Angiogeneesin esto syövän hoidossa ei enää pelkkiä lupauksia

Katsaus Petri Bono ja Heikki Joensuu Angiogeneesin esto syövän hoidossa ei enää pelkkiä lupauksia Syöpien kasvu ja leviäminen edellyttää verisuonten uudismuodostusta eli angiogeneesiä. Useita angiogeneesiä estäviä lääkkeitä on parhaillaan kliinisissä tutkimuksissa. Toistaiseksi niiden ei ole voitu osoittaa parantavan syöpiä, mutta ne ovat lisänneet muutamien hoitojen tehoa ja sairastuneiden elinaikaa. Ensimmäinen laajalti käyttöön tullut verisuonten uudiskasvua estävä lääke bevasitsumabi on endoteelikasvutekijään kohdistuva vasta aine. Se on hyväksytty käyttöön levinneen kolorektaalisyövän hoidossa, mutta se tehonnee myös moniin muihin syöpiin. Myös muutamat uudet spesifiset tyrosiinikinaasien salpaajat estävät verisuonten uudiskasvua. Ne estävät verisuonten endoteelisoluissa olevien endoteelikasvutekijän reseptorien tai verisuonten perisyyteissä ilmentyvien verihiutalekasvutekijän reseptorien toimintaa. Duodecim 2006;122:1037 44 V erisuonten kasvun estäjistä kohistiin joitakin vuosia sitten, kun Judah Folkman sai angiostatiinilla ja endostatiinilla erinomaisia tuloksia hiirten syöpäkasvainten hoidossa. Odotukset olivat korkealla estämällä verisuonten kasvu saataisiin kenties kaikkien syöpäkasvainten kasvu hallintaan. Lisäksi otaksuttiin, että verisuonten endoteelisolujen jakautumista estäville lääkkeille ei kehittyisi resistenssiä ainakaan yhtä nopeasti kuin tavanomaisille solunsalpaajille. Valitettavasti ihmisen syöpien hoitotulokset näillä aineilla ovat olleet melko vaatimattomia (Eder ym. 2002), ja esimerkiksi syöpäpotilailla seerumin suuret endostatiinipitoisuudet lienevät yhteydessä enemmänkin huonoon kuin hyvään ennusteeseen (Bono ym. 2003). Näiden pettymysten jälkeen syövän antiangiogeeninen hoito on yllättäen osoittautumassa menestykselliseksi. Käyttöön on tulossa useita verisuonten kasvua hillitseviä lääkkeitä, ja satunnaistetut tutkimukset ovat osoittaneet antiangiogeenisen lääkehoidon tehokkaaksi mm. kolorektaali, rinta, keuhko ja munuaissyövässä. On jopa mahdollista, että nämä lääkkeet tehoavat lähes kaikkiin ihmisen syöpätyyppeihin. Tässä katsauksessa kerromme keskeisten kliinisten tutkimusten havainnoista. Katsaus rajoittuu lähinnä parhaillaan satunnaistetuissa tutkimuksissa testattaviin angiogeneesin estäjiin, mutta varhaisen vaiheen kliinisissä tutkimuksissa on jo paljon muitakin tällaisia lääkkeitä (www.cancer.gov/clinicaltrials). Verisuonten kasvun säätely Aikuisen elimistössä verisuonten kasvua edistävät ja sitä ehkäisevät tekijät ovat tasapainossa. Tasapaino siirtyy kudostrauman ja kuukautisvuodon seurauksena verisuonten kasvun suuntaan. Myös syövän kasvaessa ilmentyy runsaammin kasvua suosivia tekijöitä. Kasvaimen indusoimat verisuonet poikkeavat rakenteeltaan normaaleista suonista (Lauren ja Alitalo 2000). Angiogeneesiä suosivista tekijöistä tärkein on endoteelikasvutekijä (vascular endothelial growth factor, VEGF). Sen lisäksi tunnetaan monia muitakin tällaisia tekijöitä, kuten emäksinen fibroblastikasvutekijä (bfgf), verihiutalekasvutekijä (PDGF), epidermaalinen kasvutekijä 1037

(EGF), transformoiva kasvutekijä alfa (TGF a), tuumorinekroositekijä alfa (TNF a), angiopoietiini 1 (Ang 1), interleukiini 8 (IL 8) ja insuliininkaltainen kasvutekijä 1 (IGF 1) (Hicklin ja Ellis 2005). VEGF:n reseptorit ovat tyrosiinikinaaseja, jotka aktivoituvat liukoisen VEGF:n sitoutuessa niihin. Reseptorin aktivoituminen puolestaan johtaa endoteelisolun sisäisten signaaliketjujen aktivoitumiseen, endoteelisolujen lisääntymiseen ja migraatioon, tyvikalvoproteiinien hajoamiseen, heiveröisten primaariverisuoniputkien muodostumiseen ja lopulta kypsien verisuonten syntyyn (Lauren ja Alitalo 2000). Periaatteessa mitä tahansa edellä kuvatuista vaiheista voidaan yrittää estää spesifisellä angiogeneesin estäjällä. Syöpäkasvaimet tuottavat usein huomattavasti enemmän VEGF:ää kuin normaalit kudokset. Kasvaimen lisääntynyt VEGF määrä on yhteydessä mm. paksusuoli, rinta, munuais, kohdunkaula, eturauhas, keuhko ja aivosyövän huonoon ennusteeseen (Hicklin ja Ellis 2005). Myös veren liukoisen VEGF:n suuri pitoisuus on usein yhteydessä kasvaimen huonoon ennusteeseen (Poon ym. 2001). VEGF ja sen reseptorit ovat tulleet antiangiogeenisen hoidon tärkeimmiksi kohteiksi. VEGF:n vaikutusta endoteelisoluissa voidaan yrittää estää monin tavoin: VEGF:ää vastaan kohdistuvilla monoklonaalisilla vasta aineilla, VEGF reseptorien (VEGFR 1, 2 tai 3) toimintaa estävillä pienikokoisilla yhdisteillä tai niitä vastaan kohdistuvilla vasta aineilla tai tuottamalla ylimäärin liukoista VEGF reseptorin solunulkoista osaa, joka sitoo liukoisen VEGF:n (»VEGF trap») (kuva 1). Epänormaali angiogeneesi on estettävissä myös monin muin tavoin kuin salpaamalla VEGF tai sen signaalinvälitysketju. Verihiutalekasvutekijää sitovat reseptorit (PDGFR) ovat tärkeitä perisyyttien kasvulle, ja näiden reseptorien toiminta voidaan salvata esimerkiksi pienikokoisilla kinaasinestäjillä. Myös verisuonten muodostumiselle välttämättömien soluväliainetta hajottavien metalloproteinaasien toimintaa on mahdollista estää sopivilla inhibiittoreilla, tai endoteelisolujen ja soluväliaineen adheesiomolekyylien vuorovaikutusta voidaan häiritä. VEGFreseptori VEGFvasta-aineet (bevasitsumabi) Endoteelisolu VEGF Proangiogeenisten tekijöiden neutraloimisen sijasta menetelmäksi sopii myös elimistön omien verisuonten kasvua hillitsevien tekijöiden vaikutuksen voimistaminen. Anti-VEGF:n monoklonaaliset vasta aineet Liukoiset VEGFreseptorit (VEGF-TRAP) VEGFRvasta-aineet Pienimolekyyliset VEGFR:n estäjät Kuva 1. Erilaisia tapoja estää endoteelikasvutekijän (VEGF) vaikutus ja VEGF reseptorin aktivoituminen. Bevasitsumabi on humanisoitu suoneen annettava VEGF vasta aine. Sen hyötyjä ja haittoja pitkälle edenneen, metastasoineen syövän hoidossa on arvioitu useissa satunnaistetuissa tutkimuksissa (taulukko 1). Bevasitsumabia on tutkittu eniten etäpesäkkeitä lähettäneen kolorektaalisyövän hoidossa. Satunnaistetuissa tutkimuksissa hoitovasteiden määrä on ollut suurempi bevasitsumabia saaneilla, ja myös aika syövän etenemiseen ja kokonaiselinaika ovat pidentyneet, kun bevasitsumabi on liitetty solunsalpaajahoitoon. Suurimmassa tutkimuksessa bevasitsumabi yhdistettynä irinotekaanipohjaiseen solunsalpaajahoitoon pidensi keskimääräistä elinaikaa lähes viisi kuukautta (kuva 2) (Hurwitz ym. 2004). Niillä potilailla, jotka saivat irinotekaani ja bevasitsumabihoidon jälkeen oksaaliplatiinipohjaista solunsalpaajalääkitystä toisen linjan hoitona, keskimääräinen elinaika hoidon aloittamisen jälkeen oli 25 kuukautta. Tämä on levinneessä kolorektaalisyövässä poikkeuksellisen pitkä aika. 1038 P. Bono ja H. Joensuu

Taulukko 1. Merkittävimmät endoteelikasvutekijän vasta aineella bevasitsumabilla tehdyt satunnaistetut tutkimukset levinneissä syövissä. Tauti ja tutkimus Hoito Potilaita Hoitovasteiden määrä (%) Aika hoidon alusta syövän etenemiseen (kk) Elinaika hoidon aloittamisesta (kk) Kolorektaalisyöpä (1. vaiheen hoito) Hurwitz ym. 2004 IFL + lumelääke IFL + bevasitsumabi 412 403 35 45 6,2 10,6 15,6 20,3 Kolorektaalisyöpä (1. vaiheen hoito) Kabbinavar ym. 2003 5FU/LV 5FU/LV/bevasitsumabi (p) 5FU/LV/bevasitsumabi (s) 36 35 33 17 40 24 5,2 9,0 7,2 13,8 21,5 16,1 Kolorektaalisyöpä (1. vaiheen hoito) Kabbinavar ym. 2005 5-FU/LV + lumelääke 5-FU/LV + bevasitsumabi 105 104 15 26 5,5 9,2 12,9 16,6 Kolorektaalisyöpä (2. vaiheen hoito) Giantonio ym. 2005 FOLFOX-4 FOLFOX-4 + bevasitsumabi 289 290 9 22 4,8 7,2 10,8 12,9 Rintasyöpä (3. vaiheen hoito) Miller ym. 2005a kapesitabiini kapesitabiini + bevasitsumabi 230 232 9 20 4,2 4,9 14,5 15,1 Rintasyöpä (1. vaiheen hoito) Miller ym. 2005b paklitakseli paklitakseli + bevasitsumabi 346 365 14 28 6,1 11,0 Keuhkosyöpä (1. vaiheen hoito) Johnson ym. 2004 PC PC + bevasitsumabi (p) PC + bevasitsumabi (s) 32 32 35 19 28 32 4,2 4,3 7,4 14,9 11,6 17,7 Keuhkosyöpä (1. vaiheen hoito) Sandler ym. 2005 PC + lumelääke PC + bevasitsumabi 444 434 10 27 4,5 6,4 10,2 12,5 Munuaissyöpä (2. vaiheen hoito) Yang ym. 2003 oireenmukainen hoito bevasitsumabi (p) bevasitsumabi (s) 40 37 39 0 0 10 2,5 3,0 4,8 13,0 15,1 15,5 IFL = irinotekaani + 5-fluorourasiili + kalsiumfolinaatti, LV = kalsiumfolaatti, PC = paklitakseli + karboplatiini, FOLFOX-4 = 5-fluorourasiili + kalsiumfolinaatti + oksaliplatiini, (p) = pieni annos, (s) = suuri annos Syöpälääkkeillä saatava hyöty heikkenee yleensä sitä enemmän, mitä useampia syöpälääkkeitä potilas on saanut. Tämä vaikuttaa koskevan myös bevasitsumabia. Bevasitsumabi yhdistettynä oksaaliplatiinipohjaiseen hoitoon pidensi Giantonion ym. (2005) tutkimuksessa elinaikaa vielä potilailla, jotka olivat saaneet jo ensilinjan hoitona muita lääkkeitä etäpesäkkeiseen kolorektaalisyöpään (p = 0,0018), mutta vielä julkaisemattoman tutkimuksen mukaan kolmannen vaiheen hoitona bevasitsumabi ei enää saa aikaan vasteita. Ensimmäisten havaintojen mukaan bevasitsumabihoidon tulokset vaikuttavat levinneessä rintasyövässä samantapaisilta kuin kolorektaalisyövässä. Suurin hyöty saavutettaneen, kun bevasitsumabi liitetään solunsalpaajalääkitykseen heti ensilinjan hoitona (Chen ym. 2004, Miller ym. 2005a). Kun bevasitsumabia annettiin satunnaistetussa tutkimuksessa yhdessä solunsalpaajan (kapesitabiini) kanssa kolmannen linjan hoitona etäpesäkkeistä rintasyöpää sairastaville naisille, todettiin bevasitsumabia saaneilla enemmän vasteita, mutta keskimääräinen elinaika ei Angiogeneesin esto syövän hoidossa ei enää pelkkiä lupauksia 1039

Elossaolotodennäköisyys 1,0 0,8 Elinajan mediaani IFL + bevasitsumabi: 20,3 kk IFL + lumelääke: 15,6 kk 0,6 IFL + bevasitsumabi IFL + lumelääke 0,4 0,2 p = 0,00003 0,0 0 10 20 30 40 Elinaika (kk) Kuva 2. Bevasitsumabi pidentää levinnyttä kolorektaalisyöpää sairastavien elinaikaa (Hurwitz ym. 2005; kuva julkaistaan New England Journal of Medicine lehden luvalla). IFL = irinotekaani + 5 fluorourasiili + kalsiumfolinaatti. pidentynyt pelkkää solunsalpaajahoitoa saaneisiin verrattuna (Miller ym. 2005a) (taulukko 1). Sen sijaan toisessa satunnaistetussa tutkimuksessa, jossa bevasitsumabia käytettiin heti ensilinjan hoitona paklitakseliin yhdistettynä, vasteiden määrä kasvoi 14 %:sta 28 %:iin ja aika taudin etenemiseen piteni lähes viisi kuukautta (Miller ym. 2005b). Jälkimmäinen tulos pohjautuu välianalyysiin, joten siihen tulee suhtautua varauksin. Bevasitsumabia tutkitaan parhaillaan myös monien muiden syöpien hoidossa. Tuloksia on julkaistu keuhko ja munuaissyövästä, joissa bevasitsumabi lisäsi vasteiden määrää ja elinaikaa muutamilla kuukausilla verrattuna pelkkään solunsalpaajalääkitykseen (taulukko 1). Suurimmassa näistä tutkimuksista bevasitsumabin liittäminen keuhkosyövän solunsalpaajahoitoon lisäsi elinaikaa keskimäärin 2,3 kuukautta. Bevasitsumabilla on hoidettu HYKS:ssä runsaat 180 potilasta, joilla on ollut joko metastasoinut kolorektaalisyöpä tai munuaissyöpä. Bevasitsumabia käytetään tutkimuslääkkeenä Suomessa levinneen suolistosyövän, munuaissyövän, angiosarkooman, melanooman ja munasarjasyövän hoidossa sekä suolistosyövän leikkauksenjälkeisessä liitännäishoidossa. Bevasitsumabi on yleensä hyvin siedetty. Sen tavallisin haittavaikutus on verenpaineen nousu. Bevasitsumabihoitoon liittyy kuitenkin suurentunut verenvuodon ja valtimotukoksen vaara, joten se ei sovellu potilaille, joilla on aivometastaaseja. Harvinainen haittavaikutus on suolen puhkeaminen, joka voi olla fataali. Keuhkosyövän hoidossa on sentraalista levyepiteelisolusyöpää sairastavilla esiintynyt kuolemaan johtaneita veriysköksiä (Johnson ym. 2004). Bevasitsumabin käyttöä rajoittanee sen kallis hinta. Esimerkiksi noin kymmenen kuukauden kestoisen lääkityksen hinta on Pharmaca Fennican mukaan noin 30 000 euroa. Koska bevasitsumabia käytetään yleisten syöpien hoitoon eikä tunneta sellaisia biologisia tekijöitä, joista olisi apua potilaiden valinnassa hoitoon, saattaa bevasitsumabin käyttö rajautua tulevaisuudessa pikemminkin taloudellisten kuin lääketieteellisten seikkojen perusteella.»vegf trap» on spesifinen VEGF:ää sitova molekyyli, jossa VEGF reseptorin solunulkoinen osa on liitetty IgG molekyylin Fc osaan. Näin saatu kimeerinen molekyyli sitoo tehokkaasti veressä kiertävän liukoisen VEGF:n. Tietoja sen tehosta on kuitenkin vielä vähän. 1040 P. Bono ja H. Joensuu

VEGF reseptorin toiminnan estävät vasta aineet VEGF:n vaikutukset välittyvät pääasiallisesti VEGFR 2:n kautta. Koska VEGFR 2:n aktivoituminen edistää endoteelisolujen jakautumista ja migraatiota sekä estää niiden ohjelmoitunutta solukuolemaa, on houkutteleva ajatus kehittää itse VEGFR 2:n toiminnan estäviä vasta aineita. Näiden tehoa ei kuitenkaan vielä voida arvioida. VEGF reseptorin tyrosiinikinaasinestäjät Pienimolekyyliset tyrosiinikinaasinestäjät ovat suun kautta annettavia valmisteita, joiden puoliintumisaika seerumissa on melko lyhyt (muutamia tunteja tai muutamia kymmeniä tunteja). Tyrosiinikinaasinestäjät kiinnittyvät reseptorin solunulkoisen osan asemesta reseptorin solunsisäiseen, entsymaattisesti aktiiviseen osaan ja estävät näin reseptorin kinaasiaktiivisuuden. Tämä estää signaalinvälitysketjun proteiinien fosforylaation ja aktivaation. Osaa tyrosiinikinaasinestäjistä kutsutaan myös»likaisiksi» tai»monikohteisiksi» angiogeneesinestäjiksi, koska niiden vaikutukset eivät kohdistu pelkästään yhteen tai muutamaan tyrosiinikinaasiin, vaan ne saattavat estää monia keskeisiä tyrosiinikinaaseja. Tyrosiinikinaasinestäjien metabolia saattaa vaihdella melko paljon potilaiden välillä, ja lisäksi muut lääkkeet voivat vaikuttaa niiden aineenvaihduntaan huomattavasti. Nämä seikat vaikeuttavat biologisesti tehokkaan annoksen löytämistä. Pisimmällä kliinisissä kokeissa ovat vatalanibi (PTK787/ZK222584), sunitinibi (SU11248) ja sorafenibi (BAY 43 9006), jotka kaikki estävät VEGF reseptorikinaaseja. Ne estävät kuitenkin myös muita kinaaseja, mikä on kliinisesti merkittävä seikka verrattuna VEGF vasta aineisiin. Muiden kuin VEGF reseptorien samanaikainen salpautuminen saattaa lisätä hoitotehoa, jos lääke on edelleen siedetty. Sunitinibi (SU11248) on suun kautta annettava tyrosiinikinaasinestäjä, joka estää VEGFR, PDGFR ja c KIT kinaaseja. Se on todettu tehokkaaksi lumekontrolloidussa satunnaistetussa tutkimuksessa metastasoituneen maha suolikanavan stroomatuumorin (GIST) hoidossa potilailla, joilla GIST oli edennyt imatinibilääkityksen aikana ja joilla imatinibin käyttö lopetettiin. Tässä potilasryhmässä keskimääräinen aika GISTin etenemiseen sunitinibihoidon aloituksesta oli 6,3 kuukautta. Lumelääkeryhmässä se oli 1,5 kuukautta. Sunitinibi pidensi myös kokonaiselinaikaa (Demetri ym. 2005). Munuaissyöpä on erittäin kiintoisa angiogeneesin estäjien hoitokohde. Sen yleisimmässä histologisessa alatyypissä (kirkassolukarsinooma) esiintyy useimmiten mutaatio von Hippel Lindau kasvunrajoitegeenissä, mikä johtaa VEGF:n, EGF:n ja PDGF:n ilmentymiseen ja kiihtyneeseen angiogeneesiin (Rini ja Small 2005). Sunitinibi on ilmeisesti yksi tehokkaimmista lääkkeistä munuaissyövän hoidossa. Kahdessa satunnaistamattomassa tutkimuksessa sillä saatiin munuaissyövän ensilinjan hoitona aikaan vaste lähes 40 %:lla potilaista. Osuus on selvästi suurempi kuin nykyään käypänä hoitona pidetyillä interferoni tai interleukiinipohjaisilla hoidoilla saavutetaan (Motzer ym. 2005). Käynnissä onkin tutkimus, jossa metastasoitunutta munuaissyöpää sairastavia satunnaistetaan saamaan joko interferonihoitoa tai SU11248 valmistetta. Sorafenibi on mielenkiintoinen lääke, joka sey d i n a s i a t Ensimmäinen angiogeneesin estoon perustuva lääke on hyväksytty käyttöön pitkälle edenneen kolorektaalisyövän hoidossa. Paras teho saavutetaan luultavasti siten, että angiogeneesin estäjä yhdistetään solunsalpaajalääkitykseen ensilinjan hoitona. Muutamia uusia, tehokkailta ja suhteellisen hyvin siedetyiltä vaikuttavia angiogeneesiä estäviä valmisteita on vaiheen III kliinisissä tutkimuksissa. Angiogeneesin esto syövän hoidossa ei enää pelkkiä lupauksia 1041

kin estää mm. VEGFR:n, PDGFR:n ja c KIT reseptorin toimintaa. Se estää lisäksi myös Raf tyrosiinikinaasia, joten se estää samanaikaisesti sekä angiogeneesiä että syöpäsolujen proliferaatiota. Metastasoineen munuaissyövän toisen vaiheen hoidossa sorafenibi pidensi Escudierin ym. (2005) tutkimuksessa aikaa hoidon alusta syövän etenemiseen 12:sta 24:ään viikkoon lumeeseen verrattuna. Vatalanibi on VEGF reseptoreiden 1, 2 ja 3, PDGFR:n ja c KIT reseptorin estäjä, jota annetaan 1 2 kertaa päivässä suun kautta. Sen tehoa arvioidaan parhaillaan kahdessa suuressa satunnaistetussa tutkimuksessa (Confirm 1 ja 2), joissa oksaaliplatiinipohjaiseen solunsalpaajahoitoon on lisätty joko vatalanibi tai lume. Näissä tutkimuksissa vatalanibi solunsalpaajahoitoon yhdistettynä ei kuitenkaan ole pidentänyt merkitsevästi aikaa syövän etenemiseen. Aika syövän uusiutumiseen on kuitenkin pidentynyt niillä potilailla, joilla seerumin laktaattidehydrogenaasipitoisuus oli hoidon alkaessa normaalia suurempi (Hecht ym. 2005). Vaikutus kokonaiselinaikaan ei vielä ole tiedossa. ZD6474 on suun kautta annettava VEGFR- 2:n ja EGF reseptorin estäjä, jonka on todettu hidastavan useiden syöpätyyppien kasvua. Sitä tutkitaan parhaillaan mm. keuhko ja rintasyövän hoitona. AG 013736 on uusi, vaikutuskirjoltaan SU11248 yhdistettä muistuttava valmiste, joka estää VEGFR, PDGFR ja c KIT kinaaseja. Rinin ym. (2005) satunnaistamattomassa tutkimuksessa sillä saatiin hoitovaste 40 %:lla potilaista, jotka sairastivat etäpesäkkeistä munuaissyöpää. Muita tutkimuksen kohteena olevia pienimolekyylisiä VEGF reseptorien estäjiä ovat mm. AMG 706 (estää myös ret tyrosiinikinaasia), BMS 354825 (estää myös scr kinaaseja) ja PKC 412 (estää myös proteiinikinaasi C:tä ja FLT3 tyrosiinikinaasia). Antiangiogeenisen hoidon resistenssimekanismit Resistenssin antiangiogeeniselle lääkehoidolle arveltiin aiemmin kehittyvän hitaasti, sillä terveen kudoksen endoteelisolujen jakautumisvauhti on hidas. Kliinisten kokeiden perusteella tämä ei kuitenkaan näytä pitävän paikkaansa. Kasvaimen endoteelisolut eivät olekaan geneettisesti stabiileja, kuten aiemmin ajateltiin. Myös kasvaimen endoteelisolut voivat olla aneuploidisia ja geneettisesti vaihtelevia, mikä saattaa johtaa antiangiogeenisen hoidon heikentyneeseen tehoon. Levinnyt syöpä ilmentää lukuisia kasvutekijöitä ja niiden reseptoreja. Tämän takia laajalle levinneissä syövissä vain yhden yksittäisen kasvutekijän toiminnan estäminen ei välttämättä riitä muuttamaan taudin kliinistä kulkua. Luultavasti onkin optimaalista käyttää angiogeneesin estäjiä aikaisessa vaiheessa kasvaimen ollessa vielä mahdollisesti riippuvainen vain muutamasta kasvutekijästä. Kasvainsoluissa tapahtuvat geneettiset muutokset voivat myös vaikuttaa niiden herkkyyteen antiangiogeeniselle hoidolle. Esimerkiksi eräässä poistogeenisillä hiirillä tehdyssä kokeessa TP53 (p53) geenin poistaminen heikensi antiangiogeenisen hoidon tehoa. TP53 geenin mutaatioiden ei kuitenkaan ole havaittu vaikuttavan bevasitsumabin tehoon kolorektaalisyövän hoidossa ihmisellä (Ince ym. 2005). Antiangiogeeninen hoito aiheuttaa myös kasvutekijäpitoisuuksien kompensatorisia muutoksia. Estettäessä VEGF reseptoreja tyrosiinikinaasinestäjällä veren liukoisen VEGF:n pitoisuus yleensä suurenee (Fiedler ym. 2005), mikä saattaa olla osasyynä lääkeresistenssin kehittymiseen. Tällaisten kompensatoristen reaktioiden vaikutusta voidaan ehkä estää antamalla potilaalle samanaikaisesti VEGF vasta ainetta ja pienimolekyylistä VEGF reseptorin estäjää. Lopuksi Vaikka monilla angiogeneesin estäjillä on ollut ehkä yllättävänkin vähän haittavaikutuksia, tulisi kehittää biologisia mittareita hoidon tehon ennakointia ja potilaiden valintaa varten. Lupaavimmalta hoidon tehon mittarilta vaikuttaa veressä kiertävien endoteelisolujen ja niiden esiasteiden määrä (Schneider ym. 2005), mutta toistaiseksi ei ole riittävää näyttöä tämänkään menetelmän luotettavuudesta kliinisen hoidon tehon seurannassa. 1042 P. Bono ja H. Joensuu

Taulukko 2. Erlotinibi ja bevasitsumabi levinneen munuaissyövän hoidossa. Lääkitys Hoitovaste (%) Hoitovaste tai stabiili tauti (%) Aika syövän etenemiseen (kk) Elinaika (kk) Bevasitsumabi 1 10 64 4,8 15,5 Erlotinibi + bevasitsumabi 2 25 86 11,1 ei saavutettu 1 10 mg/kg suoneen joka toinen viikko 2 150 mg/vrk suun kautta + 10 mg/kg suoneen joka toinen viikko Antiangiogeenisen hoidon tehoa voidaan mahdollisesti lisätä yhdistelemällä antiangiogeenisiä lääkkeitä joko keskenään tai muiden syövän hoitojen kuten solunsalpaajien, sädehoidon tai syövän täsmälääkkeiden kanssa. Esimerkiksi EGF reseptorin samanaikainen esto erlotinibilla saattaa lisätä hoidon tehoa keuhko tai munuaissyövässä ilman, että haittavaikutukset lisääntyvät merkittävästi (taulukko 2) (Hainsworth ym. 2005). Verisuonten kasvun estäjien käyttö leikkauksen liitännäishoitona on mielenkiintoinen tutkimuskohde, sillä luultavasti tehokkain tapa on antaa antiangiogeeninenkin hoito ennen makroskooppisten etäpesäkkeiden ilmaantumista. Maailmanlaajuinen tutkimus paksusuolisyövän liitännäishoidosta on jo käynnistynyt, ja ensimmäistä tutkimusta rintasyövän liitännäishoidosta ollaan parhaillaan aloittamassa Yhdysvalloissa. Syövän hoito estämällä kasvainta ruokkivien verisuonten kasvu on ollut jo monien vuosien ajan mielenkiintoinen ja lupaava mahdollisuus, mutta vasta nyt siitä on vihdoin tullut todellisuutta. Vaikka tällä alueella on edelleen suuria lääketieteellisiä ja taloudellisia haasteita, voidaan ensimmäiset kliiniseen käyttöön tulleet tai tulossa olevat antiangiogeeniset lääkkeet katsoa merkittäväksi uudeksi tavaksi hoitaa syöpää. * * * Lisäys oikovedosvaiheessa: Sorafenibi on hyväksytty USA:ssa levinneen munuaissyövän ja sunitinibi munuaissyövän ja imatinibille resistentin GISTin hoitoon. Kirjallisuutta Bono P, Teerenhovi L, Joensuu H. Elevated serum endostatin is associated with poor outcome in patients with non-hodgkin lymphoma. Cancer 2003;97:2767 75. Chen HX, Mooney M, Boron M, ym. Bevacizumab plus 5-FU/leucovorin (FU/LV) for advanced colorectal cancer (CRC) that progressed after standard chemotherapies: an NCI treatment referral center trial (TRC-0301). Proc Am Soc Clin Oncol 2004;23:3515 (abstrakti). Demetri GD, van Oosterom AT, Blackstein M, ym. Phase III, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial of SU11248 in patients following failure of imatinib for metastatic GIST. Proc Am Soc Clin Oncol 2005;23:4000 (abstrakti). Eder JP Jr, Supko JG, Clark JW, ym. Phase I clinical trial of recombinant human endostatin administered as a short intravenous infusion repeated daily. J Clin Oncol 2002;20:3772 84. Escudier B, Szczylik C, Eisen T, ym. Randomized phase III trial of the Raf kinase and VEGFR inhibitor sorafenib (BAY43-9006) in patients with advanced renal cell carcinoma. Proc Am Soc Clin Oncol 2005,23:4510 (abstrakti). Fiedler W, Serve H, Dohner H, ym. A phase 1 study of SU11248 in the treatment of patients with refractory or resistant acute myeloid leukemia (AML) or not amenable to conventional therapy for the disease. Blood 2005;105:986 93. Giantonio BJ, Catalano PJ, Meropol NJ, ym. High-dose bevacizumab improves survival when combined with FOLFOX4 in previously treated advanced colorectal cancer: Results from the ECOG study E3200. Proc Am Soc Clin Oncol 2005;23:2 (abstrakti). Hainsworth JD, Sosman JA, Spigel DR, ym. Treatment of metastatic renal cell carcinoma with a combination of bevacizumab and erlotinib. J Clin Oncol 2005;23:7889 96. Hecht JR, Trarbach T, Jaeger E, ym. A randomized, double-blind, placebocontrolled, phase III study in patients with metastatic adenocarcinoma of the colon or rectum receiving first-line chemotherapy with oxaliplatin/5-fluorouracil/leucovorin and PTK787/ZK222584 or plasebo (CONFIRM-1). Proc Am Soc Clin Oncol 2005;23:3 (abstrakti). Hicklin DJ, Ellis LM. Role of the vascular endothelial growth factor pathway in tumor growth and angiogenesis. J Clin Oncol 2005; 23:1011 27. Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W, ym. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2004;350:2335 42. Ince WL, Jubb AM, Holden SN, ym. Association of k-ras, b-raf, and p53 status with the treatment effect of bevacizumab. J Natl Cancer Inst 2005;97:981 9. Johnson DH, Fehrenbacher L, Novotny WF, ym. Randomized phase II trial comparing bevacizumab plus carboplatin and paclitaxel with carboplatin and paclitaxel alone in previously untreated locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2004;22:2184 91. Kabbinavar F, Hurwitz H, Fehrenbacher L, ym. Phase II, randomized trial comparing bevacizumab plus fluorouracil (FU)/leucovorin (LV) with FU/LV alone in patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2003;21:60 5. Kabbinavar FF, Schulz J, McCleod M, ym. Addition of bevacizumab to bolus fluorouracil and leucovorin in first-line metastatic colorectal cancer: results of a randomized phase II trial. J Clin Oncol 2005; 23:3697 705. Lauren J, Alitalo K. Syöpäkasvaimet kuriin verisuonihoidolla? Duodecim 2000;116:705 11. Angiogeneesin esto syövän hoidossa ei enää pelkkiä lupauksia 1043

Miller KD, Chap LI, Holmes FA, ym. Randomized phase III trial of capecitabine compared with bevacizumab plus capecitabine in patients with previously treated metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2005(a);23:792 9. Miller KD, Wang M, Gralow J, ym. A randomised phase III trial of paclitaxel versus paclitaxel plus bevacizumab as first-line therapy for locally recurrent or metastatic breast cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 2005(b);23:Suppl (abstrakti). Motzer R, Rini B, Michaelson D, ym. SU11248, a novel tyrosine kinase inhibitor, shows antitumor activity in second-line therapy for patients with metastatic renal cell carcinoma: results of a phase II trial. Proc Am Soc Clin Oncol 2005;23:4508. Poon RT, Fan ST, Wong J. Clinical implications of circulating angiogenic factors in cancer patients. J Clin Oncol 2001;19:1207 25. Rini BI, Small EJ. Biology and clinical development of vascular endothelial growth factor-targeted therapy in renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2005;23:1028 43. Rini B, Rixe O, Bukowski R, ym. AG-013736, a multi-targeted tyrosine kinase receptor inhibitor, demonstrates anti-tumor activity in a phase II study of cytokine-refractory, metastatic renal cell cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 2005;23:4509 (abstrakti). Sandler AB, Gray R, Brahner J, ym. Randomized phase II/III trial of paclitaxel plus carboplatin with or without bevacizumab in patients with advanced non-squamous non-small cell lung cancer: an Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) trial E4599. Proc Am Soc Clin Oncol 2005;23:4 (abstrakti). Schneider M, Tjwa M, Carmeliet P. A surrogate marker to monitor angiogenesis at last. Cancer Cell 2005;7:3 4. Yang JC, Haworth L, Sherry RM, ym. A randomized trial of bevacizumab, an anti-vascular endothelial growth factor antibody, for metastatic renal cancer. N Engl J Med 2003;349:427 34. Petri Bono, dosentti, erikoislääkäri petri.bono@hus.fi Heikki Joensuu, professori, johtava ylilääkäri HYKS:n syöpätautien klinikka PL 180, 00029 HUS ja Biomedicum Helsinki, molekyyli ja syöpäbiologian tutkimusohjelma 1044