Käypä hoito -suositus Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ja Suomen Neurologinen Yhdistys ry:n asettama työryhmä Päivitetty 3.2.2014 Käypä hoito -suositus perustuu systemaattisesti koottuun tutkimustietoon, jonka näytön aste ja luotettavuus arvioidaan alla olevan taulukon mukaan. Suositus on tarkoitettu tukemaan päätöksiä sekä kliinisissä tilanteissa että potilasryhmien hoitoa suunniteltaessa. Paikalliset versiot saattavat tarkentaa esim. sairaanhoitopiirin käytäntöä yksityiskohdissa. Suositus ja näytönastekatsaukset päivitetään kolmen vuoden välein sähköisinä, päivitystiivistelmät julkaistaan Duodecim-lehdessä. Suosituksen kirjoittajien sidonnaisuudet näkyvät sähköisessä versiossa. Kommentit ja kehittämisehdotukset voidaan lähettää Internetissä www.kaypahoito.fi > Anna palautetta tai lähettämällä ne osoitteeseen Käypä hoito, Suomalainen Lääkäriseura Duodecim, PL 713, 00101 Helsinki. NÄYTÖN VARMUUSASTEEN ILMOITTAMINEN KÄYPÄ HOITO -SUOSITUKSISSA Koodi Näytön aste Selitys A Vahva tutkimusnäyttö Useita menetelmällisesti tasokkaita 1 tutkimuksia, joiden tulokset samansuuntaiset B Kohtalainen tutkimusnäyttö Ainakin yksi menetelmällisesti tasokas tutkimus tai useita kelvollisia 2 tutkimuksia C Niukka tutkimusnäyttö Ainakin yksi kelvollinen tieteellinen tutkimus D Ei tutkimusnäyttöä Asiantuntijoiden tulkinta (paras arvio) tiedosta, joka ei täytä tutkimukseen perustuvan näytön vaatimuksia 1 Menetelmällisesti tasokas = vahva tutkimusasetelma (kontrolloitu koeasetelma tai hyvä epidemiologinen tutkimus), tutkittu väestö ja käytetty menetelmä soveltuvat perustaksi hoitosuosituksen kannanottoihin. 2 Kelvollinen = täyttää vähimmäisvaatimukset tieteellisten menetelmien osalta; tutkittu väestö ja käytetty menetelmä soveltuvat perustaksi hoitosuosituksen kannanottoihin. Koko suositus näytönastekatsauksineen ja sähköisine tausta-aineistoineen on saatavissa osoitteessa www.kaypahoito.fi. PDF-versio sisältää suositustekstin, keskeiset taulukot ja kuvat sekä kirjallisuus viitteet typistetyssä muodossa. Vastuun rajaus 1 Käypä hoito -suositukset ovat parhaiden asiantuntijoiden laatimia yhteenvetoja yksittäisten sairauksien 2769 diagnostiikan ja hoidon vaikuttavuudesta. Ne eivät korvaa lääkärin tai muun terveydenhuollon ammattilaisen omaa arviota yksittäisen potilaan parhaasta mahdollisesta diagnostiikasta, hoidosta ja kuntoutuksesta hoitopäätöksiä tehtäessä.
KÄYPÄ HOITO -SUOSITUS Keskeinen sisältö Epilepsiat ovat etiologialtaan, oireiltaan ja ennusteeltaan monimuotoinen neurologinen sairausryhmä, jonka hyvän hoidon edellytys on mahdollisimman tarkka diagnoosi. Potilas lähetetään jatkotutkimuksiin jo ensimmäisen epileptisen kohtauksensa jälkeen, koska aivojen rakenteelliset poikkeavuudet voivat olla aivoperäisen kohtauksen syynä ja vaatia kiireellistä kirurgista hoitoa. Epilepsiadiagnoosi perustuu silminnäkijältä saatuun kohtauskuvaukseen, jota täydennetään EEG:llä ja aivojen magneettikuvauksella. Hoidon tavoitteena on kohtauksettomuus ilman merkittäviä haittavaikutuksia. Epilepsiaan, erityisesti vaikeahoitoiseen epilepsiaan ja toistuviin kohtauksiin, liittyy suurentunut kuoleman riski, jota voidaan pienentää lääke- ja leikkaushoidolla. Epilepsiaa hoidetaan ensisijaisesti pitkäaikaisella kohtauksia ehkäisevällä lääkityksellä, jonka valinta riippuu epilepsiatyypistä. Vaikeassa epilepsiassa tulee arvioida leikkaushoidon mahdollisuudet. Hoidonohjauksella voidaan parantaa hoitotuloksia. Hoidossa ja kuntoutuksessa on huomioitava kohtausten lisäksi epilepsian ja sen etiologian aiheuttamat muut mahdolliset vaikutukset toimintakykyyn. 2 Tavoitteet Suosituksen tavoitteena on esittää näyttöön perustuva suositus aikuisten epilepsian diagnostiikasta, hoidon aiheista, hoitomenetelmien valinnasta, lääkkeiden käytöstä ja kuntoutuksesta yhtenäistää hoitokäytäntöjä. Kohderyhmät Suositus on tarkoitettu kaikille aikuisten epilepsioita hoitaville terveydenhuollon ammattilaisille. Aiheen rajaus Suositus ei käsittele lasten epilepsioita eikä kuumekouristuksia. Niiden osalta viitataan Käypä hoito -suositukseen Epilepsiat ja kuumekouristukset (lapset) [1]. Lapsuudesta aikuisuuteen jatkuvien epilepsiaoireyhtymien hoidon osalta suosituksessa pyritään kuitenkin noudattamaan lasten suosituksen kanssa yhtenäisiä periaatteita. Suosituksen laatimisessa on siten pyritty tekemään yhteistyötä lasten suosituksen valmistelleen työryhmän kanssa ja osittain hyödynnetty samoja näytönastekatsauksia. Suositus ei myöskään käsittele pitkittyneen kohtauksen ja status epilepticuksen hoitoa. Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ja Suomen Neurologinen Yhdistys ry:n asettama työryhmä
Niiden osalta viitataan Käypä hoito -suositukseen Epileptinen kohtaus (pitkittynyt) [2]. Määritelmät Epileptinen kohtaus on ohimenevä aivotoiminnan häiriö, jonka syynä on laajuudeltaan vaihtelevalla anatomisella aivoalueella tapahtuva poikkeava, liiallinen tai synkroninen hermosolujen sähköinen toiminta [3 5]. Epilepsia on aivojen sairaus, jossa potilaalla on pitkäkestoinen taipumus saada epileptisiä kohtauksia ja mahdollisesti myös neurologisia, kognitiivisia, psyykkisiä tai sosiaalisia toimintakyvyn ongelmia [5]. Epilepsiadiagnoosi edellyttää, että potilaalla on ollut vähintään yksi epileptinen kohtaus ja että hänen aivoissaan havaitaan jokin pitkäaikainen kohtauksille altistava tekijä [4]. Useimmiten epilepsiadiagnoosi tehdään vasta, kun taipumus toistuviin kohtauksiin on osoitettu sen pohjalta, että kohtauksia on ollut vähintään kaksi. Jos kohtaus liittyy johonkin välittömään ja poikkeukselliseen altistavaan tekijään (aivovammaan, aivosairauteen tai systeemiseen häiriöön), tilannetta ei hoideta epilepsiana, jos altistava tekijä voidaan poistaa tai hoitaa muutoin. Epilepsiaoireyhtymä on kokonaisuus, jonka muodostavat epilepsiaan liittyvät oireet (esim. kohtaustyyppi), kohtausten alkamisikä ja tutkimuslöydökset (esim. EEG-löydös). Kokonaisuus on etiologiastaan riippumatta samanlainen samaa oireyhtymää sairastavilla [3]. Epilepsia on vaikeahoitoinen, jos potilaalla esiintyy asianmukaisesta hoidosta huolimatta epileptisiä kohtauksia tai muita epileptiseen oireyhtymään kuuluvia oireita ja oireet haittaavat hänen mahdollisuuksiaan viettää täysipainoista ja turvallista elämää [6]. Yksittäinen vaikea epilepsiaoireyhtymä on niin sanottu harvinaissairaus (orphan disease), jos sen ilmaantuvuus on pienempi kuin 5/10 000 [7]. Euroopan unionin lääkeviranomainen on hyväksynyt nimettyihin harvinaisepilepsioihin lääkkeitä erityisellä lupamenettelyllä. Luokittelu Epilepsiat ovat etiologialtaan, alkamisiältään, oireiltaan ja ennusteeltaan monimuotoisia neurologisia sairauksia. Epilepsioiden luokittelu perustuu kohtausten yleistyneisyyden asteeseen ja etiologiaan [3, 4, 8]. Alkuvaiheessa luokittelu on vaikeaa, jos potilaalla esiintyy pelkästään tajuttomuuskouristuskohtauksia ja EEG- ja aivojen kuvantamislöydös ovat normaalit. Paikallisalkuiset ja yleistyneet kohtaukset ja epilepsiat: Paikallisalkuiset kohtaukset alkavat vain paikallisesti toisessa aivopuoliskossa. * Purkaus voi kuitenkin myöhemmin levitä molempiin aivopuoliskoihin ja kohtaus yleistyä tajuttomuuskouristuskohtaukseksi. Yleistyneissä kohtauksissa purkaukset alkavat ja leviävät heti molempiin aivopuoliskoihin ja kliiniset piirteet ja EEGlöydös ilmentävät molempien aivopuoliskojen tai niiden osien yhtäaikaista aktivoitumista kohtauksen alusta lähtien. Luokittelemattomina pidetään kohtauksia, joista ei ole riittävästi tietoa niiden luokittelemiseksi paikallisalkuiseksi tai yleistyneeksi. Kohtausten luokitusta tulisi tällöin pyrkiä säännöllisin välein arvioimaan uudelleen. Epilepsian etiologia: geneettinen syy: * Epilepsia aiheutuu tunnetusta tai oletetusta geneettisestä häiriöstä, ja sairauden pääoire ovat epileptiset kohtaukset. rakenteellinen tai aineenvaihdunnallinen syy: * Epilepsian taustalta voidaan tunnistaa rakenteellinen tai aineenvaihdunnallinen tila tai sairaus, johon tiedetään liittyvän suurentunut riski sairastua 3
KÄYPÄ HOITO -SUOSITUS 4 epilepsiaan. tuntematon syy: * Epilepsian syy on arviointihetkellä tuntematon. Taustalla voi kuitenkin olla toistaiseksi tunnistamaton geneettinen tai rakenteellinen syy, jolloin epilepsian etiologia tulisi pyrkiä arvioimaan säännöllisin välein uudelleen. Epilepsiaoireyhtymässä epilepsiaan liittyvät oireet esiintyvät etiologiastaan riippumatta samankaltaisina eri potilailla [8, 9]. Keskeisimpiä tekijöitä oireyhtymän määrittämisessä ovat kohtaustyyppi, oireiden alkamisikä, EEG-löydös ja sukuanamneesi. Oireyhtymätasoinen diagnoosi ei ole kaikissa tapauksissa mahdollinen. * Väestöpohjaisissa tutkimuksissa [10, 11] vain kolmasosa kaikista epilepsiadiagnooseista oli oireyhtymätasoisia. * Niilläkin potilailla, joilla ei päästä oireyhtymädiagnoosiin, epilepsiatyypin määrittäminen on hoidon suunnittelun kannalta tärkeää. Tavallisimmat yleistyneet epilepsiaoireyhtymät ilmaantuvat alle 20 vuoden iässä, mutta erityisesti pelkin toonis-kloonisin kohtauksin ilmenevä yleistynyt epilepsia saattaa alkaa myös aikuisiässä [12]. Epidemiologia Arviolta 8 10 % väestöstä saa elämänsä aikana vähintään yhden epileptisen kohtauksen ja 4 5 % epilepsian. Suomalaisessa tutkimuksessa epilepsian ilmaantuvuudeksi saatiin 20 39-vuotiailla 0,18/1 000/v ja 40 59-vuotiailla 0,28/1 000/v [13]. Viimeaikaisten pohjoismaisten tutkimusten mukaan ilmaantuvuus suurenee ikääntyneillä merkittävästi siten, että 60 69-vuotiailla se on 0,70 0,96/1 000/v ja yli 70-vuotiailla 1,22 1,59/1 000/v [14, 15]. Samanlainen suuntaus on todettavissa Kansaneläkelaitoksen laatimien epilepsialääkkeiden erityiskorvaustilastojen perusteella [16]. Aktiivisen epilepsian (ainakin yksi epileptinen kohtaus viimeisten 5 vuoden aikana) esiintyvyys aikuisilla on suomalaisen tutkimuksen mukaan ollut 6,3/1 000 [13]. Euroopassa se on ollut eri tutkimusten mukaan 5,3 6,3/1 000 ja mediaani 5,5/1 000 [17]. Aikaisemmissa tutkimuksissa epilepsia luokiteltiin kolmeen luokkaan taudin etiologian ja osin ennusteen mukaan. Idiopaattisella tarkoitettiin epilepsiaa, jossa ei ollut tunnistettavaa ulkopuolista aiheuttavaa tekijää. Useat näistä ovat siis hyväennusteisia, geneettisiä oireyhtymiä. Todennäköinen symptomaattinen tarkoitti sitä, ettei epilepsian syytä ollut tunnistettu, ja symptomaattinen sitä, että syy oli tunnistettu. Pitkäaikaisseurannassa (40 vuotta) lapsena idiopaattiseen epilepsiaan sairastuneista 92 % tulee kohtauksettomiksi ja 86 % voi lopettaa lääkityksen. Todennäköisesti symptomaattisen epilepsian ryhmässä vastaavat luvut ovat 68 % ja 57 % ja symptomaattisen epilepsian ryhmässä 45 % ja 19 % [18]. Samassa aineistossa lääkitys jouduttiin aloittamaan uudelleen 37 %:lle, ja entisen hyvin toimineen lääkityksen uudelleen aloittaminen ei enää palauttanut kohtauksettomuutta 7 %:lle kaikista potilaista, joilta lääkitys oli lopetettu (32 vuoden seuranta lopetuksen jälkeen) [19]. Samassa aineistossa 30 vuoden kuluttua elossa oli odotettuun nähden 60 % symptomaattisen ryhmän potilaista ja 25 vuoden kuluttua 96 % idiopaattisen ryhmän potilaista [18]. Epilepsiaa sairastavien vakioitu kuolleisuussuhde (standardized mortality ratio, SMR) on suurentunut 2 3-kertaiseksi muuhun väestöön nähden (SMR 1,6 3,0) [20]. Kohtaustyyppi ja etiologia vaikuttavat kuolleisuuteen: Idiopaattisessa epilepsiassa kuolleisuus on useiden tutkimusten mukaan lähellä muun väestön kuolleisuutta (SMR 1,1 1,8). Symptomaattisessa epilepsiassa SMR on vastaavasti 2,2 6,5. Kuolleisuus on suurin (SMR 7 50), jos potilaalla on syntymästä läh- Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ja Suomen Neurologinen Yhdistys ry:n asettama työryhmä
tien epilepsia ja kehitysvamma tai muu vaikea neurologinen vamma. Epilepsia suurentaa kuolleisuutta normaaliväestöön nähden kaikissa ikäryhmissä. Kuolinsyistä merkittäviä ovat epilepsian etiologiset syyt, itsemurhat, tapaturmat ja status epilepticus. Epilepsiaa sairastavien itsemurhariski on tavallista suurempi (SMR 3,5) [21 23] A. Tärkein suoraan epilepsiaan liittyvä kuolinsyy on yllättävä äkkikuolema (sudden unexpected death in epilepsy, SUDEP). * Epilepsiaa sairastavilla nuorilla aikuisilla (20 40-vuotiailla) se on 24 kertaa yleisempi kuin samanikäisellä normaaliväestöllä (SMR = 23,7, 95 %:n luottamusväli 7,7 55) [20]. Vaikeassa epilepsiassa kuolleisuus on merkitsevästi suurempi kuin kohtauksettomilla potilailla. Epilepsialeikkauksen jälkeen kohtauksettomiksi tulevilla kuolleisuus pienenee normaaliväestön tasalle (SMR 0,45, 95 %:n luottamusväli 0,02 2,94), kun taas niillä, joilla kohtaukset jatkuvat, kuolleisuus säilyy merkitsevästi tavallista suurempana (SMR 5,75, 95 %:n luottamusväli 3,51 9,27), [20, 24, 25] C. Hoidon porrastus Potilas, jolla epäillään yksittäistä epileptistä kohtausta tai toistuvia kohtauksia (epilepsiaa), tulee lähettää erikoissairaanhoitoon päivystys- tai kiireellisenä potilaana. Epileptisen kohtauksen tutkimukset ja epilepsian diagnostiikka ovat yleensä kiireellistä, koska kuvantamistutkimuksilla suljetaan alkuvaiheessa pois myös aivokasvaimen tai verisuonimuutosten mahdollisuus. Epilepsian taustalta löydettävät kirurgista hoitoa vaativat sairaudet kuuluvat yleensä neurokirurgien toimesta kiireelliseen hoitoon. Kun epilepsian taustalla on hyvänlaatuinen (ei sinänsä leikkaushoitoa vaativa) aivomuutos, tulee pohtia epilepsiakirurgisia selvittelyjä ja epilepsialeikkausta, elyleensä 15 18 vuoden iässä. Hoidon jatkuvuuden varmistamiseksi aikuisneurologin tai aikuisneurologian yksikön tulisi aloittaa 15 16 vuotta täyttäneiden nuorten hoito. Kehitysvammaisten epilepsiapotilaiden hoidosta ja seurannasta voivat huolehtia kehitysvammalääkärit. Vaikeissa tai hoitoresistenttitilanteissa tulisi konsultoida neurologia. Vaikeassa epilepsiassa diagnoosin tarkistamiseksi ja hoidon mahdollisuuksien arvioimiseksi on harkittava potilaan lähettämistä erikoissairaanhoidon yksikköön, jossa on vaikeaan epilepsiaan perehtynyt neurologi, jolla on tarvittaessa tukenaan moniammatillinen työryhmä ja mahdollisuus video- EEG-rekisteröintiin. Epilepsian invasiivinen diagnostiikka (kallonsisäiset video-eeg-rekisteröinnit), päätökset epilepsialeikkauksista ja epilepsiakirurgia on Suomessa keskitetty kahteen keskukseen (HYKS ja KYS; sosiaali- ja terveysministeriön asetus erityistason sairaanhoidon järjestämisestä ja keskittämisestä 6.4.2011/336). Epilepsioiden diagnostiikka Diagnostiikan tarkoituksena on selvittää, ovatko kyseessä epileptiset vai muut kohtaukset, määrittää kohtaustyyppi tai -tyypit, tunnistaa epilepsiaoireyhtymä ja selvittää mahdollinen epilepsian syynä oleva aivojen rakenteellinen vaurio [3, 8, 9], taulukko 1. Hyvän hoidon perusta on tarkka diagnoosi eli kohtaus- ja epilepsiatyypin sekä epilepsiaoireyhtymän tunnistaminen. Taulukon 1 avulla voi diagnoosin perustella sairaskertomukseen, lausuntoihin ja informoida potilaalle ja omaisille. Diagnoosi perustuu silminnäkijän kohtauskuvaukseen ja kliiniseen tutkimukseen, jota täydennetään EEG:llä ja tarvittaessa unideprivaatiolla ja video-eeg:llä [9]. Epileptiseksi epäiltyjä kohtausmaisia oireita selvitettäessä potilaan itsensä antaman oirekuvauksen lisäksi lääkärin olisi potilaan luvalla aina haastateltava 5
KÄYPÄ HOITO -SUOSITUS Taulukko 1. Epilepsian diagnostiikan perusta. Läpikäytävä asia 1. Kohtauskuvaus Potilaan ja silminnäkijän yksityiskohtainen kuvaus kohtauksenaikaisista oireista 2. Kohtaustyyppi tai -tyypit Määritys kohtauskuvauksen perusteella Vähintään on yritettävä erottaa, onko kyseessä paikallisalkuinen vai yleistynyt kohtaustyyppi 3. Epilepsiaoireyhtymä Oireyhtymätasoinen diagnoosi ei aina ole mahdollista Vähintään on yritettävä erottaa, onko kyseessä paikallisalkuinen vai yleistynyt epilepsiaoireyhtymä 4. Etiologia Osa epilepsioista jää edelleen syyltään tuntemattomaksi Vähintään yritettävä erottaa, onko kyseessä geneettinen vai rakenteellinen tai aineenvaihdunnallinen epilepsia 5. Toimintakyky Epilepsian aiheuttama tai siihen liittyvä toimintakyvyn (esimerkiksi työ- tai ajokyky) muutos, tarvittavat tukitoimet ja kuntoutus 6 henkilökohtaisesti jotakuta kohtauksen nähnyttä, jotta oireista saataisiin mahdollisimman tarkka kuvaus diagnoosin perustaksi. Pelkkä poikkeava EEG-löydös ei todista, että potilaalla on epilepsia, eikä normaali löydös sulje pois epilepsiaa [26]. Epilepsiadiagnoosi edellyttää, että muut kohtausmaisia oireita aiheuttavat sairaudet on riittävän tarkasti suljettu pois ja potilaalle on tehty vähintään peruslaboratoriokokeet ja EKG-rekisteröinti ja harkittu sydänperäisten tajunnanhäiriöiden selvittämisen tarvetta. Video-EEG on tarpeen epäselvissä tilanteissa erotusdiagnostiikan ja epilepsialuokan varmistamiseksi. * Vaikeassa epilepsiassa tarvitaan video- EEG:tä epilepsiadiagnoosin tarkistamiseksi ja leikkaushoidon mahdollisuuksien arvioimiseksi. Aivojen rakenteellisten muutosten tunnistamiseksi aivojen kuvantaminen on tarpeen. Aivojen magneettitutkimus on epilepsiapotilaalle suositeltavin kuvantamismenetelmä [27] C. * Aivojen magneettitutkimuksella saadaan selville epilepsian etiologisia muutoksia, kuten aivojen kuorikerroksen kehityshäiriöitä, joita aivojen tietokonekuvauksella ei voida todeta. * Aivojen tietokonekuvaus on suositeltava akuuttitilanteissa ja tilanteissa, joissa aivojen magneettikuvaus on vasta-aiheinen. * Aivojen magneettikuvaus on tehtävä potilaille, joiden epileptisen kohtauksen tai epilepsian etiologia ei ole selvinnyt akuuttitilanteessa suoritetulla tietokonekuvauksella eikä muulla tutkimuksella [26]. * Magneettikuvaus tulisi tehdä erityisprotokollan mukaisesti. * Jos kohtaukset jatkuvat, on suositeltavaa toistaa magneettikuvaus normaalin löydöksen jälkeen erityisprotokollaa noudattamalla epilepsiaan perehtyneessä yksikössä, sillä uusintakuvaus tuo usein esille muutoksia, joita ei havaita rutiinimaisessa tutkimuksessa [28]. * Erikoistilanteissa voi olla hyödyllistä käyttää myös muita kuvaustekniikoita, kuten SPECT- tai PET-kuvausta. Hoidon tavoitteet, toteutus ja seuranta Hoidon tavoitteena on saavuttaa kohtauksettomuus ilman merkittäviä haittavaikutuksia. Akuutin aivovamman tai systeemihäiriön yhteydessä esiintyviä kohtauksia ei hoideta pitkäaikaisella epilepsialääkityksellä, ellei kyseessä ole pitkittynyt kohtaus tai status epilepticus. Riskiarviota tehtäessä on tärkeää erottaa Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ja Suomen Neurologinen Yhdistys ry:n asettama työryhmä
toisistaan todelliset akuutit symptomaattiset epileptiset kohtaukset ja epileptiset kohtaukset, joiden takana on tavanomaiseen elämään kuuluvia altistavia tekijöitä. Poikkeustapauksessa esimerkiksi tiettyjen neuroleptien (esim. klotsapiinin) aiheuttamia epileptisiä kohtauksia voidaan joutua hoitamaan pitkäaikaisella epilepsialääkityksellä, jos potilas ei tule toimeen ilman kyseistä neuroleptia [29]. Päihdevieroitukseen liittyvien kohtausten ilmetessä on aina huolehdittava potilaan ohjaamisesta asianmukaiseen päihdeongelman hoitoon (ks. Käypä hoito -suositus Alkoholiongelmaisen hoito). Aivovamman jälkeen aloitettu epilepsialääkitys estää akuutteja symptomaattisia epileptisiä kohtauksia muttei aivovamman jälkeisen epilepsian kehittymistä [30] A. Ei siten ole aiheellista ehkäistä nykyisin käytettävissä olevilla lääkkeillä pitkäaikaisesti epilepsian syntymistä suuren riskin potilailla ennen ensimmäisiä kohtausoireita, mutta akuutteja symptomaattisia kohtauksia voidaan valituissa tapauksissa ehkäistä 1 2 viikon suonensisäisellä akuuttivaiheen fosfenytoiinihoidolla. Epilepsian lääkehoito aloitetaan useimmiten toisen epilepsiakohtauksen jälkeen. Yksittäinen epileptinen kohtaus uusiutuu noin 60 80 %:lla potilaista, ja kohtauksen uusiutumisriski pienenee sitä enemmän, mitä pidempi aika ensimmäisestä kohtauksesta on ehtinyt kulua [31] B. Osa yhden kohtauksen saaneista ei siis sairastu epilepsiaan. Ensimmäisen kohtauksen jälkeen aloitettu lääkitys pienentää kohtauksen uusiutumisriskin puoleen muttei vaikuta pitkäaikaisennusteeseen [32, 33] B. Ensimmäisen kohtauksen jälkeen kannattaa harkita säännöllistä epilepsialääkitystä, jos ensimmäinen kohtaus oli pitkittynyt, sillä pitkittyneeseen kohtaukseen liittyy suurentunut kuoleman riski (ks. Käypä hoito -suositus Epileptinen kohtaus (pitkittynyt)) kohtausten etiologia on rakenteellinen (esimerkiksi aikaisempi aivoverenkierron häiriö tai aivovamma) [34] C tai EEG:ssä havaitaan epileptiformisia poikkeavuuksia [34] C. Lääkehoidon aloittamisen perusteista keskustellaan aina potilaan kanssa ja tehdään yhteinen hoitosuunnitelma, johon myös potilas on valmis sitoutumaan. Epilepsiadiagnoosin tekemiseen ja lääkityksen aloittamiseen liittyy aina hoidonohjaus, jossa käydään läpi lääkehoidon toteuttaminen, epilepsian vaikutukset ja mahdolliset rajoitukset jokapäiväiseen elämään, työ- ja ajokykyyn sekä tarve sosiaaliturvaan. Hoidonohjauksella on mahdollista parantaa potilaan itsehoidon tuloksia [35]. Epilepsian lääkehoidolla tarkoitetaan kohtauksia ehkäisevää pitkäaikaislääkitystä. Aikuispotilas tarvitsee lääkkeitä kohtauksien ensiavuksi vain poikkeustapauksessa, tilanteessa, jossa hänellä on hoidosta huolimatta taipumus saada pitkittyneitä kohtauksia tai sarjakohtauksia. Omainen tai hoitaja antaa hänelle tarvittaessa tämän lääkkeen (ks. Käypä hoito -suositus Epileptinen kohtaus (pitkittynyt)). Kohtauksien ennakko-oireisiin tarvittaessa itse otettavia lääkkeitä (bentsodiatsepiineja) ei tule käyttää, sillä ne ovat tehottomia ja aiheuttavat helposti riippuvuutta. Suullisen tiedon ja keskustelun lisäksi annetaan kirjallista potilasinformaatiota epilepsiasta (Epilepsialiiton Internet-sivut www. epilepsia.fi/; potilasoppaat). Lääkäri informoi potilasta moottoriajoneuvon kuljettamista koskevista rajoituksista EU-direktiivin 2009/113/EY ja sosiaali- ja terveysministeriön asetuksen ajoterveydestä 25.11.2011/1181 mukaan ja tekee asiasta merkinnän sairauskertomukseen. Käytettävissä on kirjallista aineistoa moottoriajoneuvon kuljettamisen rajoituksista (Epilepsialiitto www.epilepsia.fi). Jo yksittäisen epileptisen kohtauksen jälkeen potilaalta kielletään raskaan liikenteen moottoriajoneuvon (ryhmä 2) ammattimainen kuljettaminen 5 vuo- 7
KÄYPÄ HOITO -SUOSITUS 8 den määräajaksi. Epilepsia taas aiheuttaa ryhmän 2 moottoriajoneuvon kuljettamiskiellon vähintään 10 vuoden määräajaksi. Kiellon purkamisen edellytys on, että epilepsia lääkitys on voitu lopettaa, ja henkilö on sen jälkeen ollut kohtaukseton vähintään 10 vuotta. Henkilöauton kuljettaminen yksityisesti (ryhmä 1) on mahdollista, kun yksittäisestä, satunnaisena pidetystä kohtauksesta on kulunut 3 (6) kuukautta, mutta jos potilaalla diagnosoidaan epilepsia eli todetaan alttius toistuviin kohtauksiin ja aloitetaan kohtauksia ehkäisevä lääkehoito, henkilöautoa voi kuljettaa jälleen vasta 12 kuukauden kohtauksettomuuden jälkeen. Diagnosoidulla, kohtauksettomalla potilaalla vasta kohtaus johtaa henkilöauton tilapäiseen kuljettamiskieltoon, eikä asiasta ilmoiteta heti poliisille vaan potilas yritetään saada lääkitystä säätämällä kohtauksettomaksi. Ajokyky arvioidaan aina yksilöllisesti, ja ajoluvan saanti edellyttää, ettei potilaalla ole muita ajoluvan saannin esteitä esimerkiksi epilepsian aiheuttaneen perussairauden takia. Etenevä aivosairaus saattaa merkitä pitempääkin ajokieltoa. Asian arvioi neurologi. Jos epilepsiaa sairastava saa kohtauksen yli 3 vuoden tauon jälkeen, ajokielto kestää 6 kuukautta, kunhan lääkitystä tehostetaan kohtauksen jälkeen. Osalla epilepsiaa sairastavista lääkitys voidaan lopettaa, kun potilas on ollut kohtaukseton vähintään 3 vuotta. Jos lääkitys lopetetaan vähitellen neurologin ohjauksessa yli 3 vuoden kohtauksettomuuden jälkeen, ajamisessa ei tarvitse pitää taukoa. Lääkityksen lopettaminen saattaa aiheuttaa kohtauksen yleensä vuoden kuluessa. Tällaisen kohtauksen jälkeen riittää 3 kuukauden ajokielto, jos lääkitys aloitetaan uudelleen. Ajokielto lisätään siihen ajanjaksoon, jonka lääkityksen saaminen tehokkaalle tasolle vie. Lääkäri ilmoittaa poliisille sosiaali- ja terveysministeriön ohjeiden mukaan kuljettajan pysyväisluonteisesta ajokyvyttömyydestä (Sosiaali- ja terveysministeriö, Lääkärin ilmoitusvelvollisuutta ajoterveysasioissa koskevat soveltamisohjeet erikseen ryhmä 1 ja 2 kuljettajille, www. stm.fi) Jos potilas on asevelvollinen, otetaan kantaa myös hänen palveluskelpoisuuteensa. Vasta diagnosoitu epilepsia tai epileptinen kohtaus nuorella johtaa asevelvollisen vapauttamiseen palveluksesta, yleensä 2 vuoden määräajaksi (palveluskelpoisuusluokka E). Jos epilepsiakohtaukset eivät tänä aikana uusiudu asianmukaisen lääkityksen vaikutuksesta tai yksittäisen kohtauksen jälkeen ilman lääkitystä, potilas voi palvella palveluskelpoisuusluokassa B. Luonnollisesti myös epilepsian mahdollisesti aiheuttanut sairaus vaikuttaa luokitukseen. Jos neurologi katsoo riittävän todennäköiseksi, että jo pitkään epilepsiaa sairastanut ei asianmukaisessa hoidossa ollessaan todennäköisesti saa palveluksen aikana epileptisiä kohtauksia, tämä voi palvella palveluskelpoisuusluokassa B. B-luokassa palvelevat sijoitetaan peruskoulutuskauden jälkeen avustaviin palvelustehtäviin, esimerkiksi esikunta- tai huoltotehtäviin. Epilepsiaa sairastavat vapautetaan yleensä valvomista edellyttävistä tehtävistä. Käytännössä A-luokkaan eli taistelujoukkoihin, joissa on selvittävä kenttäoloissa, on mahdollista päästä ainoastaan, jos epilepsia (lähinnä eräät lapsuusiän hyvänlaatuiset epilepsiat) katsotaan täysin parantuneeksi (potilas on ollut oireeton ilman lääkitystä vähintään 5 vuotta). Tässäkään tapauksessa epilepsiaa sairastanut ei sovellu eräisiin erityistehtäviin, kuten lentäjäksi. Jos epilepsiakohtauksia ilmenee seurannassa asianmukaisesta hoidosta huolimatta, potilas kuuluu luokkaan C eli hänet vapautetaan rauhanajan palveluksesta. Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ja Suomen Neurologinen Yhdistys ry:n asettama työryhmä
Kuntoutus Sairastumisen vaikutuksia toimintakykyyn (työkyky, sosiaalinen toimintakyky, liitännäissairaudet tai -oireet) arvioidaan diagnosointivaiheesta lähtien tapauksittain ja myöhemmin tarpeen mukaan. Ammatillisen kuntoutuksen tukitoimet käynnistetään tarvittaessa viiveettä. Tiettyjen ammattien, kuten raskaan liikenteen ajoneuvon kuljettamisen, harjoittamiseen epilepsia aiheuttaa heti pysyvän rajoituksen, mutta muutoin on syytä pyrkiä aktiivisin hoitotoimin kohtauksettomuuteen ennen pysyvää kannanottoa työkykyyn. Epileptisen kohtauksen jälkeen esiintyy usein jälkioireita (väsymys, sekavuus, päänsärky), joiden vuoksi potilas saattaa tarvita lyhytaikaista sairauslomaa, vaikka hän muutoin kykenisi työhönsä. Joskus myös lääkityksen vaihto tai lääkkeiden hankalat haittavaikutukset saattavat johtaa lyhytaikaisen sairausloman tarpeeseen. Kohtausten (kohtaustiheyden ja kohtausten vaikeusasteen) ja niiden jälkioireiden lisäksi epilepsiaa sairastavien toimintakyvyn arviossa on otettava huomioon epilepsian aiheuttaneen sairauden vaikutukset toimintakykyyn ja kognitioon sekä mahdolliset liitännäissairaudet [36]. Hoidonohjauksen lisäksi vastasairastuneelle ja hänen omaisilleen tulee järjestää mahdollisuus osallistua erilliseen ensitietopäivään, jossa moniammatillinen työryhmä kertaa sairastumiseen liittyvää tietoa ryhmälle potilaita ja omaisia. Osalle potilaista epilepsiaan sairastuminen aiheuttaa merkittäviä sopeutumisongelmia. Tällaiset potilaat saattavat hyötyä ryhmämuotoisista sopeutumisvalmennuskursseista (ks. www.kela.fi alaotsikko Kuntoutus, pudotusvalikosta kohdat Kuntoutuskurssi/ Kurssitarjonta ja Standardit ja muistiot), [35] D. Sopeutumisvalmennuksen päämääränä on edistää kuntoutujan ja hänen perheensä valmiuksia toimia elinympäristössään mahdollisimman täyspainoisesti. Tavoitteena on motivoida itsehoitoon, ohjata omatoimisuuteen ja tukea soveltuvien yksilöllisten selviytymiskeinojen löytämisessä. Sopeutumisvalmennuksessa annetaan tietoa sairaudesta ja sen vaikutuksista alustusten sekä ammattilaisten ohjaamien ryhmä- ja yksilökeskusteluiden ja toiminnallisten harjoitusten avulla. Lisäksi käsitellään sairastumisen aiheuttamia tunteita ja kokemuksia. Vaikeaa epilepsiaa sairastavat tarvitsevat tietoa ja ohjausta myös itsenäisen ja turvallisen selviytymisensä tukemiseksi. Sopeutumisvalmennus perustuu potilaan ja hoitavan tahon yhdessä tekemään kuntoutussuunnitelmaan. Epilepsiaan liittyy psykiatristen liitännäissairauksien (masentuneisuus ja ahdistuneisuus) suurentunut riski, mikä on otettava huomioon hoidossa ja lääkityksen valinnassa [37 39] A, [40 43] C. Osa potilaista tarvitsee somaattisen sairastumisensa takia tiiviimpää psykiatrista hoitoa esimerkiksi yleissairaalan psykiatrisessa poliklinikassa. Epilepsian lääkehoidon seuranta Epilepsian lääkehoito aloitetaan kohtaustyypin mukaan valitulla ensisijaislääkkeellä. Tavoitteena on löytää pienin annos, jolla kohtaukset pysyvät poissa. Jos lääkityksen aikana ilmenee satunnaisia kohtauksia, lääkeannosta on yleensä suurennettava, vaikka kohtauksille olisi tiedossa oleva selkeä altistava tekijä (lukuun ottamatta lääkityksen laiminlyöntiä ja alkoholin väärinkäyttöä). Ensisijaisia ovat kohtausten jääminen pois ja lääkehoidon hyvä siedettävyys eikä lääkeaineen pitoisuus seerumissa. Potilaaseen tulee siten olla hänen kohtaustilanteensa, vointinsa ja mahdollisten haittavaikutusten arvioimiseksi yhteydessä 2 8 viikon kuluttua lääkityksen aloittamisesta. Suositeltavinta on, että arviointi tehdään vastaanotolla, mutta potilaaseen on vähintään oltava yhteydessä puhelimitse. Potilaalla 9
KÄYPÄ HOITO -SUOSITUS 10 tulee myös olla mahdollisuus saada helposti yhteys hoitopaikkaan, jos mahdollisia ongelmia ilmenee. Työryhmä ehdottaa, että ennen lääkehoidon aloittamista määritetään perusverenkuva ja ALAT sekä seerumin natriumpitoisuus potilailta, joille aloitetaan okskarbatsepiinilääkitys, sekä ikääntyneiltä tai diureettihoitoa käyttäviltä potilailta, joille aloitetaan karbamatsepiinilääkitys perusverenkuva ja ALAT määritetään noin 6 viikkoa hoidon aloituksen jälkeen ja toisen kerran noin 3 kuukauden kuluttua edellisestä kerrasta (fenytoiini, karbamatsepiini, valproaatti). Natriumpitoisuus voidaan tarkistaa okskarbatsepiinia käyttäviltä ja ikääntyneiltä tai diureettihoidossa olevilta karbamatsepiinin käyttäjiltä. oireettomien potilaiden rutiinimaisesta laboratorioseurannasta voidaan tämän jälkeen luopua [44]. Lääkehoidon alkuvaiheessa esiintyy usein haittavaikutuksia, mutta ne ovat yleensä lieviä ja itsestään ohimeneviä. Niitä voidaan myös usein lievittää aloittamalla pienellä annoksella ja suurentamalla annosta vähitellen. Lääkityksen aloittamisen yhteydessä potilaan kanssa tulee keskustella harvinaisiin, vakaviin haittoihin viittaavista oireista, joiden ilmetessä pitää ottaa yhteyttä lääkäriin. Erityisesti on mainittava yliherkkyysreaktioiden oireet (ihottumat), maksavaurion oireet (oksentelu, vatsakipu) ja psyykkiset haittavaikutukset (masentuneisuus, aggressiivisuus, itsetuhoisuus). Idiosynkraattiset lääkeainereaktiot eivät yleensä riipu annoksesta ja tulevat useimmiten 12 viikon kuluessa lääkkeen aloituksesta (huippu 10 21 vuorokauden kuluttua). Akuutit idiosynkraattiset reaktiot edellyttävät kyseisen lääkkeen käytön keskeyttämistä. Lievä leukopenia (leukosyyttimäärä yli 2 10 9 /l) ja maksaentsyymiarvojen suureneminen (ALAT ad 2 3 viitealueen ylärajan) ovat tavallisia epilepsialääkkeitä käyttävillä, eikä niihin tarvitse reagoida. Muutokset eivät yleensä viittaa harvinaisiin vakaviin haittoihin, kuten agranulosytoosiin tai hepatiittiin, joiden ilmaantumista ei voida ennustaa laboratoriokokeiden perusteella [45]. Lievä hyponatremia (128 135) on tavallista eikä oireettomana aiheuta toimenpiteitä. Epilepsialääkkeet saattavat suurentaa itsemurhariskiä [22, 46 50] C. Epilepsiapotilaan itsemurhariskiin vaikuttavat monet tekijät, ennen kaikkea aiempi ja nykyinen psyykkinen oireisto. Epilepsialääkitystä aloitettaessa tai vaihdettaessa potilasta ja hänen omaisiaan on kehotettava ottamaan yhteyttä hoitavaan lääkäriin, jos potilaalla ilmenee mielialamuutoksia tai itsetuhoajatuksia tai -käyttäytymistä. Painonnousua voi liittyä valproaatin, karbamatsepiinin, gabapentiinin ja pregabaliinin käyttöön. Topiramaatti ja tsonisamidi taas voivat aiheuttaa painonlaskua [51]. Lääkepitoisuuksien rutiinimainen seuranta oireettomilla potilailla ei ole tarpeen [52]. Sopivan lääkeannoksen määrittämisessä voi olla apua seerumin fenytoiini- ja karbamatsepiinipitoisuuden määrittämisestä. Valproaattipitoisuuksia voidaan määrittää, kun arvioidaan hoitomyöntyvyyttä ja mahdollisia toksisia vaikutuksia. Tehon ja hoitoalueella olevan valproaattipitoisuuden välillä ei ole selvää yhteyttä. Seerumista määritettyjen eslikarbatsepiini-, gabapentiini-, lakosamidi-, lamotrigiini-, levetirasetaami-, okskarbatsepiini-, perampaneeli-, pregabaliini-, retigabiini-, topiramaatti-, tiagabiini- ja tsonisamidipitoisuuksien ja lääkkeiden tehon tai haittavaikutusten välistä suhdetta ei tunneta. Lääkepitoisuusmääritysten aiheita ovat fenytoiiniannoksen muuttaminen, hoitomyöntyvyyden arviointi potilaalla, jolla on huono hoitovaste, mahdollisten annoksesta riippuvien lääkehaittojen arviointi ja epäily lääkkeiden yhteisvaikutuksista tai farmakokineetikan muutoksista esim. raskauden tai sairauden takia [44]. Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ja Suomen Neurologinen Yhdistys ry:n asettama työryhmä
Jos kohtaukset eivät lopu ensimmäisellä lääkkeellä, kokeillaan vielä toista lääkettä ainoana lääkkeenä (vaihtoehtoinen lääke). Vaikka suurilla potilasjoukoilla tehdyt tutkimukset eivät ole osoittaneet lääkeaineiden välisiä eroja, yksilöiden väliset erot tehossa ja siedettävyydessä ovat usein merkittäviä. Toinen lääke lisätään vähitellen ylläpitoannokseen ja odotetaan, kunnes kohtaukset pysyvät poissa riittävän kauan, ennen kuin ensimmäisen lääkkeen käyttö asteittain lopetetaan. Jos kohtauksia esiintyy, kun ensimmäistä ja toista lääkettä käytetään yhdessä asianmukaisina annoksina, kohtaukset eivät todennäköisesti lopu, kun toista lääkettä käytetään yksinään. Tällöin tätä lääkettä ei kannata yrittää käyttää ainoana lääkkeenä. Toisaalta jos kohtauksettomuutta ei saavuteta pelkällä toisella lääkkeellä mutta ensimmäisen ja toisen lääkkeen yhdistelmällä saavutetaan, kannattaa palata tähän jo lääkityksen vaihtovaiheessa kokeiltuun lisälääkehoitoon. Lisälääkehoidossa uutta lääkettä on kohtauksien jatkuessa kokeiltava riittävän suurin annoksin, ennen kuin lääke todetaan tehottomaksi. Geneerinen substituutio epilepsiassa Kaksi saman määrän samaa lääkeainetta sisältävää valmistetta ovat biologisesti samanarvoisia, jos niiden biologinen käytettävyys (hyötyosuus ja imeytymisvaiheen nopeus) on riittävän todennäköisesti ja hyväksyttävän tarkasti samanlainen. Esimerkiksi epilepsiassa näissä tutkimuksissa yleisesti sallittu 80 125 %:n vaihteluväli ei ole riittävä, kun otetaan huomioon riskit, joita kohtauksettoman potilaan lääketasapainon muutoksista voi olla seurauksena (uudet yllättävät kohtaukset, pitkittyneet kohtaukset, status epilepticus) [53]. Edellä mainitusta syistä epilepsialääkkeet on rajattu Suomessa Fimean linjauksen mukaan lääkevaihdon ulkopuolelle (Fimea www.fimea.fi). Rinnakkaisvalmisteen käyttö voidaan siis aloittaa uutena hoitona epilepsiaan, mutta apteekin tai sairaalan henkilökunnan ei pidä ilman aihetta vaihtaa aiempaa muulla valmisteella aloitettua hoitoa rinnakkaisvalmisteeseen vaihtolistan perusteella. Mahdollinen epähuomiossa tapahtunut valmisteen vaihtuminen on syytä pitää mielessä, kun selvitetään kohtaustilanteen yllättävän huonontumisen syitä. Epilepsialääkityksen lopettaminen Kun epilepsiapotilas on ollut kohtaukseton vähintään 3 5 vuotta, voidaan harkita lääkityksen lopettamista [54]. Kohtausten uusiutumisriski lääkityksen lopettamisen jälkeen on aikuisilla 30 60 % [55], ja se on lääkityksen jatkamiseen nähden yli kaksikertainen [56]. Kohtausten vähäiseen uusiutumisriskiin viittaavat hyvä lääkevaste hoidon alussa ja vähintään 3 vuotta jatkunut kohtauksettomuus [55]. Suurta uusiutumisriskiä ennustavia tekijöitä ovat suoraan tai toissijaisesti yleistyneiden kohtausten esiintyminen, myokloniset kohtaukset, huono lääkevaste hoidon alussa, useampien epilepsialääkkeen tarve ja aktiivisen epilepsian jatkuminen yli 10 vuotta [55]. Nuoruusiän myoklonisessa epilepsiassa kohtaukset uusiutuvat lähes kaikilla potilailla lääkitystä lopetettaessa, joten hoitoa on syytä jatkaa useimmiten pysyvästi tai ainakin läpi työiän [57]. Lääkityksen lopettamisen edellytyksenä ovat vähintään 3 5 vuoden kohtauksettomuus ja potilaan oma halukkuus [54]. Potilaan kanssa tulee keskustella kohtausten uusiutumisriskistä, siihen vaikuttavista tekijöistä ja mahdollisesti uusiutuvien kohtausten vaikutuksista työkykyyn ja autolla ajamiseen. Lääkityksen lopettamista suunniteltaessa on potilaan kanssa keskusteltava siitä, että entisen hyvin toimineen lääkityksen uudelleen aloittaminen ei vajaalla 10 %:lla potilaista enää palauta kohtauksettomuutta [19]. Epilepsialääkitys lopetetaan asteittain, ta- 11
KÄYPÄ HOITO -SUOSITUS 12 vallisimmin usean kuukauden kuluessa, koska lääkkeiden käytön äkillinen keskeyttäminen voi altistaa kohtauksille. Jos potilas käyttää useaa epilepsialääkettä samanaikaisesti, niiden käyttö lopetetaan yksi lääke kerrallaan. Jos potilas saa lääkkeen käytön lopettamisen jälkeen kohtauksen, lääkitys aloitetaan uudelleen ja uutta lopettamista kannattaa yrittää vain poikkeustapauksissa. Epilepsian lääkehoito Paikallisalkuinen epilepsia Edustavat valtaosaa aikuisiässä alkavista epilepsioista. Diagnoosi perustuu kliinisiin piirteisiin, jotka sopivat kohtausten paikallisalkuisuuteen ja EEG- ja kuvantamislöydöksiin. Paikallisalkuinen epilepsia voi alkaa missä iässä tahansa. Paikallisalkuisen epilepsian ensisijaiseksi lääkkeeksi suositellaan okskarbatsepiinia [58] A, pitkävaikutteista karbamatsepiinia [59 62] A tai levetirasetaamia [63, 64] A. Vaihtoehtoisia lääkkeitä ovat lamotrigiini [62, 65, 66] B, topiramaatti [67 69] A, valproaatti [60, 70] A, gabapentiini [71 73] B ja tsonisamidi [74] B. Valproaatin käyttöä ensisijaislääkkeenä paikallisalkuisessa epilepsiassa rajoittaa sen hieman heikompi teho pelkkiin paikallisiin yleistymättömiin kohtauksiin [75]. Topiramaatin käyttöä ensisijaislääkkeenä rajoittavat siihen liittyvät kognitiiviset ongelmat [76, 77]. Pregabaliinia ei suositella ensisijaislääkkeeksi [78] B. Paikallisalkuisten epilepsioiden lisälääkkeinä voidaan käyttää eslikarbatsepiinia [79] A, gabapentiinia [80] A, klobatsaamia [81], lakosamidia [82 84] A, lamotrigiinia [85] A, levetirasetaamia [86] A, perampaneelia [87 89] A, pregabaliinia [90] A, tiagabiinia [4] A, topiramaattia [91] A tai tsonisamidia [92] A. Erityistilanteissa (esim. yliherkkyydet ja muiden lääkkeiden tehon puute) paikallisalkuisissa epilepsioissa voidaan käyttää fenytoiinia [58, 59, 70, 93] A, fenobarbitaalia [61, 93] A, retigabiinia [94 96] A tai vigabatriinia [97]. Vigabatriinia harkittaessa on otettava huomioon näkökenttäpuutoksen riski [98 101] B, [97, 98, 102] ja retigabiinia harkittaessa ihon, huulten ja silmän (verkkokalvon) pigmenttimuutoksien riski [103]. Fenytoiinilla ja fenobarbitaalilla on todettu olevan enemmän pitkäaikaisia haittavaikutuksia kuin muilla mainituilla lääkkeillä [104 106]. Lääkkeen valinta edellyttää aina yksilöllisten tekijöiden huomioimista ja arvion hyötysuhteesta hoidon tehon ja mahdollisten haittavaikutusten osalta. Yleistyneet epilepsiat Tavallisimmat yleistyneet epilepsiat ovat etiologialtaan geneettisiä ja muodostavat oireyhtymäjatkumon, johon kuuluvat lapsuus- ja nuoruusiän poissaoloepilepsia, yleistyneet heräämisen yhteydessä ilmenevät toonis-klooniset kohtaukset ja nuoruusiän myokloninen epilepsia. Yleistyneet epilepsiat ilmenevät yleensä ensioirein alle 20 vuoden iässä. Erityisesti pelkin toonis-kloonisin kohtauksin ilmenevä yleistynyt epilepsia saattaa alkaa myös aikuisiässä, mutta tilan diagnosoiminen edellyttää tavallisesti myös yleistyneeseen epilepsiaan sopivia EEG-muutoksia [12]. Yli 25 30 vuoden iässä alkava epilepsia, jonka kohtaukset ovat luokittelemattomia ja EEG-löydös on normaali, kannattaa siten hoitaa ensisijaisesti kuten paikallisalkuinen epilepsia. Lääkehoidon periaatteet ovat samat niissäkin yleistyneissä epilepsioissa, jotka eivät sovi näihin oireyhtymiin. Ensisijainen lääke yleistyneissä epilepsiaoireyhtymissä ja niihin liittyvissä yleistyneissä kohtauksissa on valproaatti [107] C. Vaihtoehtoisia lääkkeitä ovat lamotrigiini, [107] C, levetirasetaami [64] ja topiramaatti [107] C ja lisälääkkeitä klobatsaami [81] ja tsonisamidi [108]. Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ja Suomen Neurologinen Yhdistys ry:n asettama työryhmä
Nuoruusiän poissaoloepilepsia Nuoruusiän poissaoloepilepsiassa [8] poissaolokohtauksia esiintyy harvemmin kuin lapsuusiän poissaoloepilepsiassa. 75 %:lla esiintyy yleistyneitä tooniskloonisia kohtauksia ja kolmasosalla potilaista niitä on ilmennyt ennen poissaolokohtauksia pienellä osalla esiintyy myoklonisia nykäyksiä * Osalla potilaista epilepsia osoittautuukin seurannassa nuoruusiän myoklonusepilepsiaksi [109, 110]. oireet alkavat 10 17 vuoden iässä, useimmiten 10 12-vuotiaana on yhtä yleinen tytöillä ja pojilla neurologinen kehitys on normaalia. Tyypilliset poissaolokohtaukset ovat lyhyitä epileptisiä kohtauksia, joita luonnehtii yhtäkkinen selkeä tajunnanhäiriö. Kohtausten aikana EEG:ssä näkyy rytmisiä 3 Hz:n piikki- tai kaksoispiikkihidasaaltopurkauksia (enintään 3 piikkiä). Valproaatti ja etosuksimidi ovat yhtä tehokkaita poissaolokohtausten lääkkeitä [111] B, mutta etosuksimidi tehoaa vain poissaolokohtauksiin. Jos nuorella on ollut tajuttomuus-kouristuskohtauksia, aloitetaan valproaatilla [107] C. Pelkkien poissaolokohtauksien hoito voidaan vaihtoehtoisesti aloittaa etosuksimidilla kuten lapsuusiän poissaoloepilepsiassa [111] B. Vaihtoehtoisena tai lisälääkkeenä voidaan käyttää lamotrigiinia [112, 113] C, [113, 114] D ja lisälääkkeenä topiramaattia [115], levetirasetaamia [116] tai klobatsaamia [81]. Fenytoiini, karbamatsepiini, okskarbatsepiini, gabapentiini, pregabaliini ja vigabatriini saattavat lisätä kohtauksia nuoruusiän poissaoloepilepsiassa [117]. Nuoruusiän myoklonusepilepsia Pääkohtaustyyppi ovat yleensä aamuisin esiintyvät myokloniset nykäykset, jotka ovat yhtäkkisiä, lyhyitä, tois- tai molemminpuolisia, yläraajoihin painottuvia lihasnykäyksiä. Yleistyneitä toonis-kloonisia kohtauksia esiintyy noin 80 95 %:lla [8]. Yleistyneet toonis-klooniset kohtaukset ilmaantuvat keskimäärin 3 vuoden kuluessa myoklonisten nykäysten alkamisesta ja esiintyvät usein joko aamulla herätessä tai yöllä. Yleistyneet kohtaukset voivat alkaa myoklonisilla nykäyksillä. Poissaolokohtauksia esiintyy 15 30 %:lla potilaista. Kohtaukset alkavat 8 24 vuoden iässä, ja huippu on 12 18 vuoden iässä. EEG:ssä tyypillisiä interiktaalisia löydöksiä ovat paroksysmaaliset, yleistyneet, molemminpuoliset ja symmetriset 4 6 Hz:n monipiikkihidasaaltopurkaukset [8]. Paikallisia EEG-muutoksia esiintyy kolmasosalla potilaista, erityisesti frontaalialueella. Diagnoosi viivästyy usein monimuotoisen taudinkuvan vuoksi [57, 118]. Taudin ensisijaislääke on valproaatti [107] C. Vaihtoehtoisena lääkkeenä voidaan käyttää topiramaattia [107] C ja levetirasetaamia [119, 120] D. Toonis-kloonisiin ja poissaolokohtauksiin voidaan käyttää lamotrigiinia [107] C, mutta se voi myös pahentaa myokloniaa [121], joten on yksilöllistä, riittääkö lamotrigiini ainoaksi lääkkeeksi nuoruusiän myoklonusepilepsiassa. Fenytoiini, karbamatsepiini, okskarbatsepiini, gabapentiini, pregabaliini ja vigabatriini saattavat lisätä kohtauksia nuoruusiän myoklonusepilepsiassa [122] D, [117]. Muut epilepsiaoireyhtymät Etenevä myoklonusepilepsia (EPM1) eli Unverricht Lundborgin tauti (ULD) Etenevä myoklonusepilepsia on EPM1-geenivirheen aiheuttama sairaus, jossa esiintyy toonis-kloonisten ja myoklonisten kohtausten lisäksi muita neurologisia oireita ja löydöksiä [123]. 13
KÄYPÄ HOITO -SUOSITUS 14 Diagnoosi perustuu kliiniseen kuvaan ja DNA-tutkimukseen. Kohtausten alkuvaiheen lääkehoito nuoruusiässä on useimmiten sama kuin nuoruusiän myoklonusepilepsiassa. Tilanteen edetessä voidaan käyttää useamman lääkkeen yhdistelmää, jossa perustan usein muodostavat valproaatti ja klonatsepaami tai klobatsaami. Lisälääkkeinä käytetään levetirasetaamia, pirasetaamia (auttaa vain myokloniaan), lamotrigiinia, topiramaattia ja tsonisamidia [123]. Fenytoiini, karbamatsepiini, okskarbatsepiini, gabapentiini, pregabaliini ja vigabatriini pahentavat myokloniaa kuten nuoruusiän myoklonusepilepsiassa [122] D, [117] eikä niitä tule käyttää myöskään etenevissä myoklonusepilepsioissa. Lapsuusiässä alkavat vaikeat epilepsiaoireyhtymät Useimmat lapsuusiässä alkavat vaikeat epilepsiaoireyhtymät jatkuvat aikuisikään siten, että kohtausoireet jatkuvat edelleen vaikeina tai potilaalla on eriasteisia kehityksellisiä erityisvaikeuksia. Tällaisia oireyhtymiä ovat muun muassa imeväisiän vaikea myokloninen epilepsia (severe myoclonic epilepsy of Infancy, SMEI), myoklonis-astaattinen epilepsia eli Doosen epilepsia, Lennox Gastaut n oireyhtymä ja Landau Kleffnerin oireyhtymä. Näiden oireyhtymien spesifisen lääkehoidon osalta viitataan Käypä hoito -suositukseen Epilepsiat ja kuumekouristukset (lapset), [1], sillä erityistä tietoa kyseisten oireyhtymien lääkehoidosta aikuisiässä on toistaiseksi vähän. Vaikeisiin oireyhtymiin käytössä olevia harvinaisia lääkkeitä ovat rufinamidi (Lennox Gastaut n oireyhtymä) [124, 125] D ja stiripentoli (imeväisiän vaikea myokloninen epilepsia) [126] B. Epilepsian leikkaushoito Epilepsiakirurgialla tarkoitetaan vaikean epilepsian hoidoksi tehtävää epileptogeenisen alueen kirurgista poistoa tai eristämistä. Leikkaushoidon mahdollisuudet tulee selvittää, jos potilaalla on vaikeahoitoinen epilepsia (ks. kohta Määritelmät). Lääkkeisiin tai niiden yhdistelmiin reagoimattomuuden selvittämiseen ei yleensä tarvita enempää kuin 2 3 vuotta siitä, kun kohtauksia alkaa esiintyä toistuvasti [127, 128]. Tämän jälkeen tulee harkita leikkausta, koska ennuste on todennäköisesti parempi, kun leikkaus tehdään varhain [129, 130]. Kirurginen hoito edellyttää, että kohtauksista aiheutuu huomattavaa haittaa, potilaan yleinen terveydentila on riittävän hyvä ja hän on kykenevä yhteistyöhön sekä leikkausta edeltävien tutkimusten aikana että niiden jälkeen. Ohimolohkoepilepsian leikkaushoito: Tapauksissa, joissa ohimolohkoepilepsia oireilee lääkehoidosta huolimatta, leikkaushoito lopettaa aikuisilla kohtaukset kahdella kolmasosalla potilaista ja on tehokkaampaa kuin lääkehoito [131] B. Pitkäaikaistulokset (yli 5 vuotta) ovat samansuuntaisia kuin lyhyellä seurantaajalla saadut [132] C. Leikkauksesta huolimatta lääkehoitoa tulee yleensä jatkaa. Sen lopettaminen perustuu yksilölliseen päätökseen, sillä yli kolmanneksella potilaista kohtaukset uusiutuvat lääkehoidon lopettamisen jälkeen [133]. Leikkaushoidon jälkeen voidaan lääkitystä kuitenkin keventää vähitellen kohtauksettomilla potilailla. Niillä potilailla, joilla kohtauksettomuutta ei saavuteta heti leikkauksen jälkeen, leikkaus saattaa kuitenkin parantaa myöhemmän lääkehoidon tehoa, joten lääkehoitoponnisteluja kannattaa jatkaa [134]. Kun potilaat valitaan oikein, kognitiiviset ongelmat eivät yleensä lisäänny merkittävästi leikkauksen jälkeen [135] eikä epilepsiakirurgia lisää psyykkistä sairastavuutta [136] B. Ohimolohkon ulkopuolisen epilepsian leikkaushoito: Ohimolohkon ulkopuolisen paikallisalkuisen epilepsian leikkaushoito lopet- Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ja Suomen Neurologinen Yhdistys ry:n asettama työryhmä
taa kohtaukset kolmasosalla potilaista (34 %; osuus on lohkon mukaan 27 46 %) [132] C. Yksittäisten leesioiden ja niihin liittyvien epileptogeenisten alueiden poistoleikkauksissa kirurgisen hoidon ennuste saattaa kuitenkin ohimolohkon ulkopuolisissakin tapauksissa olla parempi [132] C. Sellaisilla potilailla, joilla asianmukaisten epilepsiakirurgisten selvittelyjen perusteella epilepsiaa aiheuttavaa aivoaluetta ei voida poistaa eikä eristää, kohtauksia on joskus mahdollista vähentää tai lievittää aivokurkiaisen halkaisulla tai stimulaatiohoidolla. Näillä hoidoilla potilas harvoin tulee kohtauksettomaksi. Aivokurkiaisen halkaisulla saavutetaan kohtauksettomuus 35 %:lla potilaista vaikeimmassa kohtaustyypissä (atoniset kohtaukset) [132] D. Vagushermostimulaation on todettu vähentävän kohtauksia lääkehoitoon reagoimattoman paikallisalkuisen epilepsian lisähoitona [137] B, yleistyneiden idiopaattisten epilepsioiden lääkehoidon lisänä [138] ja Lennox Gastaut n oireyhtymän lisähoitona [139]. Syväaivostimulaation (DBS) on todettu vähentävän tai lieventävän kohtauksia vaikean epilepsian lisähoitona [140, 141] C. Epilepsian ruokavaliohoito Ketogeenisessa ruokavaliossa hilihydraattien ja proteiininen saantia rajoitetaan ja energia saadaan pääasiassa rasvoista, jolloin aivot käyttävät energialähteenä ketoaineita glukoosin sijasta. Ruokavalion toteuttaminen on aikaa vievää ja vaatii tiivistä yhteistyö ruovaliohoitoon perehtyneen ravitsemusterapeutin kanssa. Ketogeenista ruokavaliota tai mukailtua ketogeenistä ruokavaliota (Atkinsin dieettiä) voidaan harkita vaikean epilepsian hoidossa, jos epilepsialääkkeillä ei saada riittävää vastetta, haittavaikutuksia esiintyy runsaasti eikä kirurginen hoito ole mahdollista [142] B, [143]. Epilepsian hoito ennen raskautta ja sen aikana Epilepsiaa sairastavien naisten kohtaustilanteen tulisi ennen raskautta olla mahdollisimman hyvä, ja raskauksien tulisi olla suunniteltuja, mikä edellyttää huolellista raskaudenehkäisyä [144]. Hormonaalinen ehkäisy on sopiva vaihtoehto myös epilepsiaa sairastavalle naiselle. Epilepsialääkkeistä karbamatsepiini, okskarbatsepiini, fenytoiini ja topiramaatti (yli 200 mg/vrk:n annoksina) voivat heikentää vähähormonisten ehkäisytablettien tehoa merkittävästi [145], mutta muut epilepsialääkkeet eivät heikennä hormonaalisen ehkäisyn tehoa. Myös muut ehkäisymenetelmät, mukaan luettuna hormonikierukka, sopivat hyvin epilepsiaa sairastavalle. Epilepsialääkkeistä erityisesti lamotrigiinin pitoisuudet voivat pienentyä kliinisesti merkittävästi ehkäisytablettien käytön aikana ja suurentua niiden käyttötauon aikana [145]. Tätä vaihtelua voidaan kuitenkin vähentää käyttämällä hormonaalista ehkäisyä ilman taukoa [146]. Raskauden suunnittelu [144]: Raskautta suunniteltaessa mietitään, onko viimeisestä kohtauksesta kulunut jo riittävän pitkä aika (3 5 vuotta), jotta lääkehoitoa voitaisiin yrittää lopettaa ja tilannetta seurata jonkin aikaa ilman lääkkeitä. Lääkehoidon lopettamisessa noudatetaan tavanomaisia periaatteita (ks. edeltä), ja lopettamismahdollisuudet riippuvat esimerkiksi potilaan sairastamasta epilepsiaoireyhtymästä tai epilepsian etiologiasta. Raskauden suunnittelu ei muuta näitä periaatteita. Useimmiten lääkehoidon lopettaminen ei ole järkevää tai mahdollista. Pitkittyneet kohtaukset tai kohtauksiin liittyvät tapaturmat ovat vaarallisia sikiölle, joten epilepsia, jossa kohtausriski on yhä olemassa, hoidetaan normaaliin tapaan pysyvällä epilepsialääkityksellä 15
KÄYPÄ HOITO -SUOSITUS 16 myös raskauden aikana. Epämuodostumariski on epilepsialääkkeitä käyttävillä naisilla noin kolminkertainen (7,1 %, 95 %:n luottamusväli 5,6 8,5) normaaliväestöön (2,3 %, 95 %:n luottamusväli 1,5 3,1) verrattuna [147]. * Koska luotettavaa tutkimustietoa ei ole siitä, mikä lääke on sikiövaikutusten osalta turvallisin, pyritään valitsemaan kyseisen potilaan kohtaustyyppiin sopivin lääke, jota käytetään pienimmin kohtaukset poissa pitävin annoksin. * Valproaattialtistukseen liittyvä epämuodostumariski on suurempi (10,7 %, 95 %:n luottamusväli 8,2 13,3) kuin karbamatsepiinin (4,6, 95 %:n luottamusväli 3,5 5,8) tai lamotrigiinin (4,9, 95 %:n luottamusväli 3,2 6,6) [147], joten valproaatin käyttöä tulee välttää paikallisalkuisessa epilepsiassa, johon on muitakin vaihtoehtoja. * Epämuodostumariski riippuu annoksesta. Valproaattiepämuodostumariski suurenee merkittävästi, kun annos on 700 mg/vrk. Suuremmalla lamotrigiiniannoksella (> 300 mg) ja pienemmällä valproaattiannoksella (< 700 mg) epämuodostumariski on yhtä suuri [148] B. Niissä yleistyneissä epilepsioissa, joissa valproaatti on potilaalle soveltuvin lääke, pyritään siten mahdollisimman pieneen annokseen [149, 150]. * Lamotrigiinia käytettäessä on muistettava, että sen pitoisuudet saattavat pienentyä kliinisesti merkittävästi raskauden aikana (kuten myös hormonaalisten ehkäisyvalmisteiden käytön aikana) ja raskauden aikana tarvittava annos saattaa olla huomattavasti suurempi kuin raskautta edeltävänä aikana. Yhden tutkimuksen mukaan myös lamotrigiinin aiheuttama epämuodostumariski kasvaa annoksen suurentuessa [149]. * Useamman lääkkeen yhteiskäyttö ja suuret lääkeainepitoisuudet suurentavat epämuodostumariskiä, joten vaikeaa epilepsiaa sairastavien hoidossa pyritään mahdollisimman järkevään yhdistelmälääkitykseen ja välttämään yksittäisten lääkkeiden suuria annoksia tai pitoisuuksia. Hermostoputken sulkeutumishäiriöiden riski on epilepsiaa sairastavien naisten lapsilla suurentunut. Ennen hedelmöittymistä ja alkuraskauden aikana käytetyn 4 mg:n foolihappolisän on todettu pienentävän sulkeutumishäiriöiden toistumisriskiä yli 70 % perheissä, joissa on aiemmin ollut tällainen raskaus. Normaaliväestössä 0,4 mg:n foolihappolisän on vastaavasti arvioitu pienentävän sikiön hermostoputken sulkeutumishäiriön vaaraa noin 50 % [151, 152]. * Suoraa näyttöä foolihappolisän tehosta epilepsiaa sairastavilla ei ole, joten käyttöä on vaikea rajata tiettyihin ryhmiin. Foolihappolisä annetaan siten kaikille raskautta suunnitteleville epilepsiaa sairastaville naisille, olivatpa heidän folaattiarvonsa ja lääkityksensä millaiset tahansa. Folaattiarvojen rutiinimaista mittaamista ennen raskautta tai sen aikana ei käytetä. * Koska epilepsiaa sairastava nainen voi joutua käyttämään foolihappolisää jopa vuosia, Suomessa heille on päädytty suosittelemaan samaa lisää kuin normaaliväestölle, mutta pienempää kuin riskiperheille. Työryhmä suosittaa foolihappolisää 0,4 mg 1:n folaattiannoksella. Hoito aloitetaan raskautta suunniteltaessa ainakin kaksi kuukautta ennen ehkäisyn poisjättämistä, ja sitä jatketaan 12. raskausviikon loppuun. * Jos epilepsiaa sairastavalla on ollut aikaisempi raskaus, jossa on esiintynyt keskushermostoputken sulkeutumishäiriö, käytetään suurempaa folaattiannosta (1 mg 4 1, reseptiin merkintä Sic!) [151]. Jos anamneesissa on aiemman raskauden aikainen epämuodostuma, ennen uutta raskautta pyritään mahdollisuuksien Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ja Suomen Neurologinen Yhdistys ry:n asettama työryhmä
mukaan etsimään uusi lääke tai lääkeyhdistelmä, jolla saavutetaan kohtauksettomuus tai mahdollisimman hyvä kohtaustilanne. Raskauden seuranta: Potilaalle järjestetään koko raskauden seuranta neurologian poliklinikassa ja äitiyspoliklinikassa. * Yleensä lääkitystä ei muuteta raskauden alettua, ellei kohtauksia ilmene. * Muutoksia ei yleensä tehdä pelkän pitoisuusvaihtelun perusteella. Raskaudenjälkeinen seuranta: Jos lääkitystä on raskauden aikana jouduttu lisäämään olennaisesti, potilaan vointi ja tarvittaessa lääkeainepitoisuudet on tarkistettava jo pari viikkoa synnytyksen jälkeen ja lääkitystä on tilanteen mukaan vähennettävä. Epilepsiaa sairastava voi imettää lääkityksestä huolimatta, ja imettämistä on tuettava normaaliin tapaan. SUOMALAISEN LÄÄKÄRISEURAN DUODECIMIN JA SUOMEN NEUROLOGINEN YHDISTYS RY:N ASETTAMA TYÖRYHMÄ Puheenjohtaja: REETTA KÄLVIÄINEN, professori, johtaja Itä-Suomen yliopisto ja Kuopion epilepsiakeskus, KYS Jäsenet: HANNA ANSAKORPI, LT, neurologian erikoislääkäri, neurologian klinikka OYS SANNA FLANDER, LL, yleislääketieteen erikoislääkäri Helsingin sosiaali- ja terveyskeskus ARTO IMMONEN, LT, neurokirurgian erikoislääkäri, neurokirurgian klinikka KYS TAPANI KERÄNEN, dosentti, vs. ylilääkäri Kanta-Hämeen keskussairaala, neurologian yksikkö JUHO KIVISTÖ, LT, lastentautien erikoislääkäri, Käypä hoito -toimittaja JUKKA PELTOLA, dosentti, apulaisylilääkäri, neuroalojen ja kuntoutuksen vastuualue TAYS 17
KÄYPÄ HOITO -SUOSITUS 18 Kirjallisuutta 1. Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ym. asettama työryhmä. Käypä hoito -suositus (online). Epilepsiat ja kuumekouristukset (lapset). 12.6.2013. 2. Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ym. asettama työryhmä. Käypä hoito -suositus (online). Epileptinen kohtaus (pitkittynyt). 12.10.2009. 3. Engel J Jr ym. Epilepsia 2001;42:796-803 4. Pereira J ym. Cochrane Database Syst Rev 2002;3:CD001908 5. Fisher RS ym. Epilepsia 2005;46:470-2 6. Hiltunen N ym. Vaikeat epilepsiat. Tutkimus vaikeita epilepsioita sairastavista sekä heidän hoito-, tuki- ja palvelutilanteestaan. Epilepsialiitto. Julkaisuja 1/2002 7. Health-EU. The Public Health Portal of the European Union: Rare Diseases (online) 25.4.2008 8. International League Against Epilepsy (ILAE). www.ilae-epilepsy.org/visitors/centre/ctf/overview.cfm 9. Eriksson K ym. Duodecim 2005;121:505-12 10. Manford M ym. Arch Neurol 1992;49:801-8 11. Eriksson KJ ym. Epilepsia 1997;38:1275-82 12. Marini C ym. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2003;74:192-6 13. Keränen T ym. Epilepsia 1989;30:413-21 14. Forsgren L ym. Epilepsia 1996;37:224-9 15. Olafsson E ym. Epilepsia 1996;37:951-5 16. Sillanpää M ym. Epilepsy Res 2006;71:206-15 17. Forsgren L ym. Eur J Neurol 2005;12:245-53 18. Sillanpää M ym. N Engl J Med 1998;338:1715-22 19. Sillanpää M ym. Epilepsy Behav 2006;8:713-9 20. Forsgren L ym. Epilepsia 2005;46 Suppl 11:18-27 21. Bell GS ym. Epilepsia 2009;50:1933-42 22. Arana A ym. N Engl J Med 2010;363:542-51 23. Christensen J ym. Lancet Neurol 2007;6:693-8 24. Sperling MR ym. Epilepsia 2005;46 Suppl 11:49-53 25. Hennessy MJ ym. Neurology 1999;53:1276-83 26. Pohlmann- Eden B ym. Epilepsia 2008;49 Suppl 1:19-25 27. King MA ym. Lancet 1998;352:1007-11 28. Von Oertzen J ym. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2002;73:643-7 29. Wong J ym. Can J Psychiatry 2007;52:457-63 30. Schierhout G ym. Cochrane Database Syst Rev 2001;4:CD000173 31. Hart YM ym. Lancet 1990;336:1271-4 32. Randomized clinical trial on the efficacy of antiepileptic drugs in reducing the risk of relapse after a first unprovoked tonic-clonic seizure. Neurology 1993;43:478-83 33. Leone MA ym. Neurology 2006;67:2227-9 34. Beghi E. John Libbey Eurotext, 2003:21-8 35. Bradley PM ym. Cochrane Database Syst Rev 2008;1:CD006244 36. Kälviäinen R.) Kustannus Oy Duodecim 2004 37. Fiest KM ym. Neurology 2013;80:590-9 38. Tellez-Zenteno JF ym. Epilepsia 2007;48:2336-44 39. Karouni M ym. Eur J Clin Pharmacol 2010;66:1151-60 40. Specchio LM ym. Clin Neuropharmacol 2004;27:133-6 41. Favale E ym. Seizure 2003;12:316-8 42. Favale E ym. Neurology 1995;45:1926-7 43. Alper K ym. Biol Psychiatry 2007;62:345-54 44. National Institute for Health and Clinical Excellence. The epilepsies: the diagnosis and management of the epilepsies in adults and children in primary and secondary care. Clinical guideline 2004 45. Zaccara G ym. Epilepsia 2007;48:1223-44 46. Mentari E ym. Antiepileptic drugs and suicidality. Statistical review and evaluation. Date 23.5.2008 47. Andersohn F ym. Neurology 2010;75:335-40 48. Wen X ym. Epilepsy Behav 2010;19:494-500 49. Patorno E ym. JAMA 2010;303:1401-9 50. Olesen JB ym. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2010;19:518-24 51. Ben-Menachem E. Epilepsia 2007;48 Suppl 9:42-5 52. Tomson T ym. Cochrane Database Syst Rev 2007;1:CD002216 53. Krämer G ym. Epilepsy Behav 2007;11:46-52 54. Schmidt D ym. Drugs 1996;52:870-4 55. Specchio LM ym. CNS Drugs 2004;18:201-12 56. Lossius MI ym. Epilepsia 2008;49:455-63 57. Panayiotopoulos CP ym. Epilepsia 1994;35:285-96 58. Muller M ym. Cochrane Database Syst Rev 2006;2:CD003615 59. Tudur Smith C ym. Cochrane Database Syst Rev 2002;2:CD001911 60. Marson AG ym. Cochrane Database Syst Rev 2000;3:CD001030 61. Tudur Smith C ym. Cochrane Database Syst Rev 2003;1:CD001904 62. Gamble CL ym. Cochrane Database Syst Rev 2006;1:CD001031 63. Brodie MJ ym. Neurology 2007;68:402-8 64. Trinka E ym. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2013;84:1138-47 65. Marson AG ym. Lancet 2007;369:1000-15 66. Saetre E ym. Epilepsia 2007;48:1292-302 67. Gilliam FG ym. Neurology 2003;60:196-202 68. Privitera MD ym. Acta Neurol Scand 2003;107:165-75 69. Arroyo S ym. Acta Neurol Scand 2005;112:214-22 70. Tudur Smith C ym. Cochrane Database Syst Rev 2001;4:CD001769 71. Chadwick DW ym. Neurology 1998;51:1282-8 72. Brodie MJ ym. Epilepsia 2002;43:993-1000 73. Rowan AJ ym. Neurology 2005;64:1868-73 74. Baulac M ym. Lancet Neurol 2012;11:579-88 75. Mattson RH ym. N Engl J Med 1992;327:765-71 76. Lee HW ym. Epilepsy Behav 2006;8:736-41 77. Meador KJ ym. Neurology 2005;64:2108-14 78. Kwan P ym. Lancet Neurol 2011;10:881-90 79. Chang XC ym. Cochrane Database Syst Rev 2011;12:CD008907 80. Marson AG ym. Cochrane Database Syst Rev 2000;3:CD001415 81. Ng YT ym. Neurotherapeutics 2007;4:138-44 82. Ben-Menachem E ym. Epilepsia 2007;48:1308-17 83. Halász P ym. Epilepsia 2009;50:443-53 84. Chung S ym. Epilepsia 2010;51:958-67 85. Ramaratnam S ym. Cochrane Database Syst Rev 2001;3:CD001909 86. Chaisewikul R ym. Cochrane Database Syst Rev 2001;1:CD001901 87. French JA ym. Neurology 2012;79:589-96 88. French JA ym. Epilepsia 2013;54:117-25 89. Krauss GL ym. Neurology 2012;78:1408-15 90. Lozsadi D ym. Cochrane Database Syst Rev 2008;1:CD005612 91. Jette NJ ym. Cochrane Database Syst Rev 2002;3:CD001417 92. Chadwick DW ym. Cochrane Database Syst Rev 2005;4:CD001416 93. Taylor S ym. Cochrane Database Syst Rev 2001;4:CD002217 94. Porter RJ ym. Neurology 2007;68:1197-204 95. Brodie MJ ym. Neurology 2010;75:1817-24 96. French JA ym. Neurology 2011;76:1555-63 97. Wheless JW ym. Neurotherapeutics 2007;4:163-72 98. Kälviäinen R ym. Neurology 1999;53:922-6 99. Maguire MJ ym. Epilepsia 2010;51:2423-31 100. Gaily E ym. Epilepsia 2009;50:206-16 101. Wohlrab G ym. Epilepsia 2009;50:2006-8 102. Kälviäinen R ym. CNS Drugs 2001;15:217-30 103. European Medicines Agency recommends restricting Trobalt to last-line therapy in partial epilepsy. 30 May 2013. EMA/321395/2013 104. Kwan P ym. Epilepsia 2004;45:1141-9 105. De Marcos FA ym. Seizure 2003;12:312-5 106. Scheinfeld N. Expert Opin Drug Saf 2004;3:655-65 107. Marson AG ym. Lancet 2007;369:1016-26 108. Crespel A ym. Epilepsy Behav 2013;28 Suppl 1:S81-6 109. Wirrell EC ym. Neurology 1996;47:912-8 110. Reutens DC ym. Neurology 1995;45:1469-76 111. Glauser TA ym. N Engl J Med 2010;362:790-9 112. Frank LM ym. Epilepsia 1999;40:973-9 113. Buoni S ym. Brain Dev 1999;21:303-6 114. Besag FM ym. J Pediatr 1995;127:991-7 115. Montouris GD ym. Epilepsia 2000;41 Suppl 1:S77-81 116. Di Bonaventura C ym. Epileptic Disord 2005;7:231-5 117. Glauser T ym. Epilepsia 2006;47:1094-120 118. Grünewald RA ym. Arch Neurol 1993;50:594-8 119. Verrotti A ym. Dev Med Child Neurol 2008;50:29-32 120. Sharpe DV ym. Seizure 2008;17:64-8 121. Biraben A ym. Neurology 2000;55:1758 122. Genton P ym. Neurology 2000;55:1106-9 123. Kälviäinen R. Epilepsia 2007;48:(Suppl 8):99-102 124. Glauser T ym. Neurology 2008;70:1950-8 125. Kluger G ym. Acta Neurol Scand 2010;122:202-8 126. Chiron C ym. Lancet 2000;356:1638-42 127. Brodie MJ ym. Neurology 2002;58:S2-8 128. Shorvon S ym. Curr Opin Neurol 2007;20:208-12 129. Langfitt JT ym. Curr Opin Neurol 2008;21:179-83 130. Nearing K ym. Rev Neurol Dis 2007;4:122-7 131. Wiebe S ym. N Engl J Med 2001;345:311-8 132. Téllez-Zenteno JF ym. Brain 2005;128:1188-98 133. Schmidt D ym. Epilepsia 2004;45:179-86 134. Steven DA ym. Adv Neurol 2006;97:557-61 135. Téllez-Zenteno JF ym. Brain 2007;130:334-45 136. Macrodimitris S ym. Epilepsia 2011;52:880-90 137. Privitera MD ym. Cochrane Database Syst Rev 2002;1:CD002896 138. Kostov H ym. Acta Neurol Scand Suppl 2007;187:55-8 139. Karceski S. CNS Spectr 2001;6:766-70 140. Fisher R ym. Epilepsia 2010;51:899-908 141. Morrell MJ ym. Neurology 2011;77:1295-304 142. Levy RG ym. Cochrane Database Syst Rev 2012;3:CD001903 143. Payne NE ym. Epilepsia 2011;52:1941-8 144. Lamusuo S ym. Suom Lääkäril 2007;40:3631-6 145. Sabers A. Seizure 2008;17:141-4 146. Schwenkhagen AM ym. Seizure 2008;17:145-50 147. Meador K ym. Epilepsy Res 2008;81:1-13 148. Tomson T ym. Lancet Neurol 2011;10:609-17 149. Morrow J ym. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2006;77:193-8 150. Vajda FJ ym. J Clin Neurosci 2007;14:611-7 151. STM:n asiantuntijaryhmä. Foolihappo ja hermostoputken sulkeutumishäiriöt. Duodecim 1996;112:983 152. Ritvanen A. Duodecim 1996;112:975-82 Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ja Suomen Neurologinen Yhdistys ry:n asettama työryhmä