Nivelreuman biologinen lääkehoito 6.2.2015 Pia Isomäki TAYS reumakeskus Sidonnaisuudet: Abbvie Oy, Bristol-Myers Squibb, GlaxoSmithKline Oy, MSD Finland Oy, Pfizer Oy, Roche Oy, UCB Pharma Oy Finland
Nivelreuman lääkehoito Ensisijaisena hoitona perinteiset antireumaatit ja niiden yhdistelmät REKO-yhdistelmä: metotreksaatti, sulfasalatsiini, hydroksiklorokiini, prednisoloni yhdistelmähoidon teho riittävä valtaosalle potilaista vaikutusmekanismit puutteellisesti tunnettuja Viimeisen 10 v aikana käyttöön tulleet biologiset lääkkeet tehoavat vaikeissakin tautimuodoissa käytössä 15-20 %:lla nivelreumapotilaista
Mitä biologiset lääkkeet ovat? Tuotetaan geeniteknologisesti soluviljelmissä Proteiineja immunogeenisyys Kalliita Rakenteeltaan vasta-aineita liukoisia reseptoreja Sytokiineja Estävät yksittäisen, tulehduksessa tärkeän molekyylin tai solun toiminnan
Biologisten lääkkeiden vaikutuskohteet nivelreumassa 1 Abatasepti T-solu 2 Rituksimabi B-solu makrofagi RF, CCP-va sytokiinit TNF-, IL-1, IL-6 TNF, IL-1, IL-6 inhibiittorit 3 osteoklasti synoviosyytti kondrosyytti metalloproteinaasien ja muiden entsyymien tuotto luu- ja rustotuho
Biologiset lääkkeet nivelreumassa Sytokiini-inhibiittorit TNF- salpaajat infliksimabi, etanersepti, adalimumabi, sertolitsumabi, golimumabi IL-6 reseptori vasta-aine tosilitsumabi IL-1reseptoriantagonisti anakinra Lymfosyytteihin vaikuttavat CTLA4-Ig (T-solut) abatasepti CD20 vasta-aine (B-solut) rituksimabi
Pro- ja anti-inflammatoriset sytokiinit nivelreumassa IL-6 LIF OSM IL-1 TNF- IL-12 IL-15 IL-17 IL-18 GM-CSF M-CSF Kemokiinit FGF PDGF VEGF TGF IL-10 IL-13 IL-11 stnf-r IL-1ra ANTI-INFLAMMATORISET PRO-INFLAMMATORISET
Nykyisten sytokiiniestäjien vaikutuskohdat TNF estäjät tosilitsumabi (IL-6 estäjä), anakinra (IL-1 estäjä) Sytokiini Reseptori Sytokiiniä erittävä solu Kohdesolu
Biologiset lääkkeet nivelreumassa Sytokiini-inhibiittorit TNF- salpaajat infliksimabi, etanersepti, adalimumabi, sertolitsumabi, golimumabi IL-6 reseptori vasta-aine tosilitsumabi IL-1reseptoriantagonisti anakinra Lymfosyytteihin vaikuttavat CTLA4-Ig (T-solut) abatasepti CD20 vasta-aine (B-solut) rituksimabi
TNF- nivelreuman patogeneesissä antigeeniä esittelevä solu T-solu makrofagi endoteeli TNF synoviosyytti tulehdussolujen kerääntyminen jakaantuminen, aktivoituminen synoviitti, pannus
TNF- nivelreuman patogeneesissä TNF synoviitti, pannus osteoklasti makrofagi synoviosyytti neutrofiili kondrosyytti luun syöpyminen tulehdus rustovaurio luueroosio kipu, turvotus nivelraon kaventuminen
TNF salpaajien rakenne Tracey et al, Pharmacology & Therapeutics, 2008
TNF salpaajien farmakologiaa Infliksimabi Adalimumabi Golimumabi Sertolitsumabi Etanersepti Remicade Humira Simponi Cimzia Enbrel Rakenne kimeerinen mab humaani mab humaani mab PEGyloitu mab Fab-osa TNFR2-Fc fuusioproteiini Molekyylipaino Puoliintumisaika 150 150 150 ~95 150 8-10 vrk 10-20 vrk 7-20 vrk ~14 vrk 4 vrk Annostelu 3-5 mg/kg iv; 0, 2, 6 vko, sitten 8 vko välein 40 mg sc; 2 vko välein 50 mg sc; 1 kk välein 200-400 mg sc; 2 vko välein (3 1. annosta 400) 50 mg sc; 1 vko välein Sitoutuminen stnf, mtnf stnf, mtnf stnf, mtnf stnf, mtnf stnf, mtnf LT 3, LT 2 1 stnf neutralisointi mtnf sitoutuminen +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++? +++ ++ Taylor P, Curr Opin Pharm, 2010
Biologiset lääkkeet nivelreumassa Sytokiini-inhibiittorit TNF- salpaajat infliksimabi, etanersepti, adalimumabi, sertolitsumabi, golimumabi IL-6 reseptori vasta-aine tosilitsumabi IL-1reseptoriantagonisti anakinra Lymfosyytteihin vaikuttavat CTLA4-Ig (T-solut) abatasepti CD20 vasta-aine (B-solut) rituksimabi
IL-6 nivelreuman patogeneesissä Monosyyttien erilaistuminen makrofageiksi Autovasta-aineiden tuotanto, hypergammaglobulinemia B-solut Adheesiomolekyylien ilmentyminen Hepatosyytit IL-6 lymfosyytit, makrofagit, luuytimen stroomasolut, fibroblastit, keratinosyytit, astrosyytit, endoteelisolut T-solujen aktivoituminen Megakaryosyyttien kypsyminen Akuutin faasin responssi Osteoklastien aktivoituminen Trombosytoosi
Tosilitsumabi (Roactemra ) Rakenne IL-6 reseptorin vasta-aine, joka estää IL-6:n sitoutumisen reseptoriin Käyttö Iv infuusio 8 mg/kg 4 viikon välein tai sc injektio 162 mg kerran viikossa Ainoana biologisena suositellaan käyttöä myös ilman metotreksaattilääkitystä
Biologiset lääkkeet nivelreumassa Sytokiini-inhibiittorit TNF- salpaajat infliksimabi, etanersepti, adalimumabi, sertolitsumabi, golimumabi IL-6 reseptori vasta-aine tosilitsumabi IL-1reseptoriantagonisti anakinra Lymfosyytteihin vaikuttavat CTLA4-Ig (T-solut) abatasepti CD20 vasta-aine (B-solut) rituksimabi
Biologiset lääkkeet nivelreumassa Sytokiini-inhibiittorit TNF- salpaajat infliksimabi, etanersepti, adalimumabi, sertolitsumabi, golimumabi IL-6 reseptori vasta-aine tosilitsumabi IL-1reseptoriantagonisti anakinra Lymfosyytteihin vaikuttavat CTLA4-Ig (T-solut) abatasepti CD20 vasta-aine (B-solut) rituksimabi
T-solu tulehduksen säätelijänä B-solu CD4+ T-solu makrofagi RF, CCP-va sytokiinit TNF-, IL-1, IL-6 osteoklasti synoviosyytti kondrosyytti metalloproteinaasien ja muiden entsyymien tuotto luu- ja rustotuho
Abatasepti (Orencia ) Rakenne CTLA4-Ig fuusioproteiini, joka estää T-solujen aktivoitumisen Käyttö: 500-1000 mg infuusio 2 vko välein 1 kk, sitten 4 vko välein 125 mg sc kerran viikossa Teho voi parantua vielä usean kk hoidon jälkeen
Biologiset lääkkeet nivelreumassa Sytokiini-inhibiittorit TNF- salpaajat infliksimabi, etanersepti, adalimumabi, sertolitsumabi, golimumabi IL-6 reseptori vasta-aine tosilitsumabi IL-1reseptoriantagonisti anakinra Lymfosyytteihin vaikuttavat CTLA4-Ig (T-solut) abatasepti CD20 vasta-aine (B-solut) rituksimabi
B-solun roolit nivelreuman patogeneesissä Antigeenin esittely Autovasta-aineiden tuotanto Sytokiinien tuotto T-solu CCP-va RF IFN- TNF IL-6 HLA Peptidi T-solureseptori Autoreaktiivinen B-solu B-solu B-solu
Rituksimabi (Mabthera ) kimeerinen vastaaine, joka sitoutuu selektiivisesti vain Bsolun pinnalla olevaan CD20pintaproteiiniin sitoutuminen johtaa B-solujen kuolemaan
Rituksimabi (Mabthera ) Käyttö: 2 x 2 vko välein 1000 mg infuusio hoito voidaan nivelreumassa toistaa taudin aktivoituessa aikaisintaan 4 kk kuluttua keskimäärin uusintahoidot nivelreumassa 6-12 kk kuluttua Teho paranee uusintahoitojen myötä
Milloin biologinen lääkitys? Nivelreuma on aktiivinen perinteisten lääkkeiden yhdistelmähoidosta huolimatta Tautiaktiivisuuden arviointiin vaikuttaa kokonaistilanne turvonneiden / arkojen nivelten määrä potilaan oireet tulehdusarvot rtg-löydökset työkyky
Biologisen lääkityksen vasta-aiheita Aktiivinen infektio tai lisääntynyt infektioherkkyys Raskaus ja imetys Maligniteetti Kohtalainen tai vaikea sydämen vajaatoiminta (TNF salpaajat, rituksimabi) Demyelinoiva sairaus (TNF salpaajat)
Biologisen lääkityksen käyttö Biologinen lääkitys aloitetaan menossa olevan lääkityksen rinnalle yleensä 1. lääkkeenä itsepistettävä TNF-salpaaja metotreksaatti aina mukana kun mahdollista Hoitovaste odotettavissa useimmilla valmisteilla 3 kk:ssa n. 2/3 potilaista hyötyy merkittävästi vasteissa eri valmisteiden välillä ei merkittäviä eroja Kun saadaan hoitovaste antireumaattisen lääkityksen asteittainen purku ensin kortisonin lopetus biologisen lääkityksen annoksen lasku tai annosvälin pidentäminen
Biologisen lääkityksen haasteet 1. Oikean lääkityksen valinta Ei tietoa mikä valmiste olisi tehokkain kullekin potilaalle 2. Vasta-aineiden muodostuminen lääkettä kohtaan ja tehon menetys Ongelmana erityisesti TNF-salpaajahoidoissa TNF-salpaajien jäännöspitoisuus ja lääkevasta-ainemääritykset 3. Haittavaikutukset Infektiot
Lääkevasta-aineiden kliininen merkitys Merkittävä osa potilaista menettää TNF-salpaajalle saamansa vasteen voi saada vasteen toisesta TNF-salpaajasta taustalla voi olla immunisoituminen 1. TNF-salpaajalle Adalimumabi ja infliksimabi kliinisissä tutkimuksissa keskimäärin 20-40% potilaista kehittää v-a selvä yhteys v-a kehittymisen, pitoisuuden laskun ja tehon menetyksen välillä metotreksaatin käyttö estää immunisoitumista Etanersepti v-a harvemmin muodostuvat v-a eivät neutraloivia, eivät myöskään vaikuta lääkepitoisuuteen tai tehoon Golimumabi ja sertolitsumabi tutkimustietoa vähemmän tehdyissä tutkimuksissa 0-8% kehittää v-a
Potilastapaus Nivelreumapotilas, jolla v 2008 aloitettiin etanersepti, jolla remissioon V. 2009 pistospaikkareaktioiden takia tilalle adalimumabi, metotreksaatti rinnalla Alkuun kohtalaisen hyvä hoitovaste, ei kuitenkaan pitkäkestoista remissiota Syksystä 2012 alkaen lisääntyviä niveloireita, 2/2013 kontrollissa usean nivelen tulehdukset Adalimumabi pitoisuus: non detectable Adalimumabi v-a: 6900 AU/ml (norm <12) Vaihto golimumabiin; hyvä teho
Biologinen lääkitys ja infektiot Bakteeri-infektioiden riski kasvaa kaikilla valmisteilla Vakavien infektioiden esiintyvyys n. 5 / 100 potilasvuotta (2-3 kertainen riski) Luu- ja nivelinfektiot, keuhkokuumeet, pehmytkudosinfektiot Altistavat tietyille virusinfektioille HBV reaktivaatio TNF-salpaajat, rituksimabi, mahdollisesti myös muut Riskiryhmien seulonta ennen hoidon aloitusta: HBsAg, HBcAb Herpes zoster episodit lisääntyvät TNF-salpaajat Opportunisti-infektiot lisääntyvät Latentin tuberkuloosin reaktivaatio TNF-salpaajilla seulonta ennen hoidon aloitusta ja tarvittaessa LTBI:n lääkehoito ennen biologisen lääkityksen aloitusta
Latentin tuberkuloosin diagnoosi Ei kultaista standardia Perustuu yleensä 3 tekijän arvioon: anamnestiset tiedot thorax-rtg Mantoux testi ja/tai IGRA testi IGRA (gammainterferoni) - testit (HUSLAB) B-TbIFNg (Quantiferon), ensisijainen testi B-LyTbIFN (Elispot), jota käytetään jos potilas on lymfopeninen (B-Ly < 0.5 x 10E9/L) B-TbIFN-testin tulos ei ole tulkittavissa
Yhteenvetoa Nivelreumaan olemassa useita tehokkaita, vaikutustavoiltaan erilaisia biologisia valmisteita jatkossa tavoitteena löytää lääkehoitoa ohjaavia markkereita Aktiivinen yhdistelmähoito ja biologiset lääkkeet ovat muuttaneet nivelreuman ennustetta vaikeat tautikomplikaatiot vähenemässä Biologisen lääkityksen haasteina mm. lääkevasta-aineiden muodostuminen ja infektioongelmat