Solujen muuttuessa transformaation seurauksena

Katsaus Solun pinnan adheesiomolekyylit ja syöpä Petri Bono ja Marko Salmi Syöpäsolut ovat jatkuvassa vuorovaikutuksessa toisten solujen ja soluväliaineen kanssa. Molekyylitasolla erilaiset tarttumisreseptorit välittävät näitä kontakteja. Viimeaikaiset tutkimukset ovat osoittaneet, että adheesiomolekyylit vaikuttavat tuumorisolujen kasvuun ja invaasiokykyyn ja saattavat välittää elinspesifistä metastasointia. Estämällä tuumorisolujen vuorovaikutus toisten solujen tai ympäröivän ekstrasellulaarimatriksin kanssa voidaan siis vaikuttaa kaikkiin näihin syövän kehitysvaiheisiin. Tässä katsauksessa esittelemme tärkeimpien adheesiomolekyylien toimintaa syövän kasvussa ja metastasoinnin estämiseen tähtäävien anti-adhesiivisten hoitojen mahdollisuuksia. Solujen muuttuessa transformaation seurauksena pahanlaatuisiksi niiden kanssakäyminen toisten solujen ja soluväliaineen (ekstrasellulaarimatriksin) kanssa häiriintyy. Adheesioeli tarttumismolekyylit ovat reseptoreita, jotka välittävät vuorovaikutusta kahden solun tai solun ja solunulkoisen tilan välillä. Syöpäkasvaimessa adheesiomolekyylien toiminta ohjaa niin syöpäsolun kuin ympäröivän normaalikudoksen solujen käyttäytymistä. Useimmat elimistön solut ovat jatkuvassa kontaktissa soluväliaineen kanssa, jonka koostumus ja rakenne vaihtelee huomattavasti eri kudoksissa ja elimissä ja toisaalta myös normaalin kehityksen ja patologisten prosessien eri vaiheissa (Liotta ja Kohn 2001, Wiseman ja Werb 2002). Ekstrasellulaarimatriksin muodostaa lukuisa määrä hyvin erilaisia molekyylejä, joista tärkeimpiä ovat kollageenit, fibronektiini, laminiinit, proteoglykaanit, vitronektiini, fibrinogeeni, hyaluronihappo ja tenaskiini (Bosman ja Stamenkovic 2003). Kaikissa niissä on solujen kiinnittymistä välittäviä spesifisiä rakenneosia. Parhaiten tunnettu esimerkki lienee kolmen aminohappotähteen ketju RGD (arginiini-glysiiniasparagiini, esimerkiksi fibronektiinissa), joka useissa ekstrasellulaarimatriksin proteiineissa välittää sitoutumisen solunpinnan integriini-tarttumisproteiineihin hyvin tehokkaasti. Solujen ja soluväliaineen vuorovaikutus on oleellista normaalien solujen hengissä pysymiselle, kasvulle ja liikkumiselle (kuva 1). Solukalvon läpäisevät adheesioreseptorit toimivat ankkurina, jolla solu kiinnittyy ympäristöönsä ja kerää sieltä signaaleja. Jos normaalien solujen interaktio soluväliaineen kanssa estyy, niiden kasvu pysähtyy (mm. solusykli pysähtyy tällöin G1-faasiin) ja esimerkiksi endoteeli- ja epiteelisolut ajautuvat ohjelmoituneeseen solukuolemaan (Evan ja Vousden 2001). Syöpäsolut sen sijaan pystyvät elämään ja jakautumaan ilman adheesiomolekyylien välittämää vuorovaikutusta ekstrasellulaarimatriksin kanssa (kuva 1). Toisaalta invaasion ja metastasoinnin aikana kasvainsolujen adheesiomolekyylit välittävät kontakteja muiden solujen ja soluväliaineen kanssa. Nämä interaktiot johtavat soluväliainetta (mm. tyvikalvoa) hajottavien ja solun pintaa parturoivien proteaasientsyymien (esim. matriksimetalloproteinaasit, adamalysiini- Duodecim 2004;120:1211 8 1211

Solu-soluadheesiomolekyyli (esim. kadheriini) Solun adheesiomolekyyli ekstrasellulaariselle matriksille (esim. integriini) Ekstrasellulaarimatriksi Apoptoosi N O R M A A L I Invasoiva solu 1 2 3 Proliferaatio Vieraaseen ympäristöön kiinnittynyt solu, joka voi jakaantua ja invasoitua S Y Ö P Ä Kuva 1. Normaalit solut tarvitsevat kasvaakseen ja eloon jäädäkseen jatkuvia kontakteja ekstrasellulaarimatriksin kanssa. Jos tämä yhteys katkeaa, normaalisolu ajautuu apoptoosiin. Syöpäsolut kykenevät invasoitumaan matriksiin, jakautumaan ilman matriksikontaktia ja kiinnittymään vieraaseen ympäristöön (metastasointi), koska ne ovat karanneet lähtösolulle tyypillisten adheesiomolekyylien normaalisti välittämien signaalien hallinnasta. proteaasit ja urokinaasi) ilmentymisen lisääntymiseen ja aktivaatioon (Egeblad ja Werb 2002). Näistä matriksimetalloproteinaasit säätelevät muillakin mekanismeilla mm. syöpäsolujen kasvua ja eloon jäämistä ja verisuonten uudismuodostumista (Vihinen ja Kähäri 2002). Myös adamalysiiniproteaasit ovat erittäin kiinnostava molekyyliperhe, sillä proteaasiaktiivisuuden lisäksi niissä on disintegriinisekvenssi, johon monet integriinit tarttuvat, ja nämä proteaasit voivat siis samalla toimia adheesiomolekyyleinäkin (Duffy ym. 2003). Proteaasien aiheuttama kudosväliaineen hajoaminen helpottaa näin ollen syöpäsolujen tunkeutumista kudoksiin ja niiden porautumista veri- ja imusuoniverkostoihin. Kiertäessään veren tai imunesteen mukana kasvainsolut voivat edelleen hyödyntää adheesiomolekyylejään ja kiinnittyä niiden avulla suonten seinämään, jonka läpi ne saattavat sitten siirtyä suonista kudoksiin ja muodostaa etäpesäkkeitä (kuva 2). Koska eri adheesiomolekyylien on kokeellisesti osoitettu olevan mukana metastasoinnin jokaisessa eri vaiheessa, ne ovat houkuttelevia kohteita pyrittäessä metastasoinnin estämiseen. Eri adheesiomolekyylit syövässä Solukalvon adheesiomolekyylien avulla solut kiinnittyvät soluväliaineeseen tai toiseen samantyyppiseen tai erityyppiseen soluun. Näiden molekyylien pääluokat on esitelty kuvassa 3 (Hynes 1999). Integriinit ovat solun tärkeimpiä matriksireseptoreita. Erilaisia integriinejä tunnetaan jo yli 25, ja useimmat solut ilmentävät monia niistä (Hynes 2002b, Miranti ja Brugge 2002). Tietyt integriinit tarttuvat vain yhteen ainoaan spesifiseen ligandiin, toiset taas tunnistavat lukuisia eri ligandeja. Lisäksi monet eri integriinit voivat kilpailla samasta ligandista, kun taas tiettyjä ligandeja tunnistaa yksi ainoa integriini. Näin ollen solu voi pinnallaan ilmentyvän integriinivalikoiman avulla säätää tarkasti sitoutumistaan. 1212 P. Bono ja M. Salmi

Primaarituumori Adheesio Ankkuroituminen ekstrasellulaarimatriksiin Proteaasiaktiivisuus Invasoiva tuumorisolu Kulkeutuminen veri- tai imusuonessa Syöpäsoluissa integriinien ilmentyminen muuttuu. Integriinin ekspression häviämistä tai voimistumista ei ole kuitenkaan voitu yhdistää varmasti suoraan pahanlaatuiseen transformaatioon. Näyttääkin siltä, että integriiniekspression muutokset kasvaimissa ovat hyvin tuumori- ja integriinispesifisiä. Yleensä invasoivat karsinoomasolut (esim. rinta-, eturauhas- ja paksusuolisyövässä) näyttävät menettävän integriiniekspressiotaan (Stetler-Stevenson ja Kleiner 2001). Kadheriinit ovat tarpeellisia epiteelipintojen solu-solukontakteissa. Kadheriinit välittävät solujenvälistä vuorovaikutusta soluväliliitoksis- Sekundaarikasvaimen proliferaatio Migraatio Kiinnittyminen verisuonen seinämään Angiogeneesi Kuva 2. Kaaviokuva kasvaimen metastasoinnin päävaiheista. Adheesiomolekyylien ilmentymisen ja toiminnan muutokset mahdollistavat syöpäsolujen paikallisen invaasion, porautumisen veri- ja imusuoniin, tarttumisen suonen pintaan ja etäpesäkkeen muodostamisen. Integriinit sitoutuvat solunsisäisellä osallaan joko suoraan tai välillisesti solun tukirankaan ja muodostavat kiinteän yhteyden soluväliaineen ja solun tukirangan välille. Lisäksi integriinien solunsisäiset osat voivat sitoutua kinaasientsyymeihin, jotka toimivat soluliman proteiinien toimintaa ja geenien luentaa säätelevien viestiketjujen keskeisinä komponentteina. Näin integriinit välittävät solunulkoisiin ligandeihin sitoutuessaan signaaleja solun sisälle ja vaikuttavat mm. solun muodon, liikkeen, kasvun ja apoptoosin säätelyyn (Hood ja Cheresh 2002, Hynes 2002b). Solun pinnan adheesiomolekyylit ja syöpä 1213

Integriinit ECMproteiinit Immunoglobuliinisuurperheen jäsen Kadheriini Kadheriini Lektiini Musiini ECMproteiinit Proteoglykaani SOLULIMA Kasvutekijä SOLUVÄLITILA SOLULIMA SOLUKALVO SOLUKALVO Kuva 3. Adheesiomolekyylien pääluokat. Integriinit sitoutuvat ekstrasellulaarimatriksin (ECM) proteiineihin ja solunpinnan vastinkappaleisiin. Kadheriinit välittävät homotyyppistä soluadheesiota. Lektiinit tunnistavat hiilihydraattirakenteita vastinkappaleissaan. Proteoglykaanit voivat tarttua ECM:n rakenteellisiin molekyyleihin, kasvutekijöihin tai toisen solun pintareseptoreihin. sa yleensä sitoutumalla homotyyppisesti samanlaiseen kadheriiniin toisen solun pinnalla. Kadheriinien sytoplasmiset osat ovat liittyneinä mm. kateniini-nimisiin solunsisäisiin proteiineihin, jotka liittävät kadheriinit solun tukirankaan ja signaalinvälityksen komponentteihin ja jotka ovat tärkeitä geenien aktivaation säätelyssä, apoptoosin estämisessä, lisääntyneessä soluproliferaatiossa ja migraatiossa (Gruss ja Herlyn 2001, Cavallaro ja Christofori 2004). Monissa karsinoomissa solujen välinen adheesio on heikentynyt ja normaalin erilaistuneen epiteelin morfologia hävinnyt (Conacci-Sorrell ym. 2002). Samanaikaisesti havaittava kadheriinien ekspression vähentyminen viittaa vahvasti siihen, että kadheriineilla on merkitystä karsinoomien pahanlaatuisessa etenemisessä. Esimerkiksi epiteliaalisen E-kadheriinin ilmentyminen puuttuu tai vähenee useiden eri elinten huonosti erilaistuneissa invasiivisissa kasvaimissa, mm. pään ja kaulan alueen levyepiteelikarsinoomassa sekä tyvisolu-, paksusuoli-, keuhko-, maha- ja virtsarakkosyövässä (Beavon 2000). E-kadheriinin merkitystä syövän kehittymisessä tukevat havainnot, joiden mukaan salpaamalla E-kadheriinin toiminta vasta-aineilla solu-soluadheesio häiriintyy ja epiteelisolut muuttuvat invasiivisiksi in vitro -olosuhteissa (Frixen ym. 1991). E-kadheriininkaan vähenemistä syövässä ei kuitenkaan voida yleistää kaikkiin tapauksiin, sillä esimerkiksi nopeakasvuisessa tulehduksellisessa rintasyövässä sen ilmentyminen on lisääntynyt (Colpaert ym. 2003). 1214 P. Bono ja M. Salmi

Motiliteettitekijät Prostaglandiinit Adheesiomolekyylit Kasvutekijät ja niiden reseptorit Signalointikinaasit Angiogeneesipromoottorit Syöpäsolu Apoptoosin inhibiittorit Solusyklin tekijät DNA-replikaation säätelijät Telomeraasit Kuva 4. Monet kasvainsolun epänormaalit rakenteet ja toiminnot ovat lääkekehityksen kohteita. Adheesiomolekyylien toiminnan estäminen on yksi lupaava kohde täsmälääkkeiden kehittämiseen, mutta syöpä- ja normaalisolujen välillä on runsaasti muitakin hoitosovellusten kannalta mielenkiintoisia eroja. Kuva on modifioitu Hanahanin ja Weinbergin (2000) katsausartikkelista. Immunoglobuliinisuurperheen jäsenet osallistuvat metastasoivan syöpäsolun ekstravasaatioon. Tämän perheen jäsenet välittävät sekä homo- että heterotyyppistä solu-soluadheesiota (Johnson 1999, Hsu ym. 2002). Hyvin tunnettuja esimerkkejä ovat valkosolujen verisuonista poistumiseen osallistuvat ICAM-1 ja -2 (intercellular adhesion molecule), VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule), hermosolujen tarttumisessa tärkeä NCAM (neural cell adhesion molecule) ja melanoomissa usein yliekspressoituva MCAM (CD146) (Johnson 1999). VCAM-1 on verisuonten endoteelisoluissa indusoituva adheesiomolekyyli, joka pystyy kaappaamaan myös kasvainsoluja verenkierrosta. VCAM-1:n ligandia (α 4 β 1 -integriini) runsaasti ilmentävien melanoomasolujen on osoitettu käyttävän VCAM-1-sitoutumista ekstravasaationsa edistämiseen ja molekyylin ekspression on osoitettu korreloivan melanooman progressioon ja metastasointiin (Langley ym. 2001). Mielenkiintoa VCAM-1 ja ICAM-molekyylien kohdentamiseen metastasoinnin estämiseksi lisää se, että on jo olemassa niihin kohdistuvia spesifisiä estäjiä, joita on tutkittu toistaiseksi lähinnä anti-inflammatoreina. NCAM:ää ilmentyy normaalisti useissa eri kudoksissa ja soluissa (mm. hermosto, endokriiniset elimet, luonnolliset tappajasolut ja epiteelisolut). Toisaalta neuroblastoomat, T-solulymfoomat, myelooma, melanooma ja osa epiteelisolusyövistä ilmentävät embryonaalista NCAMmuotoa tuntemattoman mekanismin kautta (Johnson 1999). Mielenkiintoisia tuloksia on saatu haiman karsinogeneesimallissa, jossa muutoin metastasoimattomat kasvaimet muuttuvat metastasoiviksi, kun niistä poistetaan NCAM (Perl ym. 1999). Tällöin kasvainsolujen adheesio ekstrasellulaarimatriksiin häiriintyy, vaikka solu-soluadheesio säilyy normaalina. MCAM/CD146 yli-ilmentyy useimmissa melanooman metastaattisissa etäpesäkkeissä, ja se korreloi etäpesäkkeen muodostumiseen hiirimalleissa (Johnson 1999). Myös MCAM toimii sekä tavanomaisena adheesiomolekyylinä että solunulkoisten viestien välittäjänä solun sisälle. Solun pinnan adheesiomolekyylit ja syöpä 1215

Lektiinit tunnistavat sokerirakenteita. Lektiinit ovat glykoproteiineja, jotka sitoutuvat spesifisiin hiilihydraattirakenteisiin. Esimerkiksi solun pinnalla ilmentyvät galektiinit voivat tunnistaa ekstrasellulaarimatriksin molekyylejä ja muita glykosyloituneita proteiineja. Näin ne vaikuttavat moniin solun toimintoihin, kuten soluväliaineadheesioon, solu-soluadheesioon, erilaistumiseen, kasvun säätelyyn ja apoptoosiin. Galektiinien ilmentymisen on todettu muuttuneen syövissä ja heijastavan syöpäsolujen invasiivista potentiaalia (Danguy ym. 2002). Kolmen tunnetun selektiinin E-, P- ja L-selektiinin tiedetään osallistuvan kasvainsolujen ekstravasaatioon. Useat eri kasvainsolut ilmentävät nimittäin selektiinien hiilihydraattiligandeja, kuten sulfosialyyli-lewis X- ja a -sokerirakenteita (sle x ja sle a ), ja niiden ekspression on osoitettu korreloivan huonoon ennusteeseen. Esimerkiksi endoteelin pinnan E-selektiinin toiminnan salpaaminen vasta-aineella estää hematogeenista metastasointia (Brodt ym. 1997). E- selektiinin ligandia muistuttava peptidi, joka sitoutuu sle x ja sle a -sokereihin, estää myös selvästi melanoomasolujen kolonisaatiota in vivo (Fukuda ym. 2000). P-selektiinipoistogeenisillä eläimillä ihon alle ruiskutetut koolonkarsinoomasolut kasvavat huomattavasti hitaammin ja suoneen ruiskutetut solut muodostavat vähemmän keuhkometastaaseja kuin verrokkieläimillä (Kim ym. 1998). Näyttääkin siis siltä, että kasvainsolut pystyvät hyödyntämään metastasoidessaan samoja selektiinejä, joita valkosolut käyttävät normaalissa kiertokulussaan veren ja eri kudosten välillä. Proteoglykaanit säätelevät solun tarttumista monin tavoin. Proteoglykaaneissa molekyylin aminohapporunkoon liittyy spesifisiä sokerirakenteita, jotka usein säätelevät ratkaisevasti näiden molekyylien toimintaa. Esimerkiksi CD44 on solupinnan proteoglykaani, joka on yksi tärkeimmistä hyaluronihapon reseptoreista. CD44:stä tunnetaan kymmeniä vaihtoehtoisen silmukoinnin kautta syntyviä varianttimuotoja, joilla näyttäisi olevan spesifisiä biologisia tehtäviä (Ponta ym. 2003). CD44:n merkitystä metastasoinnissa osoittaa mm. se, että tietyn CD44-varianttimuodon (CD44v6) yliekspressio eräissä syöpäsoluissa, kuten niukasti metastasoivissa paksusuolisyöpäsoluissa, muuttaa ne runsaasti metastasoiviksi (Gunthert ym. 1991). CD44v6:n invasiivinen vaikutus saattaa pitkälti selittyä sen kyvyllä muokata kasvutekijäreseptoreiden ja solun tukirangan välistä signalointia. Lisäksi CD44 kykenee myös sitomaan matriksin metalloproteinaaseja (MMP-9) syöpäsolujen pinnalla, mikä lisää syöpäsolujen invaasiokykyä (Ponta ym. 2003). CD44:n toimintaa on salvattu mm. liukoisen CD44-immunoglobuliiniyhdistelmämolekyylin avulla, jolloin syöpäsolun pinnan CD44:n sitoutuminen fysiologiseen ligandiinsa estyy. Tämä estää CD44 -positiivisten melanoomasolujen ja lymfoomasolujen leviämistä in vivo -eläinmalleissa (Sy ym. 1992). Syndekaanit ovat hepariinisulfaatteja sisältäviä proteoglykaaneja, joita esiintyy useimpien normaalisolujen pinnalla (Woods 2001). Sokerisivuketjujensa avulla ne voivat sitoutua useisiin eri ekstrasellulaarimatriksin molekyyleihin. Lähinnä epiteelisoluissa, pre-b-soluissa ja plasmasoluissa ilmentyvä syndekaani-1 sitoo myös kasvutekijöitä ja säätelee tätäkin kautta normaali- ja kasvainsolujen kasvua ja adheesiota. Esimerkiksi monissa karsinoomissa syndekaani 1:n ilmentyminen vähenee, epiteelisolujen erilaistunut fenotyyppi häiriintyy ja solut muuttuvat liikkuvimmiksi (Alexander ym. 2000, Woods 2001). Adheesiomolekyylit ja angiogeneesi Adheesiomolekyylien toiminta myös syöpäkasvaimen normaalisoluissa on ratkaisevaa syövän kehittymisessä. Tähän liittyvät mm. immuunipuolustuksen yritykset tuhota syöpäsolut, mutta tässä käsittelemme esimerkkinä syöpäkasvaimen angiogeneesiä, jonka aikana endoteelisolujen on jatkuvasti invasoitava kudoksessa ja luotava uusia solu-solukontakteja. Integriinien on totunnaisesti ajateltu edistävän angiogeneesiä, vaikka uudet kokeet ovat hieman kyseenalaistaneet tätä käsitystä (Hynes 2002a). Joka tapauksessa α v - integriinien ilmentyminen lisääntyy sekä erilaisissa in vitro -angiogeneesimalleissa että tuumo- 1216 P. Bono ja M. Salmi

reiden ja haavan uudisverisuonissa in vivo, ja uudisverisuonten muodostuminen on pystytty estämään tämän integriinin toiminnan salpaavilla vasta-aineilla tai peptidiantagonisteilla. Kadheriineista VE-kadheriini (vascular endothelial cadherin) on endoteelisoluille spesifinen adheesiomolekyyli. Sen toiminta endoteelisolujen välisissä liitoksissa (adherent junctions) on tärkeää normaaleille verisuonille ja kasvaimen uudissuonille. Hiljattain on kuvattu sen toiminnan salpaava vasta-aine, joka estää eläinmalleissa tuumoreiden uudissuonituksen muodostumista mutta ei vaikuta normaalin verisuoniendoteelin toimintaan (Liao ym. 2002). Uusien hoitomuotojen kehittäminen komponenttien kanssa. Koska monissa pahanlaatuisissa kasvaimissa α v -integriini ilmentyy voimakkaasti verisuonissa, se on oiva kohde uusien hoitomuotojen kehittämisessä (Gutheil ym. 2000). Pisimmällä ihmiskokeissa (vaihe II) on ollut ns. humanisoitu α v -integriinien vastaaine (LM-609, Vitaxin), mutta useita muitakin α v -integriinien antagonisteja on kehitteillä. Tällaisia ovat mm. Vitaxinin johdos Vitaxin II (vaihe I/II), irinotekaani refraktaarisessa metastasoituneessa koolonkarsinoomassa, synteettiset sykliset RGD/LDV-peptidit ja niiden johdokset, joista syklinen pentapeptidi EMD121974 on anaplastisen gliooman hoidossa vaiheen I/II kliinisissä kokeissa (Reed 2002). Lisäksi α 5 β 1 -integriinien estäjällä on hiljattain aloitettu vaiheen I kokeet kiinteiden kasvainten hoidossa (www. pdl.com). Nykykäsityksen mukaan useimmat pahanlaatuiset solut käyttävät adheesiomolekyylejä kasvaessaan ja metastasoituessaan. Monissa eläinkokeissa onkin todettu, että neutraloivilla vasta-aineilla, jotka estävät tietyn yksittäisen adheesiomolekyylin toimintaa, voidaan estää invaasiota, disseminaatiota ja kasvainsolujen proliferaatiota. Humanisoitujen monoklonaalisten vasta-aineiden lisäksi muita houkuttelevia vaihtoehtoja kasvainten kasvun estämiseksi ovat ligandin kaltaiset synteettiset peptidit, ei-peptidimuotoiset adheesiomolekyylien antagonistit ja liukoiset adheesiomolekyylit (rekombinanttimuodot tai proteolyyttiset fragmentit). Uudissuonten kasvua moduloivien adheesiomolekyylien toimintaan liittyvät hoitokokeilut ovat edenneet huomattavasti pidemmälle kliinisiin tutkimuksiin kuin syöpäsolun adhesiivisia ominaisuuksia muokkaavat hoidot. α v -integriinien antagonistit kuuluvat eniten tutkittuihin. Ne aikaansaavat uudisverisuonten endoteelisolujen apoptoosin estämällä endoteelisolujen interaktiota tyvikalvon ja soluväliaineen YDINASIAT Lopuksi Syöpäsoluissa eri adheesiomolekyylien ilmentyminen ja toiminta muuttuvat sekä in vitro että in vivo, ja se selittää osittain pahanlaatuisten syöpäsolujen fenotyyppiä ja käyttäytymistä. Koska adheesiomolekyylien on osoitettu olevan mukana metastasointikaskadin useassa eri vaiheessa, ne ovat mielenkiintoisia kohteita uusien hoitomuotojen kehittämiselle. Lähitulevaisuus näyttää, saavatko jo markkinoilla olevat syövän täsmälääkkeet seuraa adheesiomolekyylien antagonisteista. Pahanlaatuiset solut pystyvät selviytymään ilman adheesiomolekyylien välittämää vuorovaikutusta ekstrasellulaarimatriksin kanssa. Adheesiomolekyylit ovat tärkeitä syöpäsolun invaasiossa ja ohjaavat useimpien pahanlaatuisten kasvainten metastasointia eri elimiin. Yksi eniten tutkituista antiadhesiivisen (ja antiangiogeneettisen) hoidon kohteista on α v -integriini. Solun pinnan adheesiomolekyylit ja syöpä 1217

Kirjallisuutta Alexander CM, Reichsman F, Hinkes MT, ym. Syndecan-1 is required for Wnt-1-induced mammary tumorigenesis in mice. Nat Genet 2000; 25:329 32. Beavon IR. The E-cadherin-catenin complex in tumour metastasis: structure, function and regulation. Eur J Cancer 2000;36:1607 20. Bosman FT, Stamenkovic I. Functional structure and composition of the extracellular matrix. J Pathol 2003;200:423 8. Brodt P, Fallavollita L, Bresalier RS, Meterissian S, Norton CR, Wolitzky BA. Liver endothelial E-selectin mediates carcinoma cell adhesion and promotes liver metastasis. Int J Cancer 1997;71:612 9. Cavallaro V, Christofori G. Cell adhesion and signalling by cadherins and lg-cams in cancer. Nat Rev Cancer 2004;4:118 32. Colpaert CG, Vermeulen PB, Benoy I, ym. Inflammatory breast cancer shows angiogenesis with high endothelial proliferation rate and strong E-cadherin expression. Br J Cancer 2003;88:718 25. Conacci-Sorrell M, Zhurinsky J, Ben-Ze ev A. The cadherin-catenin adhesion system in signaling and cancer. J Clin Invest 2002;109:987 91 Danguy A, Camby I, Kiis R. Galectins and cancer. Biochim Biophys Acta 2002;1572:285 93. Duffy MJ, Lynn DJ, Lloyd AT, O Shea CM. The ADAMs family of proteins: from basic studies to potential clinical applications. Thromb Haemost 2003;89:622 31. Egeblad M, Werb Z. New functions for the matrix metalloproteinases in cancer progression. Nat Rev Cancer 2002;2:161 74. Evan GI, Vousden KH. Proliferation, cell cycle and apoptosis in cancer. Nature 2001;411:342 8. Frixen UH, Behrens J, Sachs M, ym. E-cadherin-mediated cell-cell adhesion prevents invasiveness of human carcinoma cells. J. Cell Biol 1991;113:173 85. Fukuda MN, Ohyama C, Lowitz K, ym. A peptide mimic of E-selectin ligand inhibits sialyl Lewis X-dependent lung colonization of tumor cells. Cancer Res 2000;60:450 6. Gruss C, Herlyn M. Role of cadherins and matrixins in melanoma. Curr Opin Oncol 2001;13:117 23. Gunthert U, Hofmann M, Rudy W, ym. A new variant of glycoprotein CD44 confers metastatic potential to rat carcinoma cells. Cell 1991;65:13 24. Gutheil JC, Campbell TN, Pierce PR, ym. Targeted antiangiogenic therapy for cancer using Vitaxin: a humanized monoclonal antibody to the integrin avb3. Clin Cancer Res 2000;8:3056 61. Hanahan D, Weinberg RA. The hallmarks of cancer. Cell 2000;100:57 70. Hood JD, Cheresh DA. Role of integrins in cell invasion and migration. Nat Rev Cancer 2002;2:91 100. Hynes RO. Cell adhesion: old and new questions. Trends Cell Biol 1999;9:M33 7. Hynes RO. A re-evaluation of integrins as regulators of angiogenesis. Nat Med 2002(a);8:918 21. Hynes RO. Integrins: bidirectional, allosteric signaling machines. Cell 2002(b);110:673 87. Hsu MY, Meier F, Herlyn M. Melanoma development and progression: a conspiracy between tumor and host. Differentation 2002;70: 522 36. Johnson JP. Cell adhesion molecules in the development and progression of malignant melanoma. Cancer Metastasis Rev 1999;18:345 57. Kim YJ, Borsig L, Varki NM, Varki A. P-selectin deficiency attenuates tumor growth and metastasis. Proc Natl Acad Sci U S A 1998; 95:9325 30. Langley RR, Carlisle R, Ma L, Specian RD, Gerritsen ME, Granger DN. Endothelial expression of vascular cell adhesion molecule-1 correlates with metastatic pattern in spontaneous melanoma. Microcirculation 2001;8:335 45. Liao F, Doody JF, Overholser J, ym. Targeting of angiogenic tumor vasculature by vascular endothelial-cadherin antibody inhibits tumor growth without affecting vascular permeability. Cancer Res 2002; 62:2567 75. Liotta LA, Kohn EC. The microenvironment of the tumour-host interface. Nature 2001;411:375 9. Miranti CK, Brugge JS. Sensing the environment: a historical perspective on integrin signal transduction. Nat Cell Biol 2002;4:E83 90. Perl AK, Dahl U, Wilgenbus P, Cremer H, Semb H, Christofori G. Reduced expression of neural cell adhesion molecule induces metastatic dissemination of pancreatic beta tumor cells. Nat Med 1999; 5:286 91. Ponta H, Sherman L, Herrlich P. CD44: from adhesion molecules to signalling regulators. Nat Rev Mol Cell Biol 2003;4:33 45. Reed JC. Apoptosis-based therapies. Nat Rev Drug Discov 2002;1:111 21. Stetler-Stevenson WG, Kleiner Jr DE. Molecular biology of cancer: invasion and metastasis. Kirjassa: DeVita VT, toim. Cancer principles & practise of oncology. 6. painos. Philadelphia:. Lippincott Company 2001, s. 123 37. Sy MS, Guo YJ, Stamenkovic I. Inhibition of tumor growth in vivo with a soluble CD44-immunoglobulin fusion protein. J Exp Med 1992; 176:623 7. Vihinen P, Kahari VM. Matrix metalloproteinases in cancer: prognostic markers and therapeutic targets. Int J Cancer 2002;99:157 66. Wiseman BS, Werb Z. Stromal effects on mammary gland development and breast cancer. Science 2002;296:1046 9. Woods A. Syndecans: transmembrane modulators of adhesion and matrix assembly. J Clin Invest 2001;107:935 41. PETRI BONO, LT, sairaalalääkäri petri.bono@hus.fi HYKS:n syöpätautien klinikka PL 180, 00029 HUS ja Biomedicum Helsinki, molekyyli- ja syöpäbiologian tutkimusohjelma 00014 Helsingin yliopisto MARKO SALMI, dosentti, laboratorionjohtaja Kansanterveyslaitos ja Turun yliopisto, MediCity Tykistökatu 6 A 20520 Turku 1218