtä hyvä, ellei parempi spesifisyys ja sensitiivisyys kuin edeltävillä kriteereillä. Monessa tapauksessa uudet kriteerit selkeyttävät ja yksinkertaistavat diagnostista prosessia vähentämällä diagnoosiin tarvittavien magneettikuvaustutkimusten määrää. (Polman ym. 2011) 2.2.3.1 Aivojen magneettikuvaus Aivojen magneettikuvaus on tärkein diagnostinen tutkimus MS-taudin toteamisessa. Magneettikuvaus on hyvä osoittamaan keskushermoston valkean aineen vaurioita. Tyypillisiä löydöksiä ovat hyperintensit, soikeat, 3-15 mm:n kokoiset periventrikulaarisen valkean aineen muutokset T2-painotteisissa kuvissa. Gadoliniumilla tehostuvat muutokset T1-painotteisissa kuvissa vaikuttavat viittaavan uusiin vaurioihin ja aktiiviseen tautiin. Täten jo yhdestä magneettikuvasta voidaan osoittaa ajallinen ja paikallinen disseminaatio, jos muutoksia nähdään useammalla aivoalueella ja osa muutoksista on varjoainetehosteisia ja osa tehostumattomia. On kuitenkin hyvä pitää mielessä, että yllä esitellyt muutokset eivät ole MS-taudille spesifisiä. Jopa 40 %:lla neurologisten klinikoiden potilaista on nähtävissä eriasteisia valkean aineen muutoksia. Magneettikuvasta voidaan arvioida MS-taudin todennäköisyyttä, jota lisää leesioiden runsas määrä ja suuri koko sekä leesioiden periventrikulaarinen sijainti mukaan lukien corpus callosumissa ja infratentoriaalisesti. Keskiaivoissa, pikkuaivoreidessä ja neljännen aivokammion ympärillä olevat muutokset ovat erityisesti MS-tyypillisiä. Selkäytimen magneettikuvausta suositellaan, jos vahvassa 13

MS-epäilyssä pään magneettikuvaus ei ole diagnostinen tai kliiniset oireet paikantuvat selkäytimen alueelle. (Offenbacher ym. 1993, Pirttilä ym. 2006, Käypä hoito -suositus 2015) 2.2.3.2 Aivo-selkäydinnestetutkimus Aivo-selkäydinnestetutkimus on toinen keskeinen tutkimus MS-diagnostiikassa. MS-spesifistä merkkiainetta ei ole löytynyt, mutta tyypilliset löydökset tukevat diagnoosia. Tutkimuksen merkitys erotusdiagnostiikassa on huomattava. Erotusdiagnostisia sairauksia ovat erityisesti muut immunologiset sairaudet ja eräät krooniset tulehdukset kuten neuroborrelioosi. Aivoselkäydinnesteanalyysin merkitys korostuu erityisesti, jos magneettikuvauslöydökset ovat epätyypillisiä tai epäspesifejä. Myös primaaristi etenevän MS-taudin diagnostiikkaa tukee likvorlöydökset. Keskushermoston immunopatologiaan viittaa suurentunut IgG-indeksi ja elektroforeesissa todettavat oligoklonaaliset alajaokkeet, jotka ovat merkkinä MS-taudille tyypillisestä keskushermoston alueella tapahtuvasta IgG:n synteesistä. Lisäksi usein todetaan lievä lymfosytoosi. (Pirttilä ym. 2006, Käypä hoito -suositus 2015) 14

Taulukko 1: Varma relapsoiva-remittoiva MS-tauti McDonaldin vuoden 2010 kriteerein. Kliiniset oireet ja löydökset Vähintään kaksi erillistä oirejaksoa JA a) kliiniset objektiiviset löydökset vähintään kahdesta erillisestä keskushermoston vauriosta TAI b) yksi objektiivinen kliininen löydös ja vähintään yksi aiempi MS-tautiin sopiva sairaustapahtuma Vähintään kaksi erillistä oirejaksoa JA kliiniset löydökset yhdestä keskushermoston vauriosta Yksi oirejakso ja kliinisiä löydöksiä vähintään kaksi Yksi oirejakso ja kliininen löydös yhdeltä keskushermoston alueelta (KEO) MS-taudin diagnoosia varten vaadittavat lisätutkimukset Suositellaan tehtäväksi aivojen magneettikuvaus ja selkäydinnestetutkimus. Näiden olleessa negatiivisia, MS-diagnoosi vain, jos oireille ei löydy parempaa syytä Tulee osoittaa keskushermoston vaurioiden paikallinen disseminaatio (DIS): a) Vähintään yksi T2-muutos vähintään kahdessa neljästä MS-taudille tyypillisistä keskushermoston alueista (periventrikulaarinen, jukstakortikaalinen, infratentoriaalinen, selkäydin) Jos potilaalla on aivorunko- tai selkäydintason oire, näiden alueiden MK-muutoksia ei huomioida. tai b) Uusi kliininen oire, joka viittaa vaurioon toisella keskushermoston alueella Tulee osoittaa keskushermoston vaurioiden ajallinen disseminaatio (DIT): a) Oireettomat varjoainetehostuvat ja tehostumattomat muutokset samassa MK:ssa tai b) Seuranta MK:ssa uusi muutos verrattuna ensimmäiseen kuvaan tai c) Uusi kliininen oirejakso Tulee osoittaa keskushermoston vaurioiden paikallinen disseminaatio(dis) JA Tulee osoittaa keskushermoston vaurioiden ajallinen disseminaatio (DIT) Vähittäinen MS-tautiin viittaava Yhden vuoden ajan etenevä tauti ja neurologisten oireiden eteneminen (PPMS) keskushermoston vaurioiden paikallisen disseminaation osoitus aivojen ja/tai selkärangan alueelta ja/tai positiivinen aivoselkäydinnestelöydös Taulukko1: Polman C. & Al. 2011, MS-tauti: Käypä hoito suositus 2015 (päivitetty 16.12.2015) 15

2.3 ENNUSTE 2.3.1 EDSS-luokitus EDSS (Expanded Disability Status Scale) on eniten käytetty menetelmä arvioida ja luokitella MStaudin aiheuttamaa toiminallista haittaa (taulukko 2). Luokittelu on 20-portainen asteikolla 0-10. Nolla merkitsee normaalia neurologista statusta ja 10 MS-taudin aiheuttamaa kuolemaa. Luokittelussa pisteytetään eri funktionaaliset systeemit FS-pisteillä 0-5(6). Pisteytettävät toimintaalueet ovat pyramidiradan toiminnat, pikkuaivotoiminnat, sensoriikka, aivorunkotoiminnat, suolen ja rakon toiminta, näkö, mentaaliset toiminnat ja muut toiminnot. EDSS pisteet 0-4.0 luokitellaan FSpisteiden mukaan ja edellytyksenä on, että potilas kykenee kävelemään yli 500m ilman apua. EDSS pisteissä 4.5-5.5 huomioidaan sekä FS-pisteet että kävelykyky. EDSS 6,0-8.0 luokitellaan liikuntakyvyn ja liikkumisen apuvälineiden ja avuntarpeen mukaan. EDSS yli 8.5 on autettava vuodepotilas. (Kurtzke 1983) Käytettäessä EDSS-luokitusta tulee huomioida, että kahden peräkkäisen arvon ero asteikon eri kohdissa ei kuvasta yhtä suurta eroa toimintakyvyn heikkenemisessä. Toinen huomioitava asia on, että annettuun EDSS-luokkaan vaikuttaa jonkin verran arvostelija. EDSS-luokitus on saanut osakseen jonkin verran kritiikkiä. Se pohjautuu pitkälti liikuntakykyyn ja alaraajojen toimintaan ja toisaalta ei anna niinkään painoarvoa kognitiivisten toimintojen tasolle eikä huomioi lainkaan MS-taudille tyypillistä fatiikkia. (Ruutiainen 2006) EDSS-luokituksen käyttö neurologisen statuksen arvioinnissa 20 vuoden seurannassa osoitti, että EDSS-luokka viiden vuoden jälkeen diagnoosista ennustaa taudin myöhempää vakavuutta (Kurtzke 2008). 16

Taulukko 2: EDSS-luokitus EDSS-luokka 0 Normaali neurologinen status EDSS: 0-4,0 FS-pisteet 1,0 1,5 Ei toiminnallista haittaa, statuslöydökset 2,0 2,5 Lievä toiminnallinen haitta 3,0 3,5 Kohtalainen toiminnallinen haitta 4,0 4,5 Vaikea toiminallinen haitta 5,0 5,5 Kävelymatka 100-200m, vaikea toiminnallinen haitta EDSS: 4,5 5,5 FS-pisteet Kävelykyky 6,0 6,5 6,0: Kävelymatka vähintään 100m apuvälineiden kanssa yhtäjaksoisesti tai välillä leväten 6,5: Kävelymatka vähinään 20m apuvälineiden kanssa yhtäjaksoisesti 7,0 7,5 Liikkuminen pyörätuolilla, kävelymatka enintään 5m 8,0 8,5 Liikkuminen pyörätuolilla, tarvitsee apua siirtymiseen. Kädet toimivat (8,0) tai käsien toiminta heikentynyt (8,5) 9,0 9,5 Vuoteenoma ja avuton, kommunikoi ja syö 10 MS-tautiin menehtyminen Taulukko 2: Krutzke JF. 1983. EDSS:6,0-8,0 Kävelykyky Apuvälineet Avuntarve EDSS: 8,5-9,5 Avuntarve 2.3.2 Vaikutus työkykyyn Eri puolilla maailmaa tehdyissä tutkimuksissa käy ilmi, että työttömyys ja työpaikanmenetys ovat yleisiä MS-tautia sairastavien ihmisten keskuudessa. Lähes puolet MS-diagnoosihetkellä työskentelevistä poistuu työelämästä ennenaikaisesti. MS-potilaat yhdistävät aikaisen eläköitymisensä usein sairauden aiheuttamaan liikuntakyvyn heikkenemiseen, fyysisten toimintojen vaikeuksiin, näköhäiriöihin, mieliala ja tunteiden säätelyn ongelmiin sekä fatiikkiin eli uupumiseen. Kognitiivisilla eli muistiin ja tiedonkäsittelyyn liittyvillä vaikeuksilla on myös merkittävä rooli työttömyydessä. Erityisesti tarkkaavaisuuden ja keskittymiskyvyn vaikeudet hankaloittavat työskentelyä. Aaltomainen taudinkulku, korkea koulutustaso ja fyysisesti kevyt työ ennustavat 17

parempaa selviytymistä työelämässä. (Uccelli 2009) Norjalaisessa tutkimuksessa 45 % MS-tautia sairastavista oli kokopäivä- tai osa-aikatöissä. Tutkimukseen osallistuneiden keskimääräinen sairastamisaika oli tutkimushetkellä 19 vuotta. Itsenäisiä työllistymiseen vaikuttavia tekijöitä tutkimuksessa olivat alhainen ikä taudin alkaessa, lyhempi taudin kesto, korkeampi koulutus, vähempi uupumus sekä vähempi toimintakyvyn heikkeneminen. Työkyvyn parantamiseksi mukautuksia työympäristössä ja olosuhteissa tulisi tehdä. (Lunde 2014) 2.3.3 Ennusteeseen vaikuttavia tekijöitä Pohjoismaissa ja Pohjois-Amerikassa tehdyissä tutkimuksissa MS-taudin on arvioitu lyhentävän eliniänodotetta 6-12 vuotta. (Kingwell ym 2012) Sairauden ennusteeseen vaikuttavia tekijöitä on tutkittu runsaasti. Sairauden kulun ennustamiseen on yritetty käyttää muun muassa oireita, taudin alatyyppiä, pahenemisvaiheiden määrää, sairastumisikää ja sukupuolta. Vielä ei kuitenkaan ole löydetty varmoja ennustetekijöitä, joita voisi soveltaa kliinisesti. (Correale ym. 2012) Eripuolilla maailmaa tehdyissä tutkimuksissa arvioidaan, että MS-taudin alusta progressiivisen vaiheen alkuun kuluu keskimäärin 9-11 vuotta (aineistoissa on mukana myös primaarisprogressiiviset potilaat). Samoissa tutkimuksissa osoitettiin, että MS-taudin alkaminen vanhemmalla iällä on yhteydessä nopeammin alkavaan progressiiviseen vaiheeseen. Kirjallisuudessa käy ilmi, että samat tekijät, jotka johtavat keskimäärin nopeampaan progressiiviseen taudinkuvaan ennustavat myös nopeammin ilmenevää toimintakyvyn heikkenemistä. (Confavreux ja Vukusic 2014) Ruotsalaisessa tutkimuksessa seurattiin 25 vuoden ajan Göteborgin alueella vuosina 1950-1964 MStaudin diagnoosin saaneita. Tutkimuksessa selvitettiin MS-taudin kulkuun vaikuttavia ennusteellisia tekijöitä. Merkittävin ennusteellinen tekijä oli taudin muoto, siten että primaarisprogressiivinen tauti on ennusteeltaan vaikeampi sairaus. Potilailla joilla tauti alkaa äkillisesti, parempaan pitkäaikaisennusteeseen viittaisivat nuori ikä alkuhetkellä, hyvä remissio ensimmäisestä pahenemisvaiheesta, sensoriset oireet ja ensioireiden paikantuminen yhdelle keskushermoston alueelle. Viiden vuoden kuluttua oireiden alkamisesta hyväennusteisia tekijöitä ovat lievät ensioireet ja hyvä remissio viimeisimmästä pahenemisjaksosta. Vastaavia tuloksia on saatu muualla tehdyissä tutkimuksissa. (Runmaker ja Andersen 1993, Confavreux ja Vukusic 2014) Naisilla on kuvattu usein olevan ennusteeltaan parempi MS-tauti kuin miehillä. Ruotsalaistutkimuksessa todetaan, että tämä ero ei johtuisi suoranaisesti sukupuolesta vaan ennemmin siitä, että miehillä esiintyy suhteessa enemmän huonoennusteisempaa 18

primaarisprogresiivista tautimuotoa. Merkittävää sukupuolesta johtuvaa eroa ennusteeseen ei todettu relapsoivan-remittoivan MS-taudin diagnoosin saaneilla. (Runmaker ja Andersen 1993) Tuoreemmassa pitkäaikaisessa ruotsalaistutkimuksessa todettiin, että ikä taudin alkaessa ei yleisesti vaikuttanut naisten ennusteeseen, mutta miehillä se oli merkittävä ennusteellinen tekijä. Täten nuorilla MS-taudin diagnoosin saavilla miehillä on naisia parempi ennuste ja vastaavasti vanhoilla miehillä saman ikäisiä naisia huonompi ennuste. (Tedeholm ym. 2015). 2.4 LÄÄKEHOITO MS-tautiin ei ole olemassa parantavaa lääkitystä. Nykyiset MS-taudin hoitoon käytetyt lääkkeet, joiden määrä on kasvanut merkittävästi viime vuosien aikana, vaikuttavat taudin kulkuun. Hoito koostuu lääkehoidosta, kuntoutuksesta ja hyvistä elämäntavoista. Bakteeri-infektioiden hoito vähentää riskiä pahenemisvaiheisiin. Tupakoimattomuus vähentää MS-taudin puhkeamisen ja nopean etenemisen riskiä. Oireenmukaiseen hoitoon kuuluu spastisuuden, virtsarakon toimintahäiriöiden, ummetuksen ja uupumisen eli fatiikin hoito. Hoidon ensisijainen tavoite on pitää yllä MS-tautipotilaan toiminta- ja työkykyä ja hallita sairauteen liittyviä kokonaiskustannuksia. (Elovaara ym. 2008, Tienari 2014) Immunomoduloivan lääkehoidon indikaatio on aaltomaisesti etenevä MS-tauti. Primaarisprogressiiviseen MS-tautiin ei ole lääkehoitoa. Lääkitys vähentää aaltomaisesti etenevän taudin pahenemisvaiheita vaikuttamalla taudin inflammatoriseen komponenttiin. Myös magneettikuvauksessa esiintyvien MS-muutosten määrän on tutkittu vähentyvän lääkityksen myötä. MS-taudin hoidon aloitusta taudin varhaisessa vaiheessa pidetään lääkityksestä saatavan hyödyn kannalta oleellisena, sillä lääkityksen on todistettu tehoavan erityisesti alkuvaiheen inflammaatioon. Täten lääkityksen aloitusta tulisi harkita heti kun MS-taudin McDonaldin uusimmat diagnostiset kriteerit täyttyvät. (Elovaara ym. 2008, Damal ym. 2013) Jotta saavutettaisiin paras hyöty, lääkitystä suunnitellessa tulee ottaa huomioon potilaan taudinkulku ja elämäntilanne sekä eri lääkkeiden hyödyt ja haitat. Immunomoduloivien lääkkeiden vaikutusmekanismit, teho ja haittavaikutukset vaihtelevat eri valmisteiden välillä. Koska kaikkien MS-taudin lääkkeiden käytössä esiintyy eriasteisia haittavaikutuksia, tulee riski- ja hyötysuhde punnita tarkkaan ennen lääkityksen aloittamista. Tulee myös muistaa, ettei lääkityksen pitkäaikaistehosta MS-taudin hoidossa ole minkään valmisteen kohdalla luotettavia pitkäaikaistutkimuksia. (Damal ym.2013, Käypä hoito -suositus 2015) 19

2.4.1 Ensilinjan hoito aaltomaisessa MS-taudissa Ensilinjan lääkkeitä ovat beetainterferoni 1a ja 1b, pegyloitu beetainterferoni 1a, glatirameeriasetaatti, dimetyylifumaraatti ja teriflunomidi. Nämä ensilinjan lääkkeet ovat pistoksina tai suun kautta otettavia immunomoduloivia lääkkeitä. Vastetta immunomoduloivalle hoidolle arvioidaan määrittämällä pahenemisvaiheiden lukumäärä ja vaikeusaste sekä arvioimalla potilaan toimintakykyä käyttämällä esimerkiksi EDSS-luokitusta. Magneettikuvasta pystytään arvioimaan taudin aktiivisuutta, mutta se ei kuulu lääkevasteenarvioinnin rutiinitutkimuksiin. Jos ensilinjan hoidon teho ei ole riittävä tai siitä aiheutuu haittavaikutuksia, suositellaan ensisijaisesti vaihtamaan toiseen ensilinjan lääkkeeseen tai tarvittaessa nostamaan annosta. Hoito tulisi aloittaa jollakin edellä mainituista lääkkeitä, ellei taudinkuva ole poikkeavan vaikea, jolloin voidaan harkita hoidon aloittamista alemtutsumabilla tai natalitsumabilla. (Elovaara ym. 2008, Käypä hoito -suositus 2015) 2.4.2 Vaikean MS-taudin lääkehoito Toisen linjan lääkehoito tulee kyseeseen, jos ensilinjan hoitoihin ei saada riittävää vastetta. Lääkitykseksi valitaan tällöin huomattavasti ensilinjan lääkkeitä tehokkaampi laskimoon infuusiona annettava biologinen lääke alemtutsumabi tai natalitsumabi. Hoidossa tehokkaisiin biologisiin lääkkeisiin siirryttäessä, tulee huomioida niiden mahdolliset vakavat ja pitkänkin aikaa hoidon lopettamisen jälkeen ilmaantuvat haittavaikutukset. (Garg ja Smith 2015, Käypä hoito -suositus 2015) Jos ensimmäisen ja toisen linjan lääkehoidoista huolimatta tauti on aktiivinen ja etenee tai taudinkulku on muuttumassa toissijaisesti eteneväksi, harkitaan siirtymistä kolmannen linjan lääkehoitoon. Immunosupressiivista lääkettä mitoksantronia käytetään yksin tai metyyliprednisoloniin yhdistettynä kerta-annoksena 1-3 kuukauden välein. Mitoksantronin käyttöaiheita ovat vaikeat aktiiviset MS-taudit, kuten nopeasti etenevä progressiivinen tai tiheästi relapsoiva aaltoileva tautimuoto. Mitoksantronia käytetään rauhoittamaan aktiivinen tauti, jonka jälkeen pyritään siirtymään muihin hoitoihin. (Elovaara 2008, Käypä hoito -suositus 2015) 2.4.3 Akuutin pahenemisvaiheen lääkehoito Vaikeissa MS-taudin pahenemisvaiheissa käytetään hoitona suuriannoksista laskimonsisäistä tai suun kautta annettavaa kortikosteroidia kuten metyyliprednisolonia lyhyen ajanjakson ajan. 20

Kortikosteroidihoitoa käytetään helpottamaan liikunta- ja toimintakykyä heikentäviä pahenemisvaiheita. Lääkkeen anti-inflammatorinen vaikutus kiihdyttää paranemista ja lyhentää pahenemisvaiheen kestoa. Hoidolla ei kuitenkaan ole vaikutusta uusien pahenemisvaiheiden ilmenemiseen tai sairauden etenemiseen pitkällä aikavälillä. (Damal 2013, Käypä hoito -suositus 2015) 2.5 MS-TAUDIN EPIDEMIOLOGIA SUOMESSA 2.5.1 Esiintyvyys eli prevalenssi MS-taudin esiintyvyys maapallolla on jakautunut epätasaisesti. MS-taudin esiintyminen lisääntyy siirryttäessä päiväntasaajalta kohti napa-alueita. Korkeilla leveysasteilla asumisen on tutkittu lisäävän riskiä sairastua MS-tautiin. Tutkimuksissa on osoitettu, että elämänaikainen alhainen UVsäteilyaltistus ja D-vitamiinin puutos ovat ympäristöriskitekijöitä MS-taudille. Tätä väitettä tukee MS-taudin suurempi esiintyvyys korkeilla leveysasteilla, joissa UV-säteilyn määrä on vähäisempää ja D-vitamiinin puutos yleisempää. Suomi kuuluu MS-taudin korkean riskin alueeseen. Esiintyvyys Pohjois-Euroopassa on 100-150/100 000, 30-80/100 000 Välimeren maissa, 47-109/100 000 Amerikan Yhdysvalloissa ja 59/100 000 Australiassa. Aasiassa ja Afrikassa MS-taudin esiintyvyys on alhaista, alle 10/100 000. MS-taudin keskimääräiseksi esiintyvyydeksi Suomessa arvioidaan noin 130/100 000, mutta esiintyvyydestä ei ole saatavilla koko maan kattavaa epidemiologista tutkimusta. MS-taudin prevalenssia on selvitetty viidellä alueella Suomessa (taulukko 3). (Krökki ym. 2011, Käypä hoito -suositus 2015). Taulukko 3: MS-taudin prevalenssi ja sen muutokset Suomessa Prevalenssi 1 Prevalenssi 2 Seinäjoki 116/100 000 (1983) 188/100 000 (1993) Vaasa 102/100 000 (1983) 107/100 000 (1993) Uusimaa 69/100 000 (1983) 93/100 000 (1993) Keski-Suomi 59/100 000 (1993) 105/100 000 (2000) Pohjois-Pohjanmaa 103/100 000 (2010) - Taulukko 3: Sumelahti ym. 2001, Sarasoja ym. 2004, Krökki ym. 2011 21

Tutkimukset osoittavat, että MS-taudin prevalenssi on kasvussa. Tämä kasvu näkyy etenkin MStaudin ilmaantuvuuden kasvuna naisten osalta. Tulosten ajallisen vertailun luotettavuutta heikentävät muutokset diagnostisissa kriteereissä ja metodeissa. (Sumelahti ym. 2001) Magneettikuvauksen lisääntyneen käytön diagnostiikassa uskotaan vaikuttaneen insidenssin ja prevalenssin nousuun. (Sarasoja ym. 2004) Myös ympäristötekijöiden uskotaan kuitenkin vaikuttaneen prevalenssin kasvuun. MS-taudin epidemiologiset tutkimukset osoittavat, että esiintyvyys jakaantuu epätasaisesti Suomessa, esiintyvyyden ollessa korkeampi Länsi-Suomessa kuin Itä- ja Etelä-Suomessa. (Käypä hoito -suositus 2015). Perintö- ja ympäristötekijöiden epätasaisen jakautumisen uskotaan vaikuttavan esiintyvyyden alueellisiin eroihin. (Krökki ym. 2011). Korkein varman MS-taudin esiintyvyys on Seinäjoen alueella, missä MS-taudin familiaalinen muoto on yleinen. Pelkän geneettisen alttiuden ei kuitenkaan uskota yksin selittävän merkittävää eroa prevalenssissa ja insidenssissa Seinäjoen ja Vaasan välillä ja toisaalta merkittävää insidenssin nousua Seinäjoella. Uskotaan, että ympäristötekijöillä on oma osuutensa näihin epidemiologisiin muutoksiin. (Sumelahti ym. 2001) 2.5.2 Ilmaantuvuus eli insidenssi Insidenssi kuvaa taudin keskimääräistä ilmaantuvuutta tietyllä aikavälillä. Suomessa MS-tautiin sairastuu keskimäärin 7/100 000 vuodessa. Naisilla MS-taudin ilmaantuvuus on noin kaksinkertaista verrattuna miehiin. (Käypä hoito -suositus 2015) Naisilla keskimääräinen sairastumisikä on myös alhaisempi kuin miehillä. Esimerkiksi Pohjois-Pohjanmaalla naisten keskimääräinen sairastumisikä oli 30,9 vuotta ja miesten 33,5 vuotta. (Krökki ym 2011) Epidemiologisissa tutkimuksissa on havaittu MS-taudin insidenssin lisääntyminen. Syy tähän ilmaantuvuuden nousuun on vielä epäselvä. Useissa tutkimuksissa on havaittu kokonaisinsidenssin nousun johtuvan naisten MS-tauti sairastuvuuden lisääntymisestä. Tämä voisi viitata taustalla oleviin sukupuolisidonnaisiin ympäristön riskitekijöihin. Vaikuttaa siltä, että alhainen UV-säteilyaltistus ja D-vitamiinin puutos vaikuttavat sukupuolesta riippuvan MS-taudin insidenssin jakaumaan. (Krökki ym. 2011) Tätä teoriaa tukee Hollannissa tehty tutkimus, jossa veren korkeampi 25(OH)D pitoisuus vaikutti suojaavasti naisten riskiin sairastua MStautiin ja toisaalta myös vähensi MS-tautiin liittyvää toimintakyvyn heikkenemistä. (Kragt ym. 2009) Pohjois-Pohjanmaan insidenssi-kohorttissa naisten suhde miehiin tutkimuksessa oli 2.17. Vuosina 1992 2007 kliinisesti varman MS-diagnoosin saaneiden aineistossa havaittiin vaihtelua insidenssissa ja insidenssin taipumus kasvaa 16 vuoden aikana. Keskimääräinen insidenssi oli 6,3/100 000 ja se 22

vaihteli 2,7/100 000 (1994) ja 8,9/100 000 (2000) välillä. Insidenssin kasvuun vaikutti ilmaantuvuuden kasvu naisilla. Miehillä ei havaittu merkittävää ilmaantuvuuden kasvua. Vastaavia tuloksia on saatu Walesissa, Iranissa ja Kanadassa, joissa myös havaittiin naisten MS-insidenssin epäsuhtainen nousu kahden viime vuosikymmenen aikana. (Krökki ym. 2011) Insidenssissa on Suomen sisäisiä alueellisia eroja. Insidenssi Etelä-Suomessa (Uusimaa) oli 5,1/100 000 ja Länsi-Suomessa 8,7/100 000 (Vaasa ja Seinäjoki). Ero ilmaantuvuuden eroissa Etelä- ja Länsi- Suomessa selittyy pitkälti Seinäjoen alueen korkealla ilmaantuvuudella. Seinäjoen ilmaantuvuus oli yksin 11,6/100 000, siinä missä Vaasan ilmaantuvuus 5,2/100 000 vastaa Uudenmaan ilmaantuvuutta. Alueellisia eroja löytyy myös sukupuolijakaumassa. Naisten suhde miehiin oli Seinäjoella 1.6, Vaasassa 2.2 ja Uudellamaalla 2.4. Miesten osuus sairastuneista oli siis suurempi Seinäjoella muihin alueisiin verrattuna, minkä uskotaan liittyvän Seinäjoen alueella vallitsevaan suurempaan geneettiseen alttiuteen MS-taudille. Uudellamaalla sairastuttiin keskimäärin nuorempana (30 39- vuotiaana) verrattuna Länsi-Suomeen (40-49-vuotiaana). Insidenssissa havaittiin 15 vuoden seurantaajalla (1979-1993) kasvua Seinäjoella, joka oli merkittävää miehillä. Vaasassa sen sijaan insidenssi laski sekä naisilla että miehillä ja Uudellamaalla pysyi vakaana. Muutosten uskotaan johtuvan ympäristötekijöistä, sillä geneettisen taustan on epätodennäköistä muuttua näin lyhyellä ajanjaksolla. (Sumelahti 2000) 23

3 MENETELMÄT JA MATERIAALIT Tutkimukseen otettiin Kuopion Yliopistollisessa sairaalassa aikavälillä 1.1.2004 31.12.2012 MStaudin, KEO:n tai muun keskushermoston demyelinovan sairauden diagnoosin saaneet potilaat. Sairaalan hoidonpäättämisrekisteristä tehtiin ajo käyttäen seuraavia ICD-10 diagnoosikoodeja: MStauti (G35), muu akuutti disseminoitunut demyelinaatio (G36), neuromyelitis optica (G36) ja muu keskushermoston demyelinoiva sairaus (G37). Potilasaineiston koko oli 167 potilasta, joista 148 sai tutkitulla yhdeksän vuoden aikavälillä MStaudin diagnoosin. Muun demyelinoivan sairauden diagnoosin sai 7 ja KEO:n diagnoosin sai 11 potilasta. Sairaanhoitopiiri kattaa 280 000 asukkaan alueen. Potilasasiakirjoista selvitettiin tutkimuksessa tarvittavat potilaan tiedot erillisen lomakkeen mukaan. Selvitettäviä tietoja oli potilaan ensioire ja sen ajankohta sekä tieto mahdollisesta aikaisemmasta oireesta. Myös suvun mahdolliset MS-tapaukset selvitettiin. Diagnoosiin liittyen selvitettiin diagnoosiajankohta, pään ja selkärangan magneettikuvien tulokset ja aivoselkäydinnestenäytteestä katsottiin IgG-indeksi, leukosyytit ja oligoklonaaliset fraktiot. Lisäksi kirjattiin ylös, jos akvaporiini- 4-vasta-aineet oli tutkittu. Taudinkulusta määritettiin onko kyseessä relapsoiva-remittoiva- vai primaarisprogressiivinen tauti. Taudinkulkuun liittyen kerättiin tieto pahenemisvaiheiden lukumäärästä ja niihin mahdollisesti saaduista kortisonipulssihoidoista. Toimintakyvyn arvioksi EDSS määritettiin viimeiseltä vastaanottokäynniltä. Lääkehoidosta selvitettiin käytetyt lääkkeet ja niiden teho ja haittavaikutukset. Saadut tulokset tilastoitiin ja analysoitiin SPSS-ohjelman avulla. 24

4 TULOKSET 4.1 EPIDEMIOLOGIA Aineistosta selvitettiin vuosina 2004-2012 Pohjois-Savon alueella MS-taudin tai muun demyelinoivan sairauden diagnoosin saaneiden määrä. Yhteensä 148 sai seurantavälillä MS-taudin diagnoosin (kuva 1). Muun demyelinoivan sairauden diagnoosin sai 7 ja KEO:n diagnoosin sai 11. MS-taudin diagnoosin saaneista naisia oli 70,9 % (n=105) ja miehiä 29,1 % (n=43). Naisten suhde miehiin oli 2,44. MS- taudin ilmaantuvuudessa tapahtui jonkin verran vuosittaista vaihtelua (kuva 2). Eniten uusia MS-diagnooseja tehtiin vuonna 2009, jolloin ilmaantuvuus oli 8,6/100 000 (n=24) ja vähiten vuonna 2005, jolloin ilmaantuvuus oli 2,5/100 000 (n=7). Keskimääräinen vuosittainen insidenssi oli 5,9/100 000. Naisten keskimääräinen vuosittainen insidenssi oli 8,3/100 000 ja miesten 3,4/100 000. MS-diagnoosin saaneista 14,2 %:lla (n=21) on sukulaisella todettu MS-tauti. Heistä viidellä MS-tauti oli lähisukulaisella, joista kahdella MS-tauti oli isällä, yhdellä äidillä ja kahdella sisaruksella. Aineistosta 51,4 %:lla (n=76) ei ollut mainintaa onko suvussa MS-tautia. Kuva 1: Pohjois-Savon alueen MS-diagnoosit vuosina 2004 2012 MS-diagnoosit vuosina 2004-2012 25 20 15 10 5 0 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 Yhteensä Miehet Naiset 25

Taulukko 4: MS-tauti Pohjois-Savon alueella vuosina 2004-2012 Miehet Naiset Yhteensä MS-diagnoosi n (%) 43 (29,1) 105 (70,9) 148 MS-insidenssi/100 3,4 (0,71 6,4) 8,3 (4,3 14,3) 5,9 (2,5 8,6) 000/vuosi (vaihtelu) RRMS (%) 38 (88,4) 91 (86,7) 129 (87,2) PPMS (%) 5 (11,6) 14 (13,3) 19 (12,8) Ensioireikä 35,4 (12 59) 33,7 (11 58) 34,2 (11 59) (vaihtelu) Diagnoosi-ikä 40,0 (13 64) 37,1 (15 60) 37,9 (13 64) (vaihtelu) Diagnoosiviive 4,6 (0-37) 3,4 (0-34) 3,7 (0-37) (vaihtelu) Relapsit 2,84 2,95 2,92 (0-12) EDSS 1,78 1,97 1,92 (0-8,5) Kuva 2: MS-taudin insidenssin vaihtelut Pohjois-Savon alueella vuosina 2004 2012 16 14 12 10 8 6 4 2 MS-taudin insidenssi vuosina 2004-2012 0 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 Yhteensä Miehet Naiset 26

4.2 ENSIOIREET Ensioireet jaettiin tutkimuksessa yhdeksään luokkaan; opticus neuriitti, sensoriset oireet, raajaheikkous, pikkuaivo-oireet, aivorunko-oireet, myeliitti, multifokaalinen oire, isoaivo- ja kortikaalioireet (kuva 3). Myeliitti, opticus neuriitti ja sensorinen oire olivat yleisimmät ensioireet MS-diagnoosin saaneilla ja niistä jokaista oli 19,6 %:lla (n=29). Aivorunkoperäinen ensioire oli 12,8 %:lla (n=19), raajaheikkous 9,5 %:lla (n=14), pikkuaivo-oire 3,4 %:lla (n=5), kortikaalinen oire oli 2,0 %:lla (n=3) ja iso-aivo-oire yhdellä potilaalla. Multifokaalinen ensi-oire oli 12,8 %:lla (n=19). Miesten ja naisten välillä ei ollut merkittäviä eroja eri ensioireiden ilmenemisessä. Ensioireet alkoivat keskimäärin 34,2-vuotiaana (taulukko 4). Miesten keskiarvoinen ensioireikä oli 35,4 vuotta. Nuorin oli 12-vuotias ja vanhin 59-vuotias oireiden alkaessa. Naisten keskiarvoinen ensioireikä oli 33,7 vuotta. Nuorin oli 11-vuotias ja vanhin 58-vuotias oireiden alkaessa. Kuva 3: Ensioireet MS-tautiin sairastuneilla 25 Ensioireet % 20 15 10 5 0 Ensioireet 4.3 DIAGNOSTIIKKA Diagnoosi-ikä oli keskimäärin 37,9 -vuotta (kuva 4). Nuorin diagnoosin saanut oli 13-vuotias ja vanhin 64-vuotias. Miesten diagnoosi-iän keskiarvo oli 40,0 ja naisten 37,1. Diagnoosiviive eli aika ensioireesta diagnoosiin laskettiin vähentämällä ensioirevuosi diagnoosivuodesta. Diagnoosiviiveen keskiarvo oli 3,7 vuotta ja mediaani 1,0 vuotta. Miehillä diagnoosiviiveen keskiarvo oli 4,6 vuotta (mediaani 2,0) ja naisilla keskiarvo oli 3,4 vuotta (mediaani 1,0). Potilaista 16,9 % (n=25) sai diagnoosin samana vuonna kuin ensioire ilmaantui. Potilaista 8,1 % (n=12) sai diagnoosin yli 10 27