Syöpäsolut eroavat normaalisoluista mm. siinä,

Katsaus Klaus Elenius Epidermaalisen kasvutekijän reseptorin estäjät syövän hoidossa Epidermaalisen kasvutekijän reseptorin (EGFR) signalointi on aktivoitunut useissa eri syövissä. Reseptorin toiminnan estämiseksi on kehitetty täsmälääkkeitä, joista ensimmäiset ovat kliinisessä käytössä. Näitä ovat EGFR:n tyrosiinikinaasin estäjät gefitinibi ja erlotinibi sekä EGFR vasta-aine setuksimabi. EGFR:n estäjillä on saavutettu hoitotuloksia ei pienisoluisessa keuhkosyövässä, kolorektaalisyövässä, pään ja kaulan alueen syövässä sekä haimasyövässä. Kaikki potilaat eivät kuitenkaan saa vastetta EGFR:n estäjiin. Olisi tärkeää määrittää ne potilasryhmät, jotka hyötyvät näistä kalliista hoidoista. Syöpäsolut eroavat normaalisoluista mm. siinä, että ne kykenevät ympäristöstään riippumattomasti jakaantumaan, välttämään ohjelmoituneen solukuoleman, liikkumaan kudoksissa ja stimuloimaan verisuonten uudismuodostusta. Taustalla on useissa tapauksissa geneettisiä muutoksia, jotka aktivoivat kasvutekijöiden käyttämiä signaalireittejä. Kasvutekijöihin ja niiden reseptoreihin onkin panostettu paljon uusia syövän täsmälääkkeitä kehitettäessä. Kasvutekijäsignalointiin vaikuttavien täsmälääkkeiden aikakausi syöpätautien hoidossa alkoi v. 1998, kun Yhdysvaltojen terveysviranomaiset (Food and Drug Administration, FDA) hyväksyivät trastutsumabi nimisen vasta aineen metastasoineen rintasyövän hoitoon (taulukko 1). Uskoa kasvutekijäsignalointia estävien täsmälääkkeiden tulevaisuuteen lisäsi markkinoille tullut tyrosiinikinaasin estäjä imatinibi, joka osoittautui tehokkaaksi kroonisen myelooisen leukemian ja maha suolikanavan stroomatuumorin (GIST) hoidossa. Myös odotukset täsmälääkkeiden aiheuttaminen vakavien haittavaikutusten suhteellisesta harvinaisuudesta ovat osoittautuneet oikeaan osuneiksi. Uusia syövän täsmälääkkeitä yleisesti käsittelevä katsaus Taulukko 1. Kasvutekijäsignalointia estävät täsmälääkkeet. Lääke Kohde- Vaikutus- Hyväksymis- Käyttöaihe (kauppanimi) molekyyli mekanismi vuosi (FDA) Trastutsumabi (Herceptin) HER2 mab 1998 rintasyöpä Imatinibi (Glivec) abl TKI 2001 krooninen myelooinen leukemia Kit 2002 GIST Gefitinibi (Iressa) EGFR TKI 2003 ei-pienisoluinen keuhkosyöpä Bevasitsumabi (Avastin) VEGF mab 2004 kolorektaalisyöpä Setuksimabi (Erbitux) EGFR mab 2004 kolorektaalisyöpä 2006 pään ja kaulan alueen syöpä Erlotinibi (Tarceva) EGFR TKI 2004 ei-pienisoluinen keuhkosyöpä 2005 haimasyöpä Lyhenteitä: HER2 = human EGFR 2, EGFR = epidermaalisen kasvutekijän reseptori, VEGF = endoteelikasvutekijä, mab = monoklonaalinen vasta-aine, TKI = tyrosiinikinaasin estäjä, GIST = maha suolikanavan stroomatuumori. Duodecim 2006;122:1331 8 1331

ilmestyi hiljattain tässä lehdessä (Kervinen ja Gahmberg 2004), ja trastutsumabia (Isola ym. 2000) ja imatinibia (Joensuu 2002) on käsitelty yksityiskohtaisemmin aikaisemmin. Tässä katsauksessa keskitytään kolmeen FDA:n hyväksymään, EGFR:ään kohdistuvaan syöpälääkkeeseen (taulukko 1) ja niiden kliiniseen käyttöön. EGFR kuuluu samaan HER/ErbB reseptoriperheeseen kuin HER2/neu EGFR:n ja sen reseptoriperheen jäsenistä käytetään eri yhteyksissä vaihtelevia nimityksiä, mikä aiheuttaa usein sekaannusta. Perheen reseptorit esimerkiksi EGFR ja HER2 (human EGFR 2) ovat sekä rakenteeltaan että toiminnaltaan hyvin samankaltaisia molekyylejä. EGFR (= HER1 = ErbB1) löytyi alun perin linnuilta erytroblastoosia aiheuttavana viraalisena v erbb syöpägeeninä, minkä johdosta HER reseptoreista käytetään myös nimitystä ErbB. Kliinisissä yhteyksissä esiintyy lisäksi usein kirjainyhdistelmä HER2/neu, joka muistuttaa siitä, että rotissa neuroblastooman aiheuttava c neu syöpägeeni on HER2:n mutatoitunut homologi. Homologian perusteella on löydetty myös HER3 ja HER4 reseptorit, jotka yhdessä EGFR:n ja HER2:n kanssa muodostavat oman HER geeniperheensä (kuva 1) (Yarden ja Sliwkowski 2001). HER3 ja HER4 reseptorien merkityksestä mahdollisina syöpälääkkeiden vaikutuskohteina tiedetään toistaiseksi melko vähän, toisin kuin EGFR:stä ja HER2:sta, jotka löytymisestään saakka ovat olleet syöpäbiologien innokkaan tutkimuksen kohteena. EGFR molekyylin rakenteen ja signalointimekanismien ymmärtäminen on oleellista täsmälääkkeiden kehittämisessä EGFR on muiden HER reseptoriperheen jäsenten tavoin noin 180 kd:n kokoinen solun pinnan läpäisevä molekyyli, joka toimii reseptorina epidermaaliselle kasvutekijälle ja muille sen kaltaisille kasvutekijöille (kuva 1). Se koostuu solunulkoisesta, solukalvonsisäisestä ja solunsisäisestä osasta. Solunsisäisessä osassa on reseptorimolekyylin signaloinnin kannalta avainasemassa olevaa tyrosiinikinaasientsyymiä. Kun kasvutekijä tarttuu EGFR:n solunulkoiseen osaan, kaksi reseptorimonomeeria dimerisoituu ja solunsisäisen osan kinaasi aktivoituu. Tämä johtaa fosforylaatiotapahtumiin, jotka saavat aikaan esimerkiksi solujen kiihtyneen jakaantumisen, elossapysymisen, liikkumisen tai verisuonten uudismuodostusta stimuloivien tekijöiden tuotannon. HER reseptoreilla on aktivoituessaan taipumus muodostaa keskenään heterodimeerejä (kahden eri HER reseptorin dimeeri), ja syöpäsolut ilmentävätkin tyypillisesti useampaa HER reseptoria samanaikaisesti. Erilaiset HER reseptorien homo ja heterodimeeriset yhdistelmät käynnistävät toisistaan poikkeavia soluvasteita. HER reseptoreihin kohdistuvien hoitostrategioiden kannalta tämä on merkityksellistä sikäli, että samankin reseptorin spesifinen estäjä voi ainakin periaatteessa aiheuttaa erilaisen vasteen sen mukaan, minkälaisen dimeeriyhdistelmän muodostumiseen varsinainen kohdemolekyyli (esim. EGFR) kudoksessa osallistuu (Hynes ja Lane 2005). EGFR:n yliaktiivisuus edistää syövän kasvua EGFR voi aktivoitua syöpäsoluissa eri mekanismeilla (kuva 2). EGFR on yli ilmentynyt monissa syöpätyypeissä kuten keuhko ja kolorektaalisyövässä, pään ja kaulan alueen syövissä sekä haima, rinta, eturauhas, munuais ja rakkosyövässä (Mendelsohn ja Baselga 2003). Ilmentymisen lisääntyminen voi johtua joko reseptorin geenin monistumisesta tai geenin poikkeavasta luennasta. EGFR saattaa myös olla mutatoitunut syöpäkudoksessa. Mutaatioista tunnetuin on glioomissa esiintyvä EGFR:n solunulkoisen osan deleetio, joka esiintyy usein geenin monistumisen yhteydessä. Viimeisen vuoden kuluessa on löydetty myös pistemutaatioita ja pieniä deleetioita EGFR:n kinaasientsyymin alueelta (Lynch ym. 2004, Paez ym. 2004). Samat kinaasialueen mutaatiot parantavat myös potilaiden vasteita EGFR:n estäjiin. Sekä reseptorin yli ilmentymisen että kinaasialueen mutaatioiden on arveltu johtavan reseptorin aktivoitumiseen normaalia pienemmillä kasvutekijäpitoisuuksilla (Lynch 1332 K. Elenius

Kasvutekijät EGF TGF-a HB-EGF Amfireguliini Beetaselluliini Epireguliini Epigeeni? Neureguliini 1 Neureguliini 2 Neureguliini 1 Neureguliini 2 Neureguliini 3 Neureguliini 4 HB-EGF Beetaselluliini Epireguliini Solunulkoinen osa Solukalvo Tyrosiinikinaasi Solukalvonsisäinen osa Solunsisäinen osa Reseptorin vaihtoehtoiset nimet EGFR HER1 ErbB1 Neu HER2 ErbB2 HER3 ErbB3 HER4 ErbB4 Kuva 1. HER/ErbB perheen reseptorit. HER2:een suoraan kiinnittyviä ligandeja ei tunneta. HER3:n kinaasientsyymi on tehoton. HER2 ja HER3 toimivatkin lähinnä heterodimeerisissä yhdistelmissä muiden HER reseptorien kanssa. Lyhenteet: EGF = epidermaalinen kasvutekijä, HB EGF = hepariinia sitova epidermaalisen kasvutekijän kaltainen kasvutekijä, TGF-a = transformoiva kasvutekijä alfa. A Normaali B EGFR:n C EGFR:n kinaasialueen mutaatio osan deleetio D EGFR:n solunulkoisen E Kasvutekijän yli-ilmentyminen yli-ilmentyminen Kasvutekijä EGFR Solunsisäinen signaali Kuva 2. Epidermaalisen kasvutekijän reseptorin (EGFR) signalointi normaali (A) ja syöpäsoluissa. Syöpäsoluissa signalointi voi olla yliaktiivista (nuoli) usealla mekanismilla. Jos reseptori on yli ilmentynyt (B) tai siinä on pieni mutaatio tai deleetio kinaasialueella (C), normaali solunsulkoinen kasvutekijäpitoisuus riittää aktivoimaan voimakkaan signaalin. EGFR:n solunulkoisen osan deleetio (D) käynnistää signaalin kasvutekijöistä riippumatta. Signalointi voi aktivoitua myös ilman EGFR:n määrän tai rakenteen muutosta kasvutekijän yli ilmentymisen seurauksena (E). Epidermaalisen kasvutekijän reseptorin estäjät syövän hoidossa 1333

ym. 2004). Glioomissa todetun solunulkoisen osan deleetion on taas kuvattu saavan aikaan täysin kasvutekijästä riippumatonta signalointia. Syöpäsolut saattavat myös tuottaa itse EGFR:n ligandeja, kuten transformoivaa kasvutekijä alfaa (TGF α), synnyttäen autokriinisen signalointimekanismin (kuva 2) (Mendelsohn ja Baselga 2003). EGFR:n ja sen ligandien korkeat ilmentymistasot ja EGFR:n solunulkoisen osan deleetio on usein yhdistetty syövän huonoon erilaistumisasteeseen ja huonoon eloonjäämisennusteeseen, joskin immunohistokemiaan perustuvilla menetelmillä on saatu myös runsaasti huonosti toistuvia ja ristiriitaisia tuloksia EGFR:n ennusteellisesta merkityksestä (Atkins ym. 2004, Heimberger ym. 2005). Toistaiseksi ei ole selkeää näyttöä, joka puoltaisi EGFR immunohistokemian käyttöä hoitopäätöksen perustana. Vasta aineet ja tyrosiinikinaasin estäjät kaksi täsmälääkkeiden kehityslinjaa Useimmat käytössä olevat syövän täsmälääkkeet ovat joko reseptorin solunulkoiseen osaan kiinnittyviä vasta aineita tai pienimolekyylisiä valmisteita, jotka estävät tyrosiinikinaasin toiminnan. Ensimmäisistä kasvutekijäsignalointia estävistä lääkkeistä anti HER2 vasta aine trastutsumabi edustaa edellistä ja pienimolekyylinen Abl-, Kit ja verihiutalekasvutekijän reseptorin (PDGFR) kinaasien estäjä imatinibi jälkimmäistä lääketyyppiä (taulukko 1). Molempia strategioita on käytetty myös spesifisesti EGFR:n tunnistavien syöpälääkkeiden tuottamisessa (kuva 3). EGFR:ää vastaan on kehitetty vasta ainelääke setuksimabi. Vasta aineita on annettava suoneen infuusiona, koska valkuaisaineina ne hajoaisivat ruoansulatuskanavassa. Etuna vasta aineilla on se, että ne usein todella toimivat täsmällisesti eli sitoutuvat spesifisesti juuri siihen molekyylin, jonka toiminnan estämiseksi ne on kehitetty. Toisin kuin nimitys täsmälääke ehkä edellyttäisi mekanismi, jolla vasta ainelääkkeet vaikuttavat, ei kuitenkaan aina ole yksiselitteinen. Erityisesti tämä on aiheuttanut päänvaivaa trastutsumabin osalta, koska tämä lääke ei estä kasvutekijän tarttumista reseptoriinsa (HER2:lla ei ole suoria ligandeja) eikä HER2:n heterodimerisaatiota. Setuksimabi sen sijaan kiinnittyy EGFR:ään samaan kohtaan kuin kasvutekijät ja vähentää näin antagonistisesti kasvutekijöistä riippuvaista reseptorin aktivaatiota (kuva 3) (Mendelsohn ja Baselga 2003). Sekä setuksimabin että trastutsumabin on arveltu myös houkuttelevan immuunijärjestelmän syöpäkudokseen (antibody dependent cell mediated cytotoxicity, ADCC) (Clynes ym. 2000) tai vähentävän solunpinnan reseptorimäärää lisäämällä reseptorien siirtymistä solun sisälle (Fan ym. 1994). EGFR:ää kohtaan on kehitetty kaksi pienimolekyylistä tyrosiinikinaasin estäjää gefitinibi ja erlotinibi. Pienimolekyylisten valmisteiden etu on, että ne imeytyvät ruoansulatuskanavan kautta ja niitä voidaan ottaa kerran päivässä tabletteina. Gefitinibi ja erlotinibi estävät reversiibelisti adenosiinitrifosfaatin () kiinnittymisen EGFR:n kinaasialueeseen (kuva 3). Reseptorien kinaasientsyymi tarvitsee :tä fosforilähteekseen, ja näin :n kiinnittymisen esto johtaa signaloinnin pysähtymiseen riippumatta siitä, aktivoiko kinaasin reseptoriin tarttuva kasvutekijä vai aktivoiva mutaatio (kuva 2). Toisaalta pienimolekyylisten täsmälääkkeiden vaikutus ei ole molekyylitasolla aina täysin täsmällistä. Tyrosiinikinaasien homologian vuoksi tyrosiinikinaasin estäjät ovat spesifisiä vain tietyllä pitoisuudella, ja suurempina pitoisuuksina ne voivat estää useita elimistön kinaaseja. Lisäksi syöpäkudoksissa saattaa esiintyä paikallisesti esimerkiksi erittäin suuria gefitinibipitoisuuksia (McKillop ym. 2005). EGFR:n estäjillä on kliinistä tehoa mm. ei pienisoluisessa keuhko ja kolorektaalisyövässä sekä pään ja kaulan alueen syövässä EGFR:ään kohdistetuista täsmälääkkeistä hyväksyttiin ensimmäisenä v. 2003 gefitinibi. FDA:n hyväksymä käyttöaihe oli monoterapia paikallisesti edenneeseen tai metastasoineeseen ei pienisoluiseen keuhkosyöpään, kun tauti oli edennyt sekä platinapohjaisen solunsalpaajan että doketakselin käytön jälkeen. Gefitinibi hyväksyttiin nopeutetulla järjestelyllä sen jälkeen, kun vaiheen II kliinisissä tutkimuksissa oli osoi 1334 K. Elenius

A Ei estäjää B Setuksimabi C Gefitinibi ja erlotinibi Kasvutekijä Setuksimabi Gefitinibi ja erlotinibi Signaali Kuva 3. Epidermaalisen kasvutekijän reseptorin (EGFR) estäjien vaikutusmekanismit. A) Normaalisti kasvutekijä tarttuu EGFR:n solunulkoiseen osaan, mikä saa aikaan reseptorin dimerisaation, :n kiinnittymisen solunsisäiseen kinaasialueeseen ja kinaasiaktiivisuuden käynnistämän viestinvälityksen. B) Vasta aine setuksimabi estää kasvutekijän tarttumisen EGFR:n solunulkoiseen osaan. C) Gefitinibi ja erlotinibi estävät :n kiinnittymisen kinaasialueeseen. Epidermaalisen kasvutekijän reseptorin estäjät syövän hoidossa tettu tuumorin pieneneminen noin 10 20 %:lla ja oireiden lievittyminen noin 40 %:lla potilaista (Fukuoka ym. 2003, Kris ym. 2003). Vaiheen III tutkimuksissa ei kuitenkaan onnistuttu näyttämään tehoa yhdistelmähoidon osana (Giaccone ym. 2004, Herbst ym. 2004), eikä monoterapiakaan tuottanut merkitsevää eroa eloon jäämisessä (ISEL tutkimus) (Thatcher ym. 2005). Vuonna 2005 FDA rajoitti indikaatiot käytännössä käynnissä olevien kliinisten tutkimusten loppuun saattamiseen. Suomessa gefitinibillä ei ole myyntilupaa. Toisen EGFR:n tyrosiinikinaasin estäjän erlotinibin tulevaisuus syöpälääkkeenä näyttää gefitinibiin verrattuna selvästi valoisammalta. Lääkkeiden erilainen menestys on yllättänyt monet asiantuntijat. Erlotinibi on vaikutusmekanismiltaan hyvin samankaltainen kuin gefitinibi. Erlotinibin teho monoterapiana vaiheen II tutkimuksissa (vaste 12 %:lla ei pienisoluisessa keuhkosyövässä) osoittautui sekin vertailukelpoiseksi gefitinibin kanssa (Perez-Soler ym. 2004). Gefitinibin tapaan erlotinibillä ei voitu osoittaa tehoa osana yhdistelmähoitoa vaiheen III tutkimuksissa (Herbst ym. 2005). Sen sijaan suuri lumekontrolloitu vaiheen III tutkimus (BR.21) osoitti erlotinibimonoterapian parantavan selvästi yhden tai kaksi aikaisempaa lääkehoitoa saaneiden potilaiden eloonjäämistä (4,7 kuukaudesta 6,8 kuukauteen, p < 0,001) (Shepherd ym. 2005). Vuonna 2004 FDA hyväksyi erlotinibin käytettäväksi paikallisesti levinneeseen tai metastasoituneeseen ei pienisoluiseen keuhkosyöpään sen jälkeen, kun hoito muulla lääkkeellä on osoittautunut tehottomaksi. Hiljattain FDA hyväksyi erlotinibin yhdistettynä gemsitabiiniin myös levinneen haimasyövän ensivaiheen hoitoon. Erlotinibi on markkinoilla myös Suomessa. Syitä siihen, miksi gefitinibillä ja erlotinibilla on saatu toisistaan poikkeavia tuloksia, ei täysin ymmärretä. Yhdeksi selitykseksi on esitetty sitä, että useimmiten käytetty gefitinibin annos (250 mg/vrk) ei olisi ollut biologisesti yhtä vaikuttava kuin käytetty erlotinibin annos (150 mg/vrk). On myös huomion arvoista, että vaikka ISEL tutkimuksessa gefitinibi ei aiheuttanut merkitsevää eroa eloon jäämisessä, suunnilleen samalla osalla potilaista todettiin vaste (8,0 %) kuin vastaavassa BR.21 tutkimuksessa erlotinibia saaneilla (8,9 %). EGFR vasta aine setuksimabi on osoittautunut tehokkaaksi kontrolloiduissa tutkimuksissa kolorektaalisyövän sekä pään ja kaulan alueen syövän hoidoissa. Kolorektaalisyövässä setuksi 1335

mabi vaikuttaisi palauttavan irinotekaanille resistenteiksi tulleiden metastasoineiden kasvainten vasteen irinotekaaniin. Verrattaessa pelkää setuksimabia setuksimabin ja irinotekaanin yhdistelmään potilailla, joiden tauti oli edennyt irinotekaanihoidon aikana, yhdistelmällä saatiin parempi vaste (22,9 %) kuin setuksimabilla yksinään (10,8 %) (Cunningham ym. 2004). Tutkimus on tosin herättänyt myös keskustelua siitä, onko kyseessä todellinen irinotekaaniresistenssin kumoutuminen vai mahdollisesti jäljellä olevan irinotekaanivasteen ilmentyminen. Joka tapauksessa, näiden vaiheen II satunnaistettujen tutkimusten pohjalta setuksimabi sai FDA:n hyväksynnän v. 2004. Lääke on markkinoilla myös Suomesssa. Pharmaca Fennican mukaan setuksimabia käytetään»yhdessä irinotekaanin kanssa sellaisten potilaiden hoitoon, joilla on epidermaalisen kasvutekijän reseptoreita ilmentävä metastasoitunut kolorektaalisyöpä ja joilla irinotekaania sisältävä sytotoksinen hoito on epäonnistunut». Alustavia rohkaisevia tuloksia setuksimabin käytön varhaistamisesta on myös julkaistu. Esimerkiksi pienessä vaiheen II tutkimuksessa, jossa setuksimabi yhdistettiin ensi linjan FOLFOX 4 yhdistelmään (leukovoriini, 5 fluorourasiili, oksaaliplatiini), saavutettiin vaste 70 %:lla metastasoinutta kolorektaalisyöpää sairastavista (Tabernero ym. 2004). Vaiheen III tutkimustulokset ja niiden mukana näyttö setuksimabin elinaikaa pidentävästä vaikutuksesta kolorektaalisyövässä kuitenkin puuttuvat toistaiseksi, mikä on syytä pitää mielessä kallista lääkettä määrättäessä. Gefitinibistä ja erlotinibista poiketen setuksimabilla on saatu muissakin syövissä parhaat tulokset nimenomaan osana yhdistelmähoitoja. Pään ja kaulan alueen syövissä yhdistäminen erityisesti sädehoitoon on tuottanut tuloksia. Esimerkiksi vaiheen III tutkimuksessa, jossa paikallisesti levinneeseen syöpään annettiin joko sädehoitoa tai sädehoidon ja setuksimabin yhdistelmää, elinaika oli jälkimmäisessä ryhmässä selvästi pitempi (49 kk vs 29 kk, p = 0,03) (Bonner ym. 2006). Lääkeviranomaisten odotetaankin hyväksyvän setuksimabin myös pään ja kaulan alueen syövän hoitoon. Toistaiseksi ei kuitenkaan ole käytettävissä tuloksia potilastutkimuksista, joissa setuksimabia olisi verrattu sisplatiiniin tai karboplatiiniin, joiden vaikutus sädehoidon tehostajana on paremmin dokumentoitu kuin setuksimabin. Miten valita potilaat, jotka hyötyvät hoidosta EGFR:n estäjillä? Jo gefitinibillä tehtyjen vaiheen II kliinisten tutkimusten jälkeen kävi ilmi, että keuhkosyöpäpotilaiden joukossa näyttäisi olevan alaryhmä, joka hyötyy selvästi lääkityksestä, mutta suurimmalle osalle potilaista hoidosta ei ollut apua. Koska uudet täsmälääkkeet olivat kalliita ja esimerkiksi gefitinibi on aiheuttanut harvinaisia vakaviakin haittavaikutuksia (Inoue ym. 2003), useat tutkimusryhmät alkoivat etsiä tekijöitä, jotka ennustaisivat vastetta EGFR:n estäjiin. EGFR:n ilmentymisen määrä immunohistokemiallisesti määritettynä ei kuiy d i n a s i a t Epidermaalinen kasvutekijän reseptori (EGFR) kuuluu HER/ErbB reseptorityrosiinikinaasien geeniperheeseen. Sitä estäviä syöpälääkkeitä ovat tyrosiinikinaasin estäjät gefitinibi ja elotinibi sekä EGFR vasta aine setuksimabi. EGFR:n estäjillä on osoitettu olevan kliinistä tehoa ei pienisoluisessa keuhkosyövässä, kolorektaalisyövässä, pään ja kaulan alueen syövässä ja haimasyövässä. EGFR:n kinaasialueen mutaatioiden määrittäminen saattaa olla avuksi gefitinibi ja erlotinibihoidoista hyötyvien potilaiden löytämisessä. 1336 K. Elenius

Taulukko 2. Mutaatioiden ilmaantuvuus epidermaalisen kasvutekijän reseptorin kinaasialueella. Mutaatioita ei toistaiseksi ole kuvattu länsimaalaisilla pään ja kaulan alueen syövässä. Mutaatioiden ilmaantuvuus (%) Syöpä aasialaisilla länsimaalaisilla Tutkimus Ei-pienisoluinen keuhkosyöpä 29 8 Pao ja Miller 2005 Kolorektaalisyöpä 12 0,3 Barber ym. 2004, Nagahara ym. 2005 Pään ja kaulan alueen syöpä 7? lee ym. 2005 tenkaan korreloinut kliinisen vasteen kanssa. Tämä oli yllättävää, koska rintasyövän hoidosta trastutsumabilla oli opittu, että HER2:n runsas ilmentyminen ennusti hyvin vastetta. Arvoitus vaikutti ratkenneen, kun kävi ilmi, että pienet mutaatiot ja deleetiot EGFR:n kinaasialueella herkistävät keuhkosyöpäpotilaat gefitinibille (Lynch ym. 2004, Paez ym. 2004). Mutaatioita esiintyi samoilla potilasryhmillä, joilla gefitinibivasteenkin tiedettiin olleen parhaan: adenokarsinoomissa, aasialaisilla, naisilla ja ei tupakoineilla. EGFR:n kinaasialueen mutaatioista ilmestyi hiljattain pääkirjoitus Duodecim lehdessä (Jänne 2005). Samojen kinaasialueen mutaatioiden on sittemmin osoitettu ennustavan keuhkosyöpäpotilaiden vastetta erlotinibiin. Mutaatioita on löytynyt myös kolorektaalisyövästä sekä pään ja kaulan alueen syövästä, joiden hoidossa EGFR:n estäjillä on osoitettu olevan tehoa. Mutaatioiden ilmaantuvuus (taulukko 2) on ollut suunnilleen sama kuin hoitovasteiden ilmaantuvuus monoterapiassa EGFR:n tyrosiinikinaasin estäjillä. Kinaasialueen mutaatioiden on osassa tutkimuksista osoitettu myös ennustavan lisääntynyttä eloon jäämistä gefitinibiä tai erlotinibia saaneilla ei pienisoluista keuhkosyöpää sairastavilla. Hoitopäätöstä tehtäessä EGFR mutaation voidaan siis katsoa puoltavan hoitoa EGFR:n kinaasin estäjällä. Yksinomaan mutaatioanalyysin perusteella ei ratkaisua hoidosta voida tähänastisten tutkimustulosten valossa kuitenkaan tehdä. Keuhkosyöpäpotilailla on esiintynyt vasteita EGFR:n kinaasin estäjiin ilman todettua EGFR mutaatiota, ja merkittävällä osalla potilaista, joilla on EGFR:n mutaatio, tauti etenee hoidosta huolimatta (Cappuzzo ym. 2005). Kaikissa tutkimuksissa ei ole pystytty osoittamaan mutaatioiden merkitystä keuhkosyöpäpotilaiden Epidermaalisen kasvutekijän reseptorin estäjät syövän hoidossa elinajan ennustajana (Tsao ym. 2005). Toistaiseksi puuttuu myös näyttö siitä, onko EGFRmutaatioilla lääkevastetta ennustavaa merkitystä esimerkiksi kolorektaalisyövässä tai pään ja kaulan alueen syövässä. Lisäksi keuhkosyövässä mutaatioiden merkitys ennusteen kannalta näyttäisi rajoittuvan kinaasin estäjiin ja setuksimabivasta aineen osalta mutaatiot eivät ennusta vastetta (Mukohara ym. 2005). EGFR:n kinaasialueen mutaatioiden lisäksi myös muut tekijät näyttävät vaikuttavan siihen, millaiseksi vaste EGFR:n estäjiin muodostuu. Esimerkiksi EGFR:n geenin monistuman on esitetty olevan riippumaton eloon jäämistä ennustava tekijä gefitinibiä saaneilla keuhkosyöpäpotilailla (Cappuzzo ym. 2005). Hiljattain on myös kuvattu uusia, EGFR:n kinaasialueen ulkopuolella esiintyviä mutaatioita, jotka liittyvät primaariin tai hankinnaiseen resistenssiin gefitinibille (Kobayashi ym. 2005, Pao ym. 2005). Setuksimabihoidon aiheena on Suomessa toistaiseksi EGFR:ää ilmentävä syöpä, vaikka myös immunohistokemiallisesti EGFR negatiivisten potilaiden on osoitettu hyötyvän hoidosta (Chung ym. 2005). Lopuksi Erlotinibia ja setuksimabia testataan kliinisissä kokeissa useisiin eri syöpätyyppeihin. Varsinkin gefitinibin tulevaisuuden kannalta vaikuttaisi oleelliselta kyetä löytämään luotettavasti ne potilaat, jotka hyötyvät hoidosta. Tätä tukee myös pettymyksen tuottaneesta vaiheen III ISEL tutkimuksesta tehty alaryhmäanalyysi, jonka mukaan merkitsevä ero eloon jäämisessä gefitinibillä hoidettujen eduksi saavutettiin aasialaissyntyisten ja ei koskaan tupakoineiden alaryhmissä (potilailla, joilla EGFR:n mutaatiot ovat yleisiä). 1337

On arvoitus, miksi EGFR:n tyrosiinikinaasin estäjät näyttäisivät menettävän tehonsa, kun ne yhdistetään muuhun lääkitykseen. Toisaalta EGFR vasta aine setuksimabi näyttäisi toimivan parhaiten nimenomaan yhdistettynä esimerkiksi sädehoitoon. Näiden kysymysten ratkaisemiseksi useissa kliinisissä tutkimuksissa testataan EGFR:n estäjien ja muiden hoitomuotojen erilaisia yhdistelmiä ja jaksotusvaihtoehtoja. Useat yritykset kehittävät ja testaavat myös täsmälääkkeitä, joiden vaikutuskirjo on laaja ja jotka estävät samanaikaisesti esimerkiksi EGFR:ää ja HER2:ta (esim. lapatinibi) tai HER reseptoreita ja endoteelikasvutekijän reseptoria (esim. AEE778) (Baselga ja Arteaga 2005). Kiinnostava kysymys on myös, pitäisikö HER:n estäjien kirjoa laajentaa estämään myös HER4 reseptoria (Junttila ym. 2005). Joka tapauksessa on oletettavaa, että yhdellä täsmälääkkeellä ei tulevaisuudessakaan hoideta esimerkiksi keuhkosyöpää. Toisaalta hoidettavan kasvaimen signaalireittien systemaattinen analysointi ja tähän perustuva hoito usean eri täsmälääkkeen yhdistelmällä voi tuottaa tuloksia. Kirjallisuutta Atkins D, Reiffen KA, Tegtmeier CL, Winther H, Bonato MS, Storkel S. Immunohistochemical detection of EGFR in paraffin-embedded tumor tissues: variation in staining intensity due to choice of fixative and storage time of tissue sections. J Histochem Cytochem 2004;52:893 901. Baselga J, Arteaga CL. Critical update and emerging trends in epidermal growth factor receptor targeting in cancer. J Clin Oncol 2005;23:2445 59. Bonner JA, Harari PM, Giralt J, ym. Radiotherapy plus cetuximab for squamous-cell carcinoma of the head and neck. N Engl J Med 2006;354:567 78. Cappuzzo F, Hirsch FR, Rossi E, ym. Epidermal growth factor receptor gene and protein and gefitinib sensitivity in non-small-cell lung cancer. J Natl Cancer Inst 2005;97:643 55. Chung KY, Shia J, Kemeny NE, ym. Cetuximab shows activity in colorectal cancer patients with tumors that do not express the epidermal growth factor receptor by immunohistochemistry. J Clin Oncol 2005;23:1803 10. Clynes RA, Towers TL, Presta LG, Ravetch JV. Inhibitory Fc receptors modulate in vivo cytoxicity against tumor targets. Nat Med 2000;6:443 6. Cunningham D, Humblet Y, Siena S, ym. Cetuximab monotherapy and cetuximab plus irinotecan in irinotecan-refractory metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2004;351:337 45. Fan Z, Lu Y, Wu X, Mendelsohn J. Antibody-induced epidermal growth factor receptor dimerization mediates inhibition of autocrine proliferation of A431 squamous carcinoma cells. J Biol Chem 1994;269:27595 602. Fukuoka M, Yano S, Giaccone G, ym. Multi-institutional randomized phase II trial of gefitinib for previously treated patients with advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2003;21:2237 46. Giaccone G, Herbst RS, Manegold C, ym. Gefitinib in combination with gemcitabine and cisplatin in advanced non-small-cell lung cancer: a phase III trial INTACT 1. J Clin Oncol 2004;22:777 84. Heimberger AB, Hlatky R, Suki D, ym. Prognostic effect of epidermal growth factor receptor and EGFRvIII in glioblastoma multiforme patients. Clin Cancer Res 2005;11:1462 6. Herbst RS, Giaccone G, Schiller JH, ym. Gefitinib in combination with paclitaxel and carboplatin in advanced non-small-cell lung cancer: a phase III trial INTACT 2. J Clin Oncol 2004;22:785 94. Herbst RS, Prager D, Hermann R, ym. TRIBUTE: a phase III trial of erlotinib hydrochloride (OSI-774) combined with carboplatin and paclitaxel chemotherapy in advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2005;23:5892 9. Hynes NE, Lane HA. ERBB receptors and cancer: the complexity of targeted inhibitors. Nat Rev Cancer 2005;5:341 54. Inoue A, Saijo Y, Maemondo M, ym. Severe acute interstitial pneumonia and gefitinib. Lancet 2003;361:137 9. Isola J, Järvinen T, Tanner M, Holli K. HER-2/neu-onkogeeni rintasyövän hoidon valinnassa ja immunoterapian kohteena. Duodecim 2000;116:1538 46. Joensuu H. Tyrosiinikinaasin estäjä GIST-kasvainten täsmähoitona. Duodecim 2002;118:2305 12. Junttila TT, Sundvall M, Lundin M, ym. Cleavable ErbB4 isoform in estrogen receptor-regulated growth of breast cancer cells. Cancer Res 2005;65:1384 93. Jänne PA. Gefitinibi ei-pienisoluisessa keuhkosyövässä. Täsmähoitoa täsmäpotilaille. Duodecim 2005;121:249 51. Kervinen J, Gahmberg CG. Syövän täsmälääkkeet ja niiden kehitystyö. Duodecim 2004;120:2323 30. Kobayashi S, Boggon TJ, Dayaram T, ym. EGFR mutation and resistance of non-small-cell lung cancer to gefitinib. N Engl J Med 2005;352:786 92. Kris MG, Natale RB, Herbst RS, ym. Efficacy of gefitinib, an inhibitor of the epidermal growth factor receptor tyrosine kinase, in symptomatic patients with non-small cell lung cancer: a randomized trial. JAMA 2003;290:2149 58. Lynch TJ, Bell DW, Sordella R, ym. Activating mutations in the epidermal growth factor receptor underlying responsiveness of non-smallcell lung cancer to gefitinib. N Engl J Med 2004;350:2129 39. McKillop D, Partridge EA, Kemp JV, ym. Tumor penetration of gefitinib (Iressa), an epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor. Mol Cancer Ther 2005;4:641 9. Mendelsohn J, Baselga J. Status of epidermal growth factor receptor antagonists in the biology and treatment of cancer. J Clin Oncol 2003;21:2787 99. Mukohara T, Engelman JA, Hanna NH, ym. Differential effects of gefitinib and cetuximab on non-small-cell lung cancers bearing epidermal growth factor receptor mutations. J Natl Cancer Inst 2005;97:1185 94. Paez JG, Jänne PA, Lee JC, ym. EGFR mutations in lung cancer: correlation with clinical response to gefitinib therapy. Science 2004;304:1497 500. Pao W, Miller VA. Epidermal growth factor receptor mutations, smallmolecule kinase inhibitors, and non-small-cell lung cancer: current knowledge and future directions. J Clin Oncol 2005;23:2556 68. Pao W, Miller VA, Politi KA, ym. Acquired resistance of lung adenocarcinomas to gefitinib or erlotinib is associated with a second mutation in the EGFR kinase domain. PLoS Med 2005;2:e73. Perez-Soler R, Chachoua A, Hammond LA, ym. Determinants of tumor response and survival with erlotinib in patients with non--smallcell lung cancer. J Clin Oncol 2004;22:3238 47. Shepherd FA, Rodrigues Pereira J, Ciuleanu T, ym. Erlotinib in previously treated non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2005;353:123 32. Tabernero JM, Van Cutsem E, Sastre J, ym. An international phase II study of cetuximab in combination with oxaliplatin/5-fluorouracil (5-FU)/folinic acid (FA) (FOLFOX-4) in the first-line treatment of patients with metastatic colorectal cancer (CRC) expressing Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR). Preliminary results. J Clin Oncol 2004;22:Abstract 3512. Thatcher N, Chang A, Parikh P, Pemberton K, Archer V. Results of a phase III placebo-controlled study (ISEL) of gefitinib (IRESSA) plus best supportive care (BSC) in patients with advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC) who had received 1 or 2 prior chemotherapy regimens. Proc Am Assoc Cancer Res 2005;Late Breaking Abstract LB-6. Tsao MS, Sakurada A, Cutz JC, ym. Erlotinib in lung cancer molecular and clinical predictors of outcome. N Engl J Med 2005;353:133 44. Yarden Y, Sliwkowski MX. Untangling the ErbB signalling network. Nat Rev Mol Cell Biol 2001;2:127 37. Klaus Elenius, professori klaus.elenius@utu.fi Turun yliopisto, lääketieteellinen biokemia ja molekyylibiologia ja MediCity sekä TYKS:n syöpätautien klinikka 1338