Infliximabi- infuusioiden akuuttien haittavaikutusten esto asetyylisalisyylihapolla lapsipotilaiden IBD- ja reumasairauksien hoidossa

Infliximabi- infuusioiden akuuttien haittavaikutusten esto asetyylisalisyylihapolla lapsipotilaiden IBD- ja reumasairauksien hoidossa Anssi Hämäläinen, lääketieteen kandidaatti Opiskelijanumero: 013463689 Helsinki 18.9.2010 Tutkielma Ohjaaja: Kaija- Leena Kolho, dosentti, lasten gastroenterologian erikoislääkäri Helsingin yliopisto Lääketieteellinen tiedekunta

i HELSINGIN YLIOPISTO HELSINGFORS UNIVERSITET Tiedekunta/Osasto Fakultet/Sektion Faculty Lääketieteellinen tiedekunta Laitos Institution Department Lastentaudit Tekijä Författare Author Anssi Hämäläinen Työn nimi Arbetets titel Title Infliximabi- infuusioiden akuuttien haittavaikutusten esto asetyylisalisyylihapolla lapsipotilaiden IBD- ja reumasairauksien hoidossa Oppiaine Läroämne Subject Työn laji Arbetets art Level Tutkielma Tiivistelmä Referat Abstract Aika Datum Month and year 09/2010 Sivumäärä - Sidoantal - Number of pages 25 IBD- ja reumasairaudet ovat elämänlaatua merkittävästi heikentäviä, kroonisia tulehduksellisia sairauksia, joiden keskivaikeiden ja vakavien muotojen hoidossa suoneen annettava biologinen TNF- alfa - tulehdustekijän vasta- aine infliksimabi (Remicade ) on vankassa asemassa. Infliksimabin hyvän tehon kääntöpuolena esiintyy yleisesti haittoja, joista infuusion aikana tai pian sen jälkeen ilmenevät allergistyyppiset reaktiot ovat hoitoa hankaloittava ja jopa vaarallinen alaluokka. Infuusioreaktioiden estoon ei nykyisellään ole todistettavasti tehokkaita keinoja. Parasetamoli ja setiritsiini osoittautuivat tässä käyttötarkoituksessa tehottomiksi. HUS:n Lasten ja nuorten sairaalassa aloitettiin 11.3.2009 hoitokokeilu asetosalisyylihapolla (ASA; Disperin ), annosteltuna painonmukaisesti per os, päämääränä selvittää prospektiivisesti ASA:n käyttömahdollisuudet infuusioreaktioiden ehkäisyssä. Tämän tutkielman aineisto kerättiin esilääkekokeilun alun ja 24.6.2010 välisellä ajalla (yhteensä 67 viikkoa) infliksimabi- infuusiossa Lasten ja nuorten sairaalan osasto 2:lla käyneiden IBD- ja reumapotilaiden asiakirjoista. Vain 1 (0,2 %) ASA:n kanssa annetuista infuusioista johti infuusioreaktioon kun aiemmin parasetamolin ja setiritsiinin kanssa todettiin 11 (2,9 %) reaktiota. GraphPad Prism 5 - ohjelmistolla tehdyn tilastoanalyysin perusteella tulokset osoittavat ASA:n olevan erittäin lupaava infuusioreaktioiden estolääke. (149 sanaa) Avainsanat Nyckelord Keywords Inflammatory bowel disease, juvenile rheumatoid arthritis, pediatrics, infliximab, infusion reactions, premedication Säilytyspaikka Förvaringställe Where deposited Muita tietoja Övriga uppgifter Additional information

ii 1 Johdanto... 1 1.1 IBD- ja reumasairauksien hoito... 4 1.2 Infliksimabi (Remicade )... 5 1.3 Infuusioreaktiot infliksimabihoidossa... 7 2 Aineisto ja menetelmät... 10 3 Tulokset... 13 4 Pohdinta... 20 Lähteet... 22

1 1 Johdanto Tulehdukselliset suolistosairaudet (IBD- taudit), joiden yleisimmät ilmenemismuodot ovat Crohnin tauti ja colitis ulcerosa, ovat yleistymässä olevia sairauksia, jotka ilmenevät erityisesti nuorten aikuisten sairauksina puhjeten useimmiten 20-35 vuoden iässä. Alle 18- vuotiailla IBD- tautien insidenssi on lähes kaksinkertaistunut Suomessa vuosina 1987-2003(1) ja tällä hetkellä Suomessa on Kelan tilastotietojen mukaan noin 1500 alle 18- vuotiasta IBD- potilasta. IBD- tautien etiologia on pitkälti selvittämättä. Vallitsevan teorian mukaan jokin tuntematon ympäristötekijä aiheuttaa geneettisesti alttiilla ihmisellä suolen limakalvon herkistymisen suoliston normaaliflooralle. Geneettisistä tekijöistä vahva yhteys IBD- sairauksien syntyyn on havaittu esimerkiksi NOD2/CARD15 - geenillä(2,3), jonka proteiinituote toimii bakteeripatogeenien tunnistamisessa. Mutanttialleelin suhteen heterotsygoottisen tai homotsygoottisen ihmisen riski saada Crohnin tauti on arvioitu 2-4 tai jopa 20 kertaiseksi(3,4) ja tämä polymorfismi on yhteydessä myös Crohnin taudin lapsuudenaikaiseen puhkeamiseen(5). Epidemiologisesti tunnistettuja patogeneesiin liittyviä ympäristötekijöitä ovat ainakin korkea sosioekonominen status, ruokavalio, stressi, lääkkeet, tupakointi ja mikrobit(6), joista erityisesti sosioekonomisen statuksen ja sen mukanaan tuomien tekijöiden vaikutus tukee teoriaa, jonka mukaan moderni, hygieeninen elämäntapa altistaa tulehduksellisille suolistosairauksille(7). IBD- taudit muistuttavat usein kliiniseltä kuvaltaan toisiaan varsinkin nuorilla ja joskus tarkan erotusdiagnoosin tekeminen on vaikeaa: joissain tapauksissa diagnoosin tarkentuminen voi vaatia useiden vuosien seurannan. Nykyisin taudinkuvaa pidetään luokittelemattomana 7-10 %:ssa tapauksista. Kliinisen kokemuksen mukaan jopa tautityypin sisällä esiintyy runsaasti eroavaisuuksia taudinkuvassa ja vasteessa eri hoitoihin. Perinteisesti ajatellaan Crohnin taudin olevan koko ruuansulatuskanavan transmuraalinen sairaus, kun taas colitis ulcerosa ilmenee paksusuolen ei-

2 transmuraalisena tulehduksena. Kummankin sairauden tyyppioireita ovat löysät ulosteet, veriripuli, tihentynyt ulostamistarve ja ulostuspakko yhdistyneinä vatsa- ja ulostamiskipuihin. Tämän lisäksi Crohnin taudissa ilmenee muun muassa syömiseen liittyvää kipua, kuumepiikkejä, suuontelon haavaumia, laihtumista ja pituuskasvun hidastumista, fistulointia, striktuuroita ja nivelongelmia(8). Molempiin sairauksiin liittyy myös lisääntynyt suolistoyövän riski(9,10). IBD- taudit heikentävät selvästi potilaan koettua elämänlaatua. Nykyisellään IBD- sairaudet eivät ole parannettavissa, mutta asianmukaisella hoidolla voidaan lievittää oireita ja osalla potilaista indusoida ja ylläpitää remissiota. Myös spontaaneja remissioita esiintyy. Crohnin tautia sairastavilla lapsilla on tehty vain vähän taudin pitkäaikaista kulkua selvittäviä tutkimuksia. Kokemuksen perusteella on kuitenkin selvää, että useimmilla tauti ilmenee aktiivisten ja inaktiivisten vaiheiden vuorotteluna, taudin fenotyyppi saattaa muuttua ajan kuluessa tulehduksellisesta strikturoivaan tai penetroivaan ja että suurin osa Crohnin tautia sairastavista joutuu jossain vaiheessa elämäänsä leikkaushoitoon. Lasten ulseratiivisen koliitin taudinkulun on senkin todettu noudattavan likimäärin 90 %:lla potilaista tyypillistä aktiivisuudeltaan vaihtelevaa kulkua. Noin 10 %:lla sairaus on hallitsemattoman agressiivinen, johtaen kolektomiaan jopa vain vuoden kuluessa diagnoosin tekemisestä(11). Osa potilaista menee lyhyen sairastamisen jälkeen pitkäaikaiseen remissioon (remissiossa 18 % 5 vuoden ja 10 % 25 vuoden kohdalla)(11). Lukuja saattaa vääristää ulseratiivisen koliitin diagnosoimisen vaikeus, eritoten kun sairastamisjakso on lyhyt. Noin 25 % kaikista IBD- potilaista on lapsia tai nuoria(4). Usein IBD- sairaudet vaikuttavat olevan lapsilla aggressiivisempia kuin aikuisilla. Colitis ulcerosaa sairastavilla lapsilla on jopa kolme kertaa useammin laajalle levinnyttä tulehdusaktiivisuutta verrattuna aikuisiin: lapsilla pankoliittia esiintyy 60-70 %:lla, kun aikuisilla luku on 20-30 %(12). Myös Crohnin taudissa pankoliitti on lapsilla yleisempi kuin aikuisilla ja toisaalta lapsilla tauti rajoittuu aikuisia harvemmin ohutsuolen alueelle. Lisäksi, joidenkin lähteiden mukaan lapsilla on aikuispotilaita pienempi

3 todennäköisyys säilyä pitkäaikaisessa remissiossa ilman aktiivista hoitoa. Lasten ja nuorten kohdalla on myös aina muistettava IBD- sairauksien usein kasvua hidastava ja lopullista aikuisiän kehonpituutta pienentävä vaikutus. Tutkimuksen piiriin kuuluu myös toinen aikuisten ja lasten tulehduksellinen sairaus, reuma, jonka syntyyn näyttää liittyvän elimistön puolustusjärjestelmän häiriö ja geneettisiä tekijöitä(13), mutta jonka perimmäinen syy on IBD- tautien tavoin tuntematon. Reuma on käsitteenä kattotermi, joka sisältää erilaisia tautityyppejä. Yhteistä reumasairauksille on nivelten synoviaalikalvoihin kohdistuva autoimmuuniprosessi, joka johtaa nivelten rustopintojen kulumiseen, nesteen kertymiseen niveliin ja mahdollisiin muutoksiin myös ympäröivässä luussa ja rustossa(13,14). Lapsilla esiintyviä reumasairauksia nimitetään yhteisnimellä lastenreumaksi. Varsinainen reumatekijä on kuitenkin vain harvoin lapsilta otettavista näytteistä todettavissa. Lastenreuman ilmaantuvuus Suomessa on ollut 2000- luvun ajan kasvussa(15) ja on nykyään noin 140 vuodessa, ja jopa 70 % potilaista on tyttöjä(16). Tauti voi alkaa missä vaiheessa nuoruutta tahansa, joskin usein sairastuminen tapahtuu 1-3 vuoden iässä. Sairaus on elinikäinen, mutta taudin aktiivisuus saattaa laskea subkliiniselle tasolle jopa vain kuukausia kestäneen sairastamisen jälkeen. Kuten IBD- taudit, myöskään reumasairaudet eivät ole parannettavissa. Lastenreuman ilmentymismuodot ovat hyvin heterogeenisiä: tauti jaotellaan yleisoireiseen artriittiin, oligoartriittiin, seronegatiiviseen ja seropositiiviseen artriittiin sekä psori- ja entesiittiartriittiin ja luokittelemattomaan artriittiin. Yleisin näistä on oligoartriitti, jota sairastavista potilaista 80 % on tyttöjä(16). Oligoartriitti saattaa myös kehittyä polyartriitiksi. Oligoartriitin vakavin nivelten ulkopuolinen komplikaatio on uveiitti (krooninen anteriorinen iridosykliitti, iriitti), johon sairastuu noin 20 % oligoartrtiittipotilaista. Uveiittia esiintyy myös huomattavasti vähemmässä määrin polyartriitti- ja systeemiartriittipotilailla. Uveiitti alkaa usein täysin oireettomana ja

ensimmäinen havaittava oire on yleensä pysyvä näkökyvyn heikentyminen joka taudin edetessä johtaa 6-12 %:lla potilaista näkövammaisuuteen tai jopa sokeuteen(13,16). 4 1.1 IBD- ja reumasairauksien hoito Nykyaikainen IBD- tautien konservatiivinen hoito koostuu 5- ASA - valmisteista, glukokortikoideista, immunosuppressanteista (kuten atsatiopriini ja metotreksaatti), antibiooteista, ruokavaliohoidosta ja uusimpana biologisista lääkkeistä. Lasten ja nuorten hoidossa joudutaan vielä nykyään turvautumaan aikuisten hoitosuosituksista muokattuihin käytäntöihin, sillä nuorilla tehtyjä lääketutkimuksia on olemassa vähän. Hoitovasteessa myös esiintyy kauttaaltaan suurta yksilöllistä vaihtelua. Vaikeasti hoidettavissa tapauksissa päädytään usein leikkaushoitoon. IBD- tautien hoidossa biologisista lääkkeistä käytössä ovat infliximabi (Remicade ) ja adalimumabi (Humira ).(8,17) Perinteisistä lääkkeistä 5- ASA - valmisteita käytetään IBD:n lievien ja keskivaikeiden muotojen hoidossa ja remission ylläpidossa, vaikkakin niiden teho on Crohnin taudissa todettu heikoksi. Kasvuhäiriöisen nuoren ensilinjan hoitona voidaan käyttää myös enteraalista ravitsemusta. Vaikeampia tautimuotoja hoidetaan steroidein, jotka ovat kyllä tehokkaita oireiden hallinnassa, mutta auttavat vain osaa potilaista ja johtavat pitkäaikaisessa käytössä Cushingin oireyhtymään. Steroideilla ei myöskään kyetä estämään relapseja. Immunosuppressantit atsatiopriini ja metotreksaatti ovat hyviä lääkkeitä, jos tauti osoittautuu steroidiriippuvaiseksi tai relapseja on toistuvasti, mutta koituvat haitat voivat jälleen olla hankalia. Lastenreuman hoidon kulmakiviä ovat tulehduskipulääkkeet, systeemisesti ja paikallisesti annosteltavat glukokortikoidit, metotreksaatti ja muut solunsalpaajat sekä immunosuppressantit ja biologiset lääkkeet, joista lastenreuman tapauksessa käytetään etanerseptia, infliksimabia, adalimumabia ja anakinraa. Potilaat saattavat

5 hyötyä myös fysioterapiasta ja leikkaushoidosta. Hoidolla pyritään lievittämään sairauden oireita ja indusoimaan ja ylläpitämään remissiota. Uveiitin hoidossa käytetään eniten glukokortikoideja ja mydriaatteja sisältäviä silmätippoja sekä vaikeammissa tapauksissa samoja systeemisia kortisonilääkkeitä, immunosupressantteja ja biologisia lääkkeitä kuin reumankin hoidossa(13,16). 1.2 Infliksimabi (Remicade ) Infliximabi sai vuonna 1998 Yhdysvaltain viranomaisten, Food and Drug Administration (FDA), hyväksynnän vaikean Crohnin taudin hoitoon aikuisilla(18) ja vuoden kuluttua tästä se hyväksyttiin myös EU:ssa markkinoitavaksi samoihin indikaatioihin(19). Sit- temmin se on hyväksytty virallisesti myös reuman, psoriaasin, uveiitin, sarkoidoosin ja lasten vaikeahoitoisen Crohnin taudin hoitoon. Suomessa infliksimabia käytetään, il- man virallista indikaatiota, kliinisen kokemuksen valossa myös ulseratiivisen koliitin hoidossa sekä lapsilla että aikuisilla. Infliksimabin (IFX) vaikutus perustuu tulehdustekijä TNF- α:n estoon, mikä tuottaa no- pean ja voimakkaan anti- inflammatorisen vasteen ilman kortikoideille (tai muille anti- inflammatorisille aineille) tyypillisiä hankalia systeemisiä haittavaikutuksia. Infliximabi- hoito toteutetaan sairaalaoloissa laskimoon annettavin infuusioin protokollalla, johon kuuluu induktio- ja ylläpitovaihe. Suomessa IBD:n hoidossa käytetään hoitokaavaa, jossa potilas saa ensin 0, 2 ja 6 viikon kohdalla suositusten mukaan 5 mg/kg annoksen hoidon induktioon ja sen jälkeen yleensä 6-8 viikon välein, samansuuruisena annokse- na. Vasteen hiipuessa käytetään kliinisessä työssä silloin tällöin annosta 10 mg/kg. Reuman infliksimabihoitokaava on muuten samanlainen, mutta annokset ovat indukti- ossa 6-8 mg/kg ja ylläpidossa 6-10 mg/kg. Infliksimabilla on todettu hyvä teho remission induktiossa ja ylläpidossa niin aikuisilla kuin lapsillakin. Targan, S. R. ym. näytti, että aikuisten keskivaikean ja vaikean Crohnin

6 taudin hoidossa yhdellä 5 mg/kg - annoksella annetulla infuusiolla havaittiin yli 80 %:lla suotuisa vaste 4 viikon kohdalla infuusion jälkeen ja 30 %:lla remissio, merkittävästi useammin kuin kontrolliryhmässä(20). Hanauer, S. B. ym. havaitsivat ACCENT 1 tutki- muksessa 573 potilaan aineistossa 48 % 8 viikon välein infliksimabia saaneilla potilailla hyvän vasteen 56 viikkoa kestäneessä seurannassa(21). Biologisilla lääkkeillä on myös saavutettu parhaimmat tulokset potilaan ennusteen kannalta tärkeässä limakalvon paranemisessa. Muutamissa pienillä potilasryhmillä toteutetuissa tutkimuksissa lapset ovat näyttäneet saavan infliksimabista jopa paremman vasteen kuin aikuiset. Suuremmissa aineistoissa teho on kuitenkin osoittautunut varsin samanlaiseksi. 112 Crohnin tautia sairastaneella lapsipotilaalla tehdyssä Hyams'in ym. REACH- tutkimuksessa 88 % lapsista sai 10 viikon kohdalla tarkasteltuna infliksimabista hoitovasteen ja 8 viikon välein hoidetuista noin 60 % oli PCDAI- asteikolla (Pediatric Crohn's Disease Activity Index) mitattuna remissi- ossa 54 viikon kohdalla(22). Toisessa Hyams'in et al. artikkelissa raportoitiin kolmen vuoden seuranta- ajalla infliksimabilla olleen huomattava kortikosteroidihoidolta suo- jaava vaikutus (steroidi 1, 2 ja 3 vuoden kohdalla käytössä 10 %:lla infliksimabia saa- neista verrattuna kontrolliryhmän 50 %:iin) ja teho remission ylläpidossa (lääkärin arvi- on mukaan 26 %, 44 % ja 33 % oli remissiossa 1, 2 ja 3 vuoden kohdalla vastaavas- ti)(23). Infliksimabilla on myös onnistuttu raportoidusti vähentämään leikkauksentar- vetta ulseratiivisessa koliitissa(24) ja ehkäisemään leikkauksen jälkeistä taudin uudel- leenpuhkeamista Crohnin taudissa(25). Japanilaisessa, yhden sairaalan 262 aikuisen IBD- potilaan käsittävässä seurantatutkimuksessa todettiin infliksimabin olevan remis- sion ylläpidossa tehokkaampi kuin 5- asetosalisyylihappo, immunomoduloivat lääkkeet ja parenteraalinen ravitsemus(26). Tuoreessa katsausartikkelissa on esitetty yhteenveto biologisilla lääkkeillä lastenreuman ja siihen liittyvän uveiitin hoidossa saavutetuista tuloksista(27), joiden perusteella näiden sairauksien hoidossa tälle tutkimukselle keskeinen infliksimabi on tehokas ja riittävän turvallinen lääke. Aiheesta tehtyjä alkuperäistutkimuksia ovat

7 muun muassa Lahdenne P. et. al. julkaisemat tutkimukset infliksimabin ja etanerseptin vaikutuksista lastenreuman hoidossa(28,29) ja Foeldvari I. et. al. suorittama selvitys kyseisten lääkkeiden tehosta uveiitin hoidossa(30), jotka esittävät rohkaisevia tuloksia infliksimabin käyttömahdollisuuksista kyseessä oleviin indikaatioihin. Infliximabin käyttöön liittyy ikävä kyllä hyvän tehon lisäksi myös melko yleisesti haitto- ja, jotka voidaan jaotella karkeasti kahteen eri tyyppiin: lääkkeen vaikutusmekanismis- ta riippuviin "klassisiin" haittavaikutuksiin ja vaikutusmekanismista riippumattomiin, akuutteihin infuusioreaktioihin. Merkittävin, ja myös huomattavan pian lääkkeen käy- tön alettua kehittyvä, infliksimabin haitta on herkistyminen infektioille elimistön fysio- logisten puolustusmekanismien vaimenemisen takia. Colombel'in et al 500 Crohn- potilaan aineistossa noin 10 % sai hoidon aikana infektion, joista lähes puolet vaati antibiootti- ja/tai sairaalahoitoa. Yksi TNF- α - salpauksen aiheuttama infektiohaitta on latentin tuberkuloosin aktivaatio(31,32). Infliksimabin on raportoitu aiheuttavan myös useita erilaisia ihohaittoja, esimerkiksi atooppista dermatiittia ja psoriasista sekä, har- vemmin, vakavia ihoreaktioita kuten Stevens- Johnsonin syndroomaa(33). Toinen inflik- simabin haittavaikutusten arkkityyppi, infuusioreaktiot, voidaan jakaa edelleen kah- teen luokkaan: jo infuusion aikana syntyvät akuutit ja korkeintaan kaksi viikkoa sen jälkeen ilmenevät haitat. Nämä itse infuusiotapahtumasta seuraavat haitat eivät liity infliksimabin TNF- alfaa estävään vaikutukseen. 1.3 Infuusioreaktiot infliksimabihoidossa Infuusioreaktiot ovat yleisiä infliksimabin haittoja ja vaikkakin suurin osa on lieviä, joh- tavat toisinaan myös hoidon keskeyttämiseen (34,35). Infuusioreaktioiden esiintymi- nen on kirjallisuuden mukaan vaihdellut 5 ja 20 %:in välillä(4,36-39). Todettuja inflixi- mabi- infuusion aiheuttamia akuutteja haittoja ovat olleet muun muassa päänsärky, punoitus, pahoinvointi, hengenahdistus, sekavuus ja urtikaria sekä anafylaksia(40). Esimerkkejä pidemmällä aikavälillä kehittyvistä haitoista ovat abskessit, sepsis ja jopa lääkkeen lopettamisen myötä parantuneet aivojen valkean aineen muutokset(37). In-

8 fliximabi on TNF- α:n kimeerinen, hiiri- humaanivasta- aine, minkä on arveltu voivan vas- ta- aineiden muodostumisen kautta olla syy reaktioiden ilmenemiseen. On kuitenkin todettu, että jopa täysin humaanit vasta- aineet, kuten adalimumabi, voivat aiheuttaa immunologisen vasteen(41). Nykykäsityksen mukaan vasta- aineet selittävät osan in- fuusioreaktioiden syntymekanismeista. Reaktioista suurin osa on harmillisia, mutta vaarattomia, ei- allergistyyppisiä. Tämänkaltaisten reaktioiden hoidoksi riittää yleensä infuusionopeuden hidastaminen. Ei- allergiset reaktiot eivät myöskään ole väistämätön este hoidon jatkamiselle. Huomattavasti vaarallisempia ovat harvinaiset IgE- vasta- ainevälitteiset allergiset reaktiot, jotka johtavat anafylaksiaan(42,43). Tällaisen reakti- on jälkeen ei hoidon jatkaminen ole enää turvallista. Yhtenäistä ennustavaa mallia infuusioreaktioiden esiintymiselle ei ole onnistuttu luo- maan. Altistavia tekijöitä näyttävät olevan pitkä edellisestä infuusiosta kulunut aika, vähäinen määrä aiemmin hyvin sujuneita infuusioita ja (edellä mainitut) infliksimabin vasta- aineet veressä. On myös esitetty, että korkea infliksimabipitoisuus veressä voisi altistaa lääkken haitoille, mikä vaatii vielä lisätutkimuksia. Reumassa iällä, sukupuolella tai taudin kestolla ei näyttänyt 74 viikon seurannassa olevan infuusioreaktioita ennus- tavaa vaikutusta(35), ja sama havainto tehtiin edellisessä Lasten ja nuorten sairaalan infuusioreaktioiden estolääkitystä tutkineessa työssä(44). Infuusioreaktioiden estohoitona on kokeiltu laajalti kortisonia ja muita immunosupres- soreita, antipyreettejä ja antihistamiineja sekä näiden eri yhdistelmiä. Edellä mainitus- sa 74 viikon seurannan käsittäneessä reumapotilailla tehdyssä tutkimuksessa esitettiin, ettei kortisonilla olisi infuusioreaktioita estävää vaikutusta(35) ja samaan tulokseen päätyivät myös kortisonin, antipyreettien ja antihistamiinien reaktioita ehkäisevää po- tentiaalia IBD- potilailla selvittäneet Jacobstein ym.(45), jotka totesivat kaikki kolme lääkeryhmää tehottomiksi tässä käyttötarkoituksessa. Tosin, pieniannoksisella, päivit- täin käytetyllä kortisonilla on saatu reuman infliksimabihoidossa vastakkaisiakin tulok- sia(46). Infliksimabihoidon aikana käytettävät immunosupressiiviset lääkkeet, kuten metotreksaatti ja atsatiopriini, näyttävät vähentävän infuusioreaktioiden todennäköi-

9 syyttä ainakin reumasairailla(47). Kuten todettua, näillä lääkeaineilla ei kuitenkaan ole vakuuttavasti onnistuttu estämään infuusioreaktioita, eikä mitään julkaistua, yleistä suositusta infuusion yhteydessä käytettävästä esilääkityksestä ole olemassa. 13.6.2007 Helsingin ja Uudenmaan sairaanhoitopiirin Lasten ja nuorten sairaalassa, (LNS) otettiin käyttöön parasetamolin ja setiritsiinin yhdistelmä esilääkkeenä infuusio- reaktioiden ehkäisemiseksi. Samalla, hoitokokeilusta tehtiin tämän esilääkityksen te- hokkuuden selvittämiseksi prospektiivinen tutkimus, joka kesti 12.6.2008 asti(44). Tuona aikana (52 viikkoa) infliksimabi- infuusioissa kävi 65 potilasta, jotka saivat yh- teensä 383 infuusiota, ja joista 9 (13,8%) sai infuusioreaktion: 8 esilääkettä käyttänyttä ja 1 ilman esilääkitystä ollut. Yhteensä infuusioreaktiotapahtumia ilmeni 12. Tuloksia verrattiin edelliseen vuoteen, jolloin rutiininomaista esilääkitystä ei ollut käytössä: tuolloin infuusioreaktioita havaittiin 5 (8,3%) lapsella yhteensä 8, minkä perusteella parasetamolin ja setiritsiinin teho tässä käyttötarkoituksessa todettiin tilastollisesti merkityksettömäksi. Parasetamolin ja setiritsiinin näin osoittauduttua tehottomiksi infuusioreaktioiden ehkäisyssä, otettiin LNS:ssa tutkittavaksi esilääkkeenä uusi ja tutkimuksissa vain vähän huomiota saanut asetyylisalisyylihappo (ASA; Disperin ) perusteena yhdessä infliksimabin akuutteja haittavaikutuksia lastenreuman hoidossa selvittäneessä työssä(48) mainittu havainto asetyylisalisyylihapon infuusioreaktionestovaikutuksesta. Raportissa esitettiin teoria ASA:n ja niasiinin aiheuttamien infuusioreaktioiden yhteisestä syntymekanismista, joka teorian mukaan olisi syklo- oksygenaasijärjestelmästä (COX) ja PGD2:sta riippuvainen. Tällöin reaktioiden estoon saataisiin apua tulehduskipulääkkeiden aiheuttamasta COX- inhibitiosta. Tämä tutkielma toteutettiin osana mainittua LNS:n esilääketutkimusta, tavoitteena selvittää ASA:n käyttömahdollisuudet infliksimabihoitoa haittaavien infuusioreaktioiden estolääkkeenä.

10 2 Aineisto ja menetelmät Lasten ja nuorten sairaalassa aiemmin kokeillun parasetamolin ja setiritsiinin yhdistäneen esilääkityksen osoittauduttua heikoksi kyvyltään estää infuusioreaktioita(44), aloitettiin 11.3.2009 uusi prospektiivinen infliksimabihoidon (Remicade ) esilääkekokeilu käyttäen asetyylisalisyylihappoa (Disperin ). Tätä tutkielmaa varten tarvitut tiedot kerättiin kaikista esilääkekokeilun alkamisen ja 24.6.2010 välillä LNS:ssa infliksimabihoidossa käyneiden potilasasiakirjoista. LNS toimii Helsingin ja Uudenmaan sairaanhoitopiirin lasten erikoissairaanhoidollisena keskuksena, jonka piiriin kuuluu 29 % Suomen pediatrisista potilaista ja jonne on keskitetty alueen IBD- ja reumasairauksia sairastavien lasten hoito. LNS:ssä kaikki infliximabi- infuusiot annetaan koulutetun henkilöstön toimesta samalla osastolla yhdenmukaisella protokollalla. Infuusiot oli tämän tutkimuksen alkaessa jo annettu ja hoitotapahtumat kirjattu. Potilasaineiston kooksi muodostui näillä parametreillä 88 potilasta, jotka saivat yhteensä 547 infuusiota. Potilaista Crohnin tautia, colitis ulcerosaa, määrittelemätöntä koliittia, reumaa/uveiittia ja määrittelemätöntä spondyliittiä sairasti 32 (36,4 %), 16 (18,2 %), 3 (3,4 %), 36 (40,9 %) ja 1 (1,1 %) potilasta vastaavasti. Yksi reumapotilaista sairasti myös CATCH 22 syndroomaa. Potilaista 44 oli tutkimuksen alkaessa hoidon induktiossa ja vastaavasti 44 potilasta oli ylläpitohoidossa. Potilasaineiston koostumus on esitetty taulukossa 1.

11 Potilaita yhteensä - Aiemmassa tutkimuksessa* mukana olleita - Uusia tutkimukseen osallistuneita 88 34 54 Reaktion aiemmassa tutkimuksessa* saaneita 4 Sukupuolijakauma - Miespuolisia - Naispuolisia 49 39 Potilaiden iät tutkimuksen alussa - Jakauma - Keskiarvo - Mediaani 4,4-18,4 12,6 13,2 Diagnoosit - Crohn - Colitis ulcerosa - Määrittelemätön koliitti - Reuma ja/tai uveiitti - Määrittelemätön spondyliitti 32 16 3 36 (1 reuma + CATCH22) 1 Potilaan hoitovaihe tutkimuksen alussa - Induktio - Ylläpito 44 44 * Lahdenne P, Wikstrom AM, Aalto K, Kolho KL. Prevention of acute adverse events related to infliximab infusions in pediatric patients. Arthritis Care.Res.(Hoboken) 2010;62(6):785-790. Taulukko 1. Potilasaineisto

12 Infliximabi annosteltiin laskimoon. Noudatettu infliximabi- infuusio- ohjelma sisälsi induktiovaiheen ja ylläpitovaiheen. Induktiovaiheessa potilaat saivat 3-8 mg/kg annoksilla kolme infuusiota 0, 2 ja 6 viikon kohdalla (mediaaniannos 5,1; keskiarvo 5,2,). Tämän jälkeen hoito jatkui potilaan tilan vaihtelun mukaan 4-8 viikon välein annoksella 3-13 mg/kg (mediaaniannos 5,2; keskiarvo 5,5) annettuin infuusioin. Tietoa annoksesta ei löytynyt yhdestä induktio- ja kuudesta ylläpitoinfuusiosta. Ennen infuusiota potilaat saivat käytössä olleen esilääkerutiinin mukaisen annoksen asetosalisyylihappoa (Taulukko 2), joitain potilas- tai infuusiokohtaisia poikkeuksia lukuunottamatta. Kaikki infuusiotapahtumat, joiden kohdalla mainintaa asetosalisyylihapon käytöstä tai käytetystä annoksesta ei löytynyt, merkittiin esilääkkeettä tapahtuneiksi rutiininomaisesta esilääkkeen käytöstä huolimatta. Asetosalisyylihappo (Disperin ) - esilääke annosteltiin per os painonmukaisella annoksella 10 mg/kg, alla olevan taulukon mukaisesti, 30 minuuttia ennen infuusiota. Paino, kg Annos, mg <15 150 15-20 20-25 25-30 30-35 35-40 200 250 300 350 400 >40 500 Taulukko 2: Disperin- annostaulukko

13 Kunkin potilaan ja yksittäisen infuusiotapahtuman taustatiedot kerättiin potilaskansioista ja sähköisistä potilastietojärjestelmistä. Asiakirjoista etsittiin infuusion ajankohta, käytetty infliximabiannos, esilääkeannos, potilaan paino, pituus ja kotilääkitys infuusiopäivänä sekä infektiostatus ja infuusion kulku mahdollisten infuusioreaktioiden ja niiden ensiapuun käytettyjen menetelmien osalta. Tiedot koottiin aluksi tietokoneelle Excel- tiedostoihin ja analysoitiin myöhemmin käyttäen GraphPad Prism 5 tilastoanalyysiohjelmaa. Käytettyjä tilastollisia testejä olivat Fisherin eksakti testi, Mann- Whitneyn U- testi. Tilastollisen merkitsevyyden raja- arvoksi asetettiin p <0,05. 3 Tulokset Tutkimuksen kattamalta ajanjaksolta hoitokertoja löytyi yhteensä 547, joista 113 oli induktiovaiheen ja 434 ylläpitovaiheen infuusioita. Kaikista 88 potilaasta 3 (3,4 %) potilaalla havaittiin yhteensä 6 infuusioreaktiota. Näistä 1 tuli ilman esilääkettä infuusion saaneelle potilaalle, 1 vain Disperiniä saaneelle potilaalle ja 4 perättäisinä reaktioina potilaalle, joka sai kaikkien 11 infuusionsa esilääkkeeksi asetyylisalisyylihapon lisäksi metyyliprednisolonia (Solu- Medrol ). Aiemmassa LNS:n tutkimuksessa(31) reaktion saaneista potilaista (3; 3,4 %) vain 1 sai reaktion myös nyt. Kyseinen potilas oli Disperinin ohella metyyliprednisolonia saanut. Sama potilas oli myös aineiston ainoa reuman ohella CATCH 22 syndroomaa sairastanut. Muut reaktion saaneet potilaat eivät olleet aiemmin saaneet infuusioreaktiota. Kaikista 547 infuusiosta asetosalisyylihappoesilääkkeen kanssa annettiin yhteensä 482, ilman esilääkettä 50, aiemmin LNS:ssa käytetyllä esilääkkeellä (parasetamoli ja setiritsiini) 4 ja yhdistelmällä asetosalisyylihappo sekä metyyliprednisoloni (Solu- Medrol ) kortisoni 11 infuusiota. Infuusioreaktioon johtaneita hoitotapahtumia

14 kirjattiin rutiininmukaisella esilääkkeellä 1 (0,2 %), esilääkkeettä 1 (2 %) ja asetyylisalisyylihapon ja metyyliprednisolonin yhdistelmällä 4 (36,4 %). Ilman esilääkettä ollut potilas sai infuusioreaktion 8:nnella hoitokerrallaan, minkä jälkeen potilaalle annettiin seuraavalla kerralla esilääkkeeksi asetyylisalisyylihappoa ja metyyliprednisolonia, jolloin uutta infuusioreaktiota ei tullut. Hoito keskeytettiin potilaalla, joka asetyylisalisyylihaposta huolimatta sai infuusioreaktiona hengenahdistusta ja oksentamiseen johtaneen huonon olon. Tällä potilaalla on kuitenkin todettu myös astma, mikä on saattanut myötävaikuttaa reaktion syntyyn (aspirin- induced asthma)(49). Reaktioon johtaneiden tapahtumien taustatiedot on esitetty taulukossa 3.

15 Potilaan numero Diagnoosi Sukupuoli Ikä, v. Kotilääkitys Esilääke Vk edelli- sestä infuus. Infuusion #, (hoitojakso) IFX- annos Infuusioreaktio 1 Reuma/ CATCH22 M 13 reaktio 1 MTX 15 mg/vk Disperin + IVMP 6 31, (1) 200 mg,? mg/kg Punoitus, nuhaisuus reaktio 2 MTX 15 mg/vk Disperin + IVMP 8 32, (1) 200 mg, 6,2 mg/kg Urtikaria, punoitus reaktio 3 MTX 15 mg/vk Disperin + IVMP 8 33, (1) 200 mg, 5,7 mg/kg Punoitus reaktio 4 MTX 15 mg/vk Disperin + IVMP 6 34, (1) 200 mg, 5,6 mg/kg Pahoinvointi, punoitus 2 Reuma/ uveiitti N 9 Uveiitin paikallishoito Ei esilääkettä 6 39, (1) 100 mg, 3,4 mg/kg Punoitus, urtikaria, hengenahdistus 3 CD, astma M 18 Pred 10 mg x1 Disperin 3 2, (1) 300 mg, 5,0 mg/kg Pahoinvointi, oksennus, hengenahdistus Selite: M= mies, N= nainen, MTX= metotreksaatti, Pred= prednisoloni, IVMP= intravenoosi metyyliprednisoloni Taulukko 3. 11.3.2009-24.6.2010 havaitut infuusioreaktiot Disperin- esilääkerutiinin ollessa käytössä Ensiapu Setiritsiini Setiritsiini Ei ensiapua Ei ensiapua Lisähappi, nesteytys ja IVMP, tauotus Keskeytys

16 Ero asetosalisyylihappoesilääkkeen ja muutoin kuin pelkän ASA:n kanssa annetun infliksimabin aiheuttamien infuusioreaktioiden määrässä on esitetty kuvaajassa 1. Asetosalisyylihaposta oli tilastollisen tarkastelun valossa selvä etu infuusioreaktioiden estossa (Fisherin eksakti testi, p= 0,0001). Kuvaaja 2 esittää havainnot ASA- esilääkerutiinista poikenneista infuusioista eroteltuina kokonaan ilman esilääkettä, vanhan parasetamoli- setiritsiiniesilääkkeen kanssa ja metyyliprednisolonin kanssa annettuihin hoitokertoihin. Kuvaaja havainnollistaa intravenoosin kortisonin esilääkkeeseen lisäämisen vaikutusta infuusioreaktioriskiin aineistossamme. 512 256 128 Reaktio Ei reaktiota 64 Infuusioiden määrä 32 16 8 4 2 1 0.5 Muu kuin pelkkä ASA ASA Fisherin eksakti testi P-arvo 0,0001 Suhteellinen riski 37,08 Kuvaaja 1. Tapahtumien määrä eri esilääkkeillä. ASA= asetosalisyylihappo

17 512 256 128 Reaktio Ei reaktiota 64 Infuusioiden määrä 32 16 8 4 2 1 0.5 Ei esilääkettä Paras. + setir. Disperin + IVMP Disperin Kuvaaja 2. Tapahtumien määrä eri esilääkkeillä. IVMP:n vaikutus. ASA= asetosalisyylihappo. IVMP= intravenoosi metyyliprednisoloni Yksi ASA:a esilääkkeeksi saanut potilas sai 2 kertaa peräkkäin näppyjä ja turvotusta toisen silmänsä alle, minkä syyksi epäiltiin ASA- allergiaa, ja esilääkkeen käyttö lopettiin kyseisen potilaan kohdalla. Näitä ihoreaktioita ei siis pidetty infuusioreaktioina.

18 Edellisessä tutkimuksessa infuusioreaktioita todettiin 9 lapsipotilaalla (13,8 % senaikaisen tutkimuksen potilasaineistosta), joista 8:lla oli vanhan protokollan mukainen esilääkitys (parasetamoli ja setiritsiini) ja 1 potilaalla ei. Yhdellä lapsella havaittiin 4 reaktiota, eli yhteensä reaktioita todettiin 12, joista 11 esilääkkeen kanssa (2,9 % kaikista infuusioista) ja 1 ilman esilääkettä (0,3 %). Verrattuna asetosalisyylihappoon, parasetamolin ja setiritsiinin yhdistelmä oli selvästi heikompi teholtaan infuusioreaktioiden ehkäisemisessä (Fisherin eksakti testi, p= 0,0017). Tulos on esitetty graafisesti kuvaajassa 3 ja reaktiotapahtumien taustatiedot ovat esillä taulukossa 4. 512 Reaktio Ei reaktiota 256 128 64 Infuusioiden määrä 32 16 8 4 2 1 0.5 Parasetamoli + Setiritsiini ASA Fisherin eksakti testi P-arvo 0,0017 Suhteellinen riski 13,46 Kuvaaja 3. Edellisen ja nykyisen tutkimuksen tulosten vertailu

19 Potilaan numero 1 reaktio 1 reaktio 2 reaktio 3 reaktio 4 2 3 4 5 6 7 8 9 Diag- noosi Reuma/ uveiitti Reuma/ uveiitti Reuma/ uveiitti Reuma/ uveiitti Reuma/ uveiitti Reuma Reuma Reuma/ CATCH22 UC Sukup. N M M N M N N N N Ikä, v. 11 7 7 8 6 3 15 11 12 Kotilääkitys LEF 10 mg/pv LEF 10 mg/pv LEF 10 mg/pv LEF 10 mg/pv MTX 15 mg/vk MTX 10 mg/vk MTX 10 mg/vk MTX 10 mg/vk MTX 10 mg/vk MTX 25 mg/vk MTX 15 mg/vk AZA 50 mg/pv, Pred 10 mg, klaritromysiini Esilääke Para. + setir. Para. + setir. + IVMP Para. + setir. + IVMP Para. + setir. + IVMP Ei Iv. para + setir + IVMP Para. + setir. Para. + setir. + IVMP Para. + setir. Para. + setir. Para. + setir. Para. + setir. Vk edel- lisestä 2,0 4,0 5,0 4,6 10 3,6 12 2,0 4,0 8,1 6,0 2,0 IFX- annos 200 mg, 5 mg/kg 200 mg, 5 mg/kg 200 mg, 5 mg/kg 200 mg, 5 mg/kg 100 mg, 4 mg/kg 200 mg, 6 mg/kg 100 mg, 4 mg/kg 100 mg, 7 mg/kg 400 mg, 4 mg/kg 200 mg, 8 mg/kg 200 mg, 5 mg/kg 200 mg, 5 mg/kg Infuusioreaktio Päänsärky, punoitus, huimaus Päänsärky Huimaus Dyspnea, punoitus Dyspnea, yskä, punoitus, urtikaria Päänsärky, Dyspnea Dyspnea, yskä, oksennus Dyspnea, yskä, vatsakipu Yskä, urtikaria Dyspnea Punoitus, oksennus Urtikaria Ensiapu Seuranta Seuranta Seuranta Keskeytys, IVMP Keskeytys, IVMP, lisähappi Keskeytys, nesteytys, lisähappi Keskeytys, IVMP, lisähappi Keskeytys, IVMP, lisähappi Keskeytys, nesteytys, lisähappi Keskeytys, IVMP, lisähappi Keskeytetty, IVMP Seuranta Selite: M= mies, N= nainen, UC= Colitis ulcerosa LEF= leflunomidi, MTX= metotreksaatti, AZA= atsatiopriini Pred= prednisoloni, IVMP= intravenoosi metyyliprednisoloni Taulukko 4. Edellisen tutkimuksen havaitut infuusioreaktiot. Vanha esilääke (parasetamoli ja setiritsiini) Inf. # 2 4 5 7 >10 4 >10 2 8 4 >10 2

20 4 Pohdinta Infliksimabin rooli vaikeahoitoisen Crohnin taudin, colitis ulcerosan ja lastenreuman hoidossa on kasvanut varsin lyhyessä ajassa merkittäväksi. Infuusioita annetaan lapsi- potilaille joka vuosi tuhansittain. Infuusioreaktiot, lievimmätkin, haittaavat hoidon to- teutusta ja ovat potilaalle epämukavuuden, huolen ja jopa vaaran lähde. Toistaiseksi ei ole kyetty myöskään kehittämään testiä tai tarkkailumenetelmiä, joilla reaktioiden esiintyminen voitaisiin ennustaa. Melko yleisesti käytössä olevien esilääkkeiden, pa- rasetamolin, setiritsiinin ja kortisonin, tuoman turvan osoittauduttua heikoksi viimeai- kaisissa tutkimuksissa, on potilasturvallisuuden parantamiseksi tavoiteltavaa löytää uusi, tehokkaampi esilääke. Monien aiempien tutkimusten puutteena on ollut retro- spektiivinen toteutustapa, kun taas tämä tutkimus toteutettiin prospektiivisesti. Saa- miemme tulosten perusteella asetosalisyylihappo (ASA) on erittäin lupaava vaihtoehto infliximabi- infuusioihin liittyvien akuuttien reaktioiden ehkäisyyn sekä reuma- että tu- lehduksellista suolistosairautta sairastaville lapsipotilailla. Tässä aineistossa infuusioreaktioita ilman esilääkettä olleille ja ASA:n kanssa metyyli- prednisolonia saaneille tuli 1 (2 %) ja 4 (36,4 %) vastaavasti, kun taas ASA:a normaalin painonmukaisen annostuksen mukaan esilääkkeeksi saaneilla potilailla havaittiin 1 in- fuusioreaktio, joka vastasi 0,2 %:a kaikista ASA:n kanssa annetuista infuusioista. Edelli- sessä tutkimuksessa parasetamolin ja setiritsiinin kanssa reaktioita ilmaantui 11 (2,9 %) ja ilman esilääkettä 1 (0,3 %)(44). ASA:n teho reaktioiden estossa näyttäytyi tilastolli- sesti merkittävänä sekä tämän tutkimuksen aineistossa että aiempaan verrattuna. Edellä esitettyjen lukujen perusteella huomattavan monen reaktion esiintyminen yh- dessä metyyliprednisolonin käytön kanssa herättää myös kysymyksen, onko kortisonin anto infliksimabi- infuusioon tulevalle perusteltavissa. Aineistomme perusteella ei voi sanoa iv. kortisonin myötävaikuttavan infuusioreaktioiden syntyyn, eiväthän kaikki metyyliprednisolonin vaikutuksen alaisena annetut infuusiot johtaneet reaktioon. Yk-

sittäisen potilaamme kohdalla oli kuitenkin selvää, ettei kortisoni kyennyt ainakaan estämään ilmenneitä reaktioita. 21 Vaikka ASA:n suotuisa vaikutus oli aineistossamma selvä, sen teho saattaa olla asetel- massamme aliedustettuna vaikka yhdellä ASA:a saaneellakin potilaalla havaittiin yksi infuusioreaktio. Varmuutta sopivasta annoksesta tai antoajasta ei ole. Nykyisellään Lasten ja nuorten sairaalan infliksimabihoidossa käyvät potilaat saavat ASA:a viralliseen indikaatioon, kivun ja kuumeen lievittämiseen, tarkoitetun annostuksen mukaan 30 minuuttia ennen infuusiota. Pharmaca Fennican listaamien ASA:n farmakokineettisten ominaisuuksien mukaan ASA:n huippupitoisuus veressä saavutetaan 0,5-2 tunnin kulu- essa. On mahdollista, että annostusta optimoimalla saataisiin infuusioreaktioiden eh- käisyn tehoa entisestään parannettua. Yksi (1/88; 1,1 %) potilaista reagoi kaksi kertaa peräkkäin allergisesti itse asetosalisyyli- happoon. Iho- oireina silmäluomessa ilmenneet reaktiot olivat lieviä ja menivät itses- tään ohi. Tämän lisäksi ASA- esilääkkeestä huolimatta infuusioreaktion kaltaisia oireita, eli hengenahdistusta ja huonon olon saaneen sekä oksentaneen potilaan kohdalla on mahdollista, että potilaalla todettu astma myötävaikutti reaktion syntyyn. Asetosali- syylihapon ja muiden tulehduskipulääkkeiden on todettu voivan provosoida astmakoh- tauksia (aspirin- induced asthma, AIA)(49). Muut potilaat sietivät lääkkeen ongelmitta, minkä perusteella ASA on käytetyin annoksin ja antovälein turvallinen ja hyvin siedetty esilääke. ASA- allergia ja mahdolliset AIA- tyyppiset haitat saattavat rajoittaa ASA:n käyttöä joi- denkin harvojen potilaiden kohdalla. On myös huomioitava, että ASA:a, kuten muita- kaan maha- suolikanavaa suojaavien prostaglandiinien määrää vähentäviä tulehduski- pulääkkeitä ei suositella tulehduksellisia suolistosairauksia sairastaville. Tulehduskipu- lääkkeiden aiheuttamat maha- suolikanavan haitat liittyvät kuitenkin pääsääntöisesti pitkäaikaiseen käyttöön ja on epätodennäköistä, että useiden viikkojen välein tostuva

kerta- annostelu aiheuttaisi merkittävää vahinkoa, mistä ei tämänkään tutkimuksen aikana nähty viitteitä. 22 Kaiken kaikkiaan tutkimuksemme osoittaa, että asetosalisyylihappo (Disperin ) on te- hokas ja turvallinen esilääke infliksimabin aiheuttamien infuusioreaktioiden ehkäisyssä. Lähteet (1) Turunen P, Kolho KL, Auvinen A, Iltanen S, Huhtala H, Ashorn M. Incidence of in- flammatory bowel disease in Finnish children, 1987-2003. Inflamm.Bowel Dis. 2006;12(8):677-683. (2) Hugot JP, Chamaillard M, Zouali H, Lesage S, Cezard JP, Belaiche J, et al. Association of NOD2 leucine- rich repeat variants with susceptibility to Crohn's disease. Nature 2001;411(6837):599-603. (3) Bonen DK, Cho JH. The genetics of inflammatory bowel disease. Gastroenterology 2003;124(2):521-536. (4) Mamula P, Markowitz JE, Baldassano RN. Pediatric Inflammatory Bowel Disease. : Springer; 2008. (5) Gazouli M, Pachoula I, Panayotou I, Mantzaris G, Chrousos G, Anagnou NP, et al. NOD2/CARD15, ATG16L1 and IL23R gene polymorphisms and childhood- onset of Crohn's disease. World J.Gastroenterol. 2010;16(14):1753-1758. (6) Danese S, Sans M, Fiocchi C. Inflammatory bowel disease: the role of environmental factors. Autoimmun.Rev. 2004;3(5):394-400. (7) Okada H, Kuhn C, Feillet H, Bach JF. The 'hygiene hypothesis' for autoimmune and allergic diseases: an update. Clin.Exp.Immunol. 2010;160(1):1-9. (8) Kolho K. Nuoren tulehduksellinen suolistosairaus. Suomen lääkärilehti - Finlands läkartidning 2008;63(50):4423-4428. (9) Xie J, Itzkowitz SH. Cancer in inflammatory bowel disease. World J.Gastroenterol. 2008;14(3):378-389.

(10) Zisman TL, Rubin DT. Colorectal cancer and dysplasia in inflammatory bowel dis- ease. World J.Gastroenterol. 2008;14(17):2662-2669. (11) Su C. Outcomes of placebo therapy in inflammatory bowel disease. Inflamm.Bowel Dis. 2006;12(4):328-333. (12) Rogler G. Is inflammatory bowel disease more severe when it appears at younger ages? Digestion 2010;81(4):235-236. (13) Cassidy J, Petty R, Laxer R, Lindsley C. Textbook of Pediatric Rheumatology. 5th edition ed.: Elsevier Saunders; 2005. (14) Chang HJ, Burke AE, Glass RM. Juvenile Idiopathic Arthritis. JAMA 2010;303(13):1328. (15) Virta L, Helenius H, Klaukka T. Lastenreuma yleistyy Suomessa. Suomen lääkärileh- ti - Finlands läkartidning 2008;63(35):2806-2809. (16) Leirisalo- Repo M, Hämäläinen M, Moilanen E. Reumataudit. 3rd edition ed.: Duo- decim; 2002. (17) Baumgart DC, Sandborn WJ. Inflammatory bowel disease: clinical aspects and es- tablished and evolving therapies. Lancet 2007;369(9573):1641-1657. (18) U.S. Food and Drug Administration (FDA). Infliximab Product Approval Information - Licensing Action. 1998. (19) The European Agency for the Evaluation of Medicine Products. EMEA Public Statement on Infliximab (REMICADE). 2000. (20) Targan SR, Hanauer SB, van Deventer SJ. A short- term study of chimeric monoclo- nal antibody ca2 to tumor necrosis factor alpha for Crohn s disease. Crohn s Disease ca2 Study Group. N Engl J Med 1997;337:1029-1035. (21) Hanauer SB, Feagan BG, Lichtenstein GR, Mayer LF, Schreiber S, Colombel JF, et al. Maintenance infliximab for Crohn's disease: the ACCENT I randomised trial. Lancet 2002;359(9317):1541-1549. (22) Hyams J, Crandall W, Kugathasan S, Griffiths A, Olson A, Johanns J, et al. Induction and maintenance infliximab therapy for the treatment of moderate- to- severe Crohn's disease in children. Gastroenterology 2007;132(3):863-73. (23) Hyams JS, Lerer T, Griffiths A, Pfefferkorn M, Kugathasan S, Evans J, et al. Long- term outcome of maintenance infliximab therapy in children with Crohn's disease. In- flamm.bowel Dis. 2009;15(6):816-822. (24) Willert RP, Lawrance IC. Use of infliximab in the prevention and delay of colecto- my in severe steroid dependant and refractory ulcerative colitis. World J.Gastroenterol. 2008;14(16):2544-2549. 23

(25) Regueiro M, Schraut W, Baidoo L, Kip KE, Sepulveda AR, Pesci M, et al. Infliximab prevents Crohn's disease recurrence after ileal resection. Gastroenterology 2009;136(2):441-50.e1. (26) Takahashi S, Takagi S, Shiga H, Umemura K, Endo K, Kakuta Y, et al. Scheduled maintenance therapy with infliximab improves the prognosis of Crohn's disease: a sin- gle center prospective cohort study in Japan. Tohoku J.Exp.Med. 2010;220(3):207-215. (27) Ilowite NT. Update on biologics in juvenile idiopathic arthritis. Curr.Opin.Rheumatol. 2008;20(5):613-618. (28) Lahdenne P, Vahasalo P, Honkanen V. Infliximab or etanercept in the treatment of children with refractory juvenile idiopathic arthritis: an open label study. Ann.Rheum.Dis. 2003;62(3):245-247. (29) Levalampi T, Honkanen V, Lahdenne P, Nieminen R, Hakala M, Moilanen E. Effects of infliximab on cytokines, myeloperoxidase, and soluble adhesion molecules in pa- tients with juvenile idiopathic arthritis. Scand.J.Rheumatol. 2007;36(3):189-193. (30) Foeldvari I, Nielsen S, Kummerle- Deschner J, Espada G, Horneff G, Bica B, et al. Tumor necrosis factor- alpha blocker in treatment of juvenile idiopathic arthritis- associated uveitis refractory to second- line agents: results of a multinational survey. J.Rheumatol. 2007;34(5):1146-1150. (31) Thavarajah K, Wu P, Rhew EJ, Yeldandi AK, Kamp DW. Pulmonary complications of tumor necrosis factor- targeted therapy. Respir.Med. 2009;103(5):661-669. (32) Gomez- Reino JJ, Carmona L, Angel Descalzo M, Biobadaser Group. Risk of tubercu- losis in patients treated with tumor necrosis factor antagonists due to incomplete pre- vention of reactivation of latent infection. Arthritis Rheum. 2007;57(5):756-761. (33) Borras- Blasco J, Navarro- Ruiz A, Borras C, Castera E. Adverse cutaneous reactions induced by TNF- alpha antagonist therapy. South.Med.J. 2009;102(11):1133-1140. (34) Stephens MC, Shepanski MA, Mamula P, Markowitz JE, Brown KA, Baldassano RN. Safety and steroid- sparing experience using infliximab for Crohn's disease at a pediatric inflammatory bowel disease center. Am.J.Gastroenterol. 2003;98(1):104-111. (35) Delabaye I, De Keyser F, the REMITRACT study group. 74- Week Follow- Up of Safe- ty of Infliximab in Patients with Refractory Rheumatoid Arthritis. Arthritis Res.Ther. 2010;12(3):R121. (36) Crandall WV, Mackner LM. Infusion reactions to infliximab in children and adoles- cents: frequency, outcome and a predictive model. Aliment.Pharmacol.Ther. 2003;17(1):75-84. (37) Kolho KL, Ruuska T, Savilahti E. Severe adverse reactions to Infliximab therapy are common in young children with inflammatory bowel disease. Acta Paediatr. 2007;96(1):128-130. 24

(38) Cheifetz A, Smedley M, Martin S, Reiter M, Leone G, Mayer L, et al. The incidence and management of infusion reactions to infliximab: a large center experience. Am.J.Gastroenterol. 2003;98(6):1315-1324. (39) Hoentjen F, van Bodegraven AA. Safety of anti- tumor necrosis factor therapy in inflammatory bowel disease. World J.Gastroenterol. 2009;15(17):2067-2073. (40) Centocor Ortho Biotech Inc. REMICADE (infliximab) current prescribing infor- mation. 2009. (41) Abbot Laboratories. Prescribing information for Humira (adalimumab). 2007. (42) Cheifetz A, Mayer L. Monoclonal antibodies, immunogenicity, and associated infu- sion reactions. Mt.Sinai J.Med. 2005;72(4):250-256. (43) Mayer L, Young Y. Infusion reactions and their management. Gastroenter- ol.clin.north Am. 2006;35(4):857-866. (44) Lahdenne P, Wikstrom AM, Aalto K, Kolho KL. Prevention of acute adverse events related to infliximab infusions in pediatric patients. Arthritis Care.Res.(Hoboken) 2010;62(6):785-790. (45) Jacobstein DA, Markowitz JE, Kirschner BS, Ferry G, Cohen SA, Gold BD, et al. Pre- medication and infusion reactions with infliximab: results from a pediatric inflammato- ry bowel disease consortium. Inflamm.Bowel Dis. 2005;11(5):442-446. (46) Augustsson J, Eksborg S, Ernestam S, Gullstrom E, van Vollenhoven R. Low- dose glucocorticoid therapy decreases risk for treatment- limiting infusion reaction to inflix- imab in patients with rheumatoid arthritis. Ann.Rheum.Dis. 2007;66(11):1462-1466. (47) Kapetanovic MC, Larsson L, Truedsson L, Sturfelt G, Saxne T, Geborek P. Predictors of infusion reactions during infliximab treatment in patients with arthritis. Arthritis Res.Ther. 2006;8(4):R131. (48) Becker M, Rose CD, McIlvain- Simpson G. Niacin- like reaction to infliximab infusion in systemic juvenile rheumatoid arthritis. J.Rheumatol. 2004;31(12):2529-2530. (49) Babu KS, Salvi SS. Aspirin and asthma. Chest 2000 Nov;118(5):1470-1476. 25