Lääkeaineinteraktiot neuroanestesiologiassa SAY/NEUROANESTESIA-JAOS 20-VUOTISJUHLASYMPOSIUM 24.05.2014,Turku Jori Ruuskanen, LT Neurologian el Kl. farmakologian ja lääkehoidon el TYKS Neurotoimialue Medbase Oy, Turku
Sidonnaisuudet kutsuttuna luennoitsijana eri tilaisuuksissa (Sanofi-Aventis, Orion Pharma, Biogen Idec) kongressimatkoja (Baxter, Bayer, GSK, Merck Serono, Boehringer Ingelheim, UCB Pharma, Lundbeck, Biogen Idec)
Esityksen sisältö farmakologian peruskäsitteitä interaktioiden merkitys interaktioesimerkkejä yhteenveto
Farmakologian peruskäsitteitä Farmakokinetiikka mitä elimistö tekee lääkeaineelle Farmakodynamiikka mitä lääkeaine tekee elimistölle/kohde-elimelle Interaktiot farmakokineettiset, farmakodynaamiset additiiviset/potentoivat synergistiset, antagonistiset
Scheinin 1999
FIGURE 1 - Generic example of an iso-effect curve isobologram, which demonstrates the presence of synergy or antagonism between two therapeutic agents. X and Y axes: ratio between the dose of combined agents 1 and 2 to the dose of 1 and 2 in isolation, for the same biological effect. Biavatti 2009
Lääkepitoisuus vs. lääkevaste Vasteen eri komponentit Scheinin 1999
Interaktioiden merkitys Lazarou et al., JAMA 1998 (meta-analyysi) 39 prospektiivista tutkimusta sairaalapotilailla USA:ssa Vakavien lääkehaittojen määrä: 6.7% - 2 216 000 potilasta vuodessa Kuolemaan johtavien lääkehaittojen määrä 0.32% - 106 000 potilasta vuodessa 4-6 yleisin kuolinsyy USA:ssa; yleisempi kuin onnettomuudet, diabetes tai keuhkotaudit Suora vuosikustannus sairaaloille 1.56 4 miljardia USD
Interaktiot aiheuttavat 10%-30% lääkehaitoista Glibenklamidi Digoksiini ACE-estäjä + + + Sulfametoksatsoli Klaritromysiini Kaliumia säästävä diureetti Hypoglykemia Digitalismyrkytys Hyperkalemia 6.6 x riski 12 x riski 20 x riski Amoksisilliini ei Kefuroksiimi ei Indapamidi - ei lisääntynyttä riskiä lisääntynyttä riskiä lisääntynyttä riskiä Interaktio olisi voitu välttää!
Interaktiopotentiaali monilääkityillä potilailla Interaktion mahdollisuus (%) 100 75 50 25 0 18% 50% 90% Weideman et al. Hosp Pharm. 1998;33:835-840. 2 4 8 Lääkkeiden määrä
TYKS:n kahdella sisätautien vuodeosastolla hoidetut 2547 potilasta
Veren hyytymisjärjestelmä Primaari hemostaasi -asa -klopidogreeli -nsaid -ssri Sekundaari hemostaasi -varfariini -hepariinit -NOAC Trombosyyttien tarttuminen vaurioituneeseen verisuonen seinämään ja toisiinsa käynnistää sekundaarisen hemostaasin
SSRI:n ja NSAID:n yhteiskäyttö ei vaikuta aivoverenvuodon tai aivoinfarktin esiintymiseen koksibit?
Heikkojen opioidien interaktiot SERT Interaktiot TRAMADOLI Polymorfia CYP2D6 Munuaisten vajaatoiminta O- desmetyylitramadoli (M1-agonisti)
Prodrug interactions in Turku University hospital 113682 treatment periods (49352 patients) between 1 July 1996 and 30 June 2002 internal medicine, oncology, pulmonary medicine, neurology wards 4472 on codeine 6281 on tramadol 953 (21%) on concomitant 1273 (20%) on concomitant CYP2D6 inhibitor CYP2D6 inhibitor
27% 26% 15% 15% 14% 12% 10% 11% Vuosikustannus: Kodeiini 177.000 euroa (224 euroa/pt) Tramadoli 297.000 euroa (281 euroa/pt)
Oksimorfoni (14 x oksikodoni) Oksikodoni Noroksikodoni (inaktiivi) Karbamatsepiini!
CYP-interaktiot oksikodoni CYP2D6 inhibitio CYP3A4 induktio Annosmuodon vaikutus (Norspan!) Muita CYP3A4 substraatteja: -buprenorfiini -fentanyyli -alfentaniili -tramadoli -etyylmorfiini -kodeiini CYP3A4 inhibitio % change in exposure
Miksi tarvitaan tietoa ja työkaluja? Lääkehaitat yleisimpiä kuolinsyitä länsimaissa Turha/tehoton lääkehoito lisää kustannuksia, kärsimystä ja mahd. haittoja Lääkeinteraktiot voitaisiin useimmiten välttää oikealla lääkevalinnalla Tietoa interaktioista on niin paljon, että sitä on mahdotonta hallita (esim. SFINXissä yli 17 000 interaktiota, PHARAO:ssa 1500 lääkeainetta evaluoitu 9 eri haittavaikutuskategoriassa -> 13 500 haittaa, lisäksi lääkeyhdistelmät)
Uuden tiedon tulva Vuosittain julkaistaan 1500-2000 uutta lääketieteellistä artikkelia lääkeyhteisvaikutuksista 20-30 uutta lääkettä saa myyntiluvan ympäri maailmaa
SFINX
Tavallisin SFINX-palaute: miksi Lyrica puuttuu?
Interaktioesimerkkejä ketamiini: ei juurikaan kliinisesti merkittäviä interaktioita parenteraalisesti annosteltuna (sedaatio voi odotetusti pidentyä bentsodiatsepiinien kanssa annosteltuna)
Interaktioesimerkkejä propofoli valporaatti: voi vähentää propofolin annostarvetta n. neljäsosalla, mekanismi tuntematon lidokaiini ja bupivakaiini (3mg/kg ja 1mg/kg im) vähensivät propofolitarvetta yli 35 %, intratekaalinen lidokaiini vähensi propofolitarvetta 30-40 % anestesian induktiossa, mekanismi tuntematon alfentaniilin eliminaatio vähenee (mekanismi tuntematon), tärkeämpänä molempien lääkkeiden annostarve vähenee (additiivinen keskushermostoa lamaava vaikutus), propofolin lisääntynyt systolista verenpainetta ja sykettä alentava vaikutus
deksmedetomidiini Interaktioesimerkkejä annosmuutos? propofolin annostarve voi vähentyä 60-70 % (mekanismina additiivinen sedatiivinen vaikutus) tiopentaalin annostarve voi vähentyä n. 30 % (mitattuna EEG:n purskevaimentumaan tarvittavalla annoksella)
Interaktioesimerkkejä induktio ja inhibitio alfentaniili, fentanyyli (CYP3A4 substraatteja): induktorit (rifampisiini, fenytoiini, fenobarbitaali) voivat vähentää lääkealtistusta (iv-käytössä n. 50 %) inhibiittorit (flukonatsoli, vorikonatsoli), voivat lisätä altistusta intratekaalinen lidokaiini vähensi alfentaniilitarvetta 30-40 % anestesian induktiossa, mekanismi tuntematon
Interaktioesimerkkejä induktio ja inhibitio oksikodoni (CYP2D6*- ja CYP3A4- substraatti) barbituraatit: lisää hengityslaman riskiä, toisaalta 3A4- induktio vähentää altistusta ja heikentää terapeuttista vastetta muut 3A4-induktorit (karbamatsepiini, rifampisiini, fenytoiini): vähentää altistusta ja heikentää terapeuttista vastetta 3A4 inhibiittorit (-atsolit, dronedaroni) : altistus voi kasvaa merkittävästi (erit. ns. 2D6 hitailla metaboloijilla) -> annoksen pienentäminen vähintään 50 % esim. karbamatsepiinin kanssa ainoa kombinoitava opioidi on morfiini
Interaktioesimerkkejä - QT -sevofluraani teoreettinen riski QT-ajan pidentymisestä yhteiskäytössä muiden QT-aikaa pidentävien kanssa (esim. monet antipsykootit, makrolidit, ks. Arizona Center for Research and Education on Therapeutics, Univ. Lausanne: http:// www.qtsyndrome.ch/drugs.html, http:// crediblemeds.org/, SFINX www.terveysportti.fi)
Interaktioesimerkkejä - AED valproaatti fenytoiini: fenytoiinin vapaan pitoisuuden osuus voi nousta yhteiskäytön seurauksena (VPA syrjäyttää albumiinista), VPApitoisuus voi laskea (entsyymi-induktio), hepatotoksisuus -> kummankin lääkkeen terapeuttista vastetta ja pitoisuutta (ml. vapaa pitoisuus, erit. fenytoiini, huom. myös hypoalbuminemia) on seurattava, maksatoksisuutta on seurattava (transaminaasit, NH4+) topiramaatti: Yhteiskäyttöön on liittynyt vaikeita haittavaikutuksia (hyperammonemiaa, enkefalopatiaa, hypotermiaa) -> yhteiskäytössä topiramaatti tulisi aloittaa asteittain, annosta vähitellen nostamalla, haittoja ja NH4+-pitoisuutta seurattava karbapeneemi antibiootit: laskevat valproaatin pitoisuutta tyypillisesti subterapeuttiselle tasolle (mekanismi tuntematon), karbapeneemit voivat myös laskea kouristuskynnystä
Interaktioesimerkkejä - AED (fos)fenytoiini fenytoiinin aiheuttama entsyymi-induktio kehittyy huippuunsa noin viikon kuluessa nimodipiinialtistus ja terapeuttinen vaste saattavat heikentyä merkittävästi samanaikaisen fenytoiini- tai fenobarbitaalilääkityksen aikana -> Interaktiota on vaikea kumota vain nimodipiinin annosta nostamalla -> harkittava muuta antiepileptiä topiramaatti: fenytoiinipitoisuus voi nousta, topiramaattipitoisuus voi laskea klonatsepaami: fenytoiinipitoisuus voi muuttua (pienentyä tai kasvaa) yhteiskäytössä, fenytoiinitoksisuutta on raportoitu. Klonatsepaamialtistus voi pienentyä samanaikaisessa käytössä -> kummankin lääkkeen terapeuttista vastetta on seurattava, myös fenytoiinipitoisuus parasetamoli: fenytoiini indusoi metaboliaa (glukuronidaatio ja oksidaatio) -> altistus laskee 30-40 % MUTTA toksisten metaboliittien muodostuminen lsääntyy -> suurten parasetamoliannosten (yli 2 g/vrk) käyttöä yhdessä fenytoiinin kanssa syytä välttää
Interaktioesimerkkejä - AED levetirasetaami ei juurikaan maksametaboliaa eikä kliinisesti merkittäviä interaktioita. Huom. kuitenkin munuaisfunktio lakosamidi maksametabolian osuus n 50 %, ei kliinisesti merkittäviä interaktioita
Se tavallinen tarina, Day 0 vajaa seitsemänkymppinen nainen, obesiteettia, DM2, HA, symptomaattinen epilepsia aivoinfarktin pohjalta, käytössä Neurotol Slow (karbamatsepiini). Käyttää mäkikuismavalmistetta mielialaansa kohottamaan. Löytynyt kotoaan lattialta, virtsat alla. akuhuoneessa ei noudata kehotuksia, ei avaa silmiä, vas. puoli vaikuttaa pleegiseltä. Pään natiivi-tt:ssä runsaat periventrikulaariset iskeemisdegeneratiiviset harventumat ja vanha lakunaarinen infarkti, ei aktuellia. TT-angiossa a. basilaris auki. Perfuusio-TT:ssä hyperperfuusio oik., sopii epileptiseen mekanismiin lab: lievä hyponatremia, leukosytoosi, S-karbamatsepiini alle hoitoalueen, CRP koholla, likvor puhdas fosfenytoiiniloudaukselle ei vastetta, huonon tajunnantason vuoksi intubaatio ja propofoliunessa teholle, aloitetaan keftriaksoni
Day 1 EEG:ssä lausunnon mukaan yleistynyt status epilepticus, elektrofysiologi suosittaa antiepileptilääkityksen tehostamista lab: transaminaasit ok, CRP 38 valproaattiloudaus, fosfenytoiini jatkuu, propofoli jatkuu
Day 2 EEG:ssä yleistynyt status epilepticus Lab: s-fenyt viitealueella mutta matalahko, p- albumiini 22, CRP nousussa levetirasetaamiloudaus, nostetaan fenytoiinia, midatsolaami-infuusio,
Day 3 EEG, status.. lab: s-fenyt edelleen matalahko, jopa laskusuuntainen, s-valpr viitealueella, CRP 108 lakosamidiloudaus, midatsolaami jatkuu, nostetaan fenytoiinia
Day 4 EEG.. lab: CRP 240, pyydetty s-fenyt-v antibiootiksi Meronem pohditaan jo tiopentaaliakin, mutta päädytään vielä tehostamaan antiepileptilääkitystä kombinoimalla lääkitykseen topiramaatti (nenä-mahaletkuun)
Day 5 EEG: voimakas yleishäiriö sopien metaboliseen enkefalopatiaan ja subkortikaaliseen häiriöön, ei epileptiformista lab: s-vapaa fenytoiini yli viitealueen, NH4+ 80, s-valproaatti 45 (350-700) Lääkitys: midatsolaami-inf, fosfenytoiini, valproaatti, levetirasetaami, lakosamidi, topiramaatti, meropeneemi
Day 5 EEG: voimakas yleishäiriö sopien metaboliseen enkefalopatiaan ja subkortikaaliseen häiriöön, ei epileptiformista lab: s-vapaa fenytoiini yli viitealueen, NH4+ 80, s-valproaatti 45 (350-700) Lääkitys: midatsolaami-inf, fosfenytoiini, valproaatti, levetirasetaami, lakosamidi, topiramaatti, meropeneemi Mitä tehdään?
Jatko lopetetaan topiramaatti ja valproaatti, kevennetään fenytoiinia odotellaan heräämistä viikonlopun yli, ei uutta EEG:tä Lab: NH4+ laskee, CRP laskee pt heräilee vähitellen, voidaan ekstuboida, siirtyy neurologian vuodeosastolle, pysyväksi antiepileptiksi jätetään levetirasetaami (karbamatsepiinipit. laskee mäkikuisman kanssa yhteiskäytössä, hyponatremia)
Mitä olisi voinut tehdä toisin?
Mitä olisi voinut tehdä toisin? Ei fenytoiinia tai valproaattia alunperinkään: CYP3A4 induktio ennestään, potentiaalinen maksatoksisuus (huom. myös karbamatsepiini) P-alb ja NH4+ jo aikaisessa vaiheessa Jos käytetään fenytoiinia, ensisijaisesti s-fenytvapaa määritys (erit. jos hypoalbuminemia) Valproaatin kanssa ei mielellään fenytoiinia, topiramaattia, karbapeneemejä pa-eeg?
Tärkeimmät haitat ja interaktiot Lisääntynyt sedaatio, hengityslama, mutta myös heikentynyt terapeuttinen vaste Opioidit, barbituraatit, (antikolinergit), bentsodiatsepiinit, antiepileptit (erit. valproaatti, fenytoiini) Maksatoksisuus antiepileptit (erit. valproaatti, fenytoiini) parasetamoli Lisääntynyt verenvuotoriski Antitromboottiset aineet + NSAID/serotonergiset aineet (=farmakodynaaminen interaktio), varfariini +metronidatsoli (farmakokineettinen interaktio)
Interaktiot Lääkitykseen liittyvissä ongelmatapauksissa www.terveysportti.fi -> SFINX-lääkeinteraktiot, PHARAO lääkehaitat, kokonaisarviointi Raskaus, imetys, munuaiset, maksa www.terveysportti.fi -> Duodecim lääketietokanta Kliinisen farmakologian konsultaatiot www.klifa.utu.fi