VALMISTEYHTEENVETO. Pitkälle edenneen eturauhassyövän hoito yhdessä LHRH-analogihoidon tai kirurgisen kastraation kanssa.

Transkriptio

1 VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI SKYLUTAMIDE 0 mg tabletti, kalvopäällysteinen 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 0 mg bikalutamidia. Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan: laktoosimonohydraatti Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta LÄÄKEMUOTO Tabletti, kalvopäällysteinen Valkoinen, pyöreä, kaksoiskupera, kalvopäällysteinen tabletti. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Pitkälle edenneen eturauhassyövän hoito yhdessä LHRH-analogihoidon tai kirurgisen kastraation kanssa. 4.2 Annostus ja antotapa Annostus Aikuiset miehet, myös iäkkäät Yksi tabletti kerran päivässä. Bikalutamidihoito tulee aloittaa samanaikaisesti LHRH-analogihoidon tai kirurgisen kastraation kanssa. Pediatriset potilaat Bikalutamidi on vasta-aiheinen lapsille. Munuaisten vajaatoiminta Annosta ei tarvitse muuttaa erikseen potilaille, joilla on munuaisten vajaatoiminta. Maksan vajaatoiminta Annosta ei tarvitse muuttaa erikseen potilaille, joilla on lievä maksan vajaatoiminta. Lääkeaine saattaa kumuloitua potilailla, joilla on keskivaikea tai vaikea maksan vajaatoiminta (ks. kohta 4.4). Antotapa Suun kautta 4.3 Vasta-aiheet Bikalutamidi on vasta-aiheinen naisille ja lapsille (ks. kohta 4.6).

2 Bikalutamidia ei saa antaa potilaille, joiden tiedetään olevan yliherkkiä vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille. Terfenadiinia, astemitsolia tai sisapridia ei saa käyttää samanaikaisesti bikalutamidin kanssa (ks. kohta 4.). 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Hoito on aloitettava erikoislääkärin valvonnassa. Skylutamide 0 mg tablettien vaikuttava aineen, bikalutamidin, metabolia tapahtuu hyvin pitkälti maksassa. Tutkimustulosten perusteella eliminaatio saattaa olla hitaampaa potilailla, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta ja tämä saattaa johtaa bikalutamidin kumuloitumiseen. Tämän takia bikalutamidin käytössä on noudatettava varovaisuutta potilailla, joilla on keskivaikea tai vaikea maksan vajaatoiminta. Bikalutamidin käytön yhteydessä on harvoissa tapauksissa todettu vakavia maksamuutoksia ja maksan vajaatoimintaa. Myös kuolemaan johtaneita tapauksia on raportoitu (ks. kohta 4.8). Bikalutamidihoito tulee keskeyttää, jos muutokset ovat vakavia. Säännöllinen maksan toiminnan seuraaminen on aiheellista mahdollisten maksamuutosten toteamiseksi. Suurimman osan muutoksista voidaan olettaa ilmaantuvan kuuden ensimmäisen hoitokuukauden kuluessa. Glukoosin sietokyvyn heikkenemistä on todettu LHRH-analogihoitoa saavilla miehillä. Tämä saattaa johtaa diabeteksen ilmentymiseen tai verensokeritasapainon heikentymiseen potilailla, joilla on jo todettu diabetes. Tämän vuoksi verensokerin seuraamista tulisi harkita potilailla, jotka käyttävät bikalutamidia yhdessä LHRH-analogihoidon kanssa. Bikalutamidin on todettu estävän sytokromi P40:n (CYP3A4:n) toimintaa. Varovaisuuteen on siksi syytä yhteiskäytössä pääasiallisesti CYP3A4:n kautta metaboloituvien lääkeaineiden kanssa (ks. kohdat 4.3 ja 4.). Androgeenideprivaatiohoito voi pidentää QT-aikaa Potilailla, joilla on todettu QT-ajan pidentyminen tai sen riskitekijöitä, sekä potilailla jotka saavat samanaikaisesti QT-aikaa mahdollisesti pidentäviä lääkkeitä (katso kohta 4.), lääkärien pitäisi arvioida hyöty-haittasuhde ottaen huomioon kääntyvien kärkien takykardian mahdollisuus ennen kuin Skylutamide aloitetaan. Potilaiden, joilla on harvinainen perinnöllinen galaktoosi-intoleranssi, saamelaisilla esiintyvä laktaasinpuutos tai glukoosi-galaktoosi imeytymishäiriö, ei tule käyttää tätä lääkettä. 4. Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Bikalutamidin ja LHRH-analogien välillä ei ole todettu farmakodynaamisia tai farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia. In vitro -tutkimuksissa on osoitettu, että bikalutamidin (R)-enantiomeeri on CYP3A4:n inhibiittori. Sillä on myös vähäistä estävää vaikutusta CYP2C9:n, 2C19:n ja 2D6:n aktiivisuuteen. Vaikka kliiniset tutkimukset, joissa antipyriiniä käytettiin sytokromi P40 (CYP) -aktiivisuuden merkkiaineena, eivät osoittaneet mahdollista lääkeaineyhteisvaikutusta bikalutamidin kanssa, midatsolaamin keskimääräinen annos-vaste-käyrän alla oleva pinta-ala (AUC) kasvoi 80 %, kun sitä annettiin bikalutamidin kanssa 28 päivän ajan. Maksassa metaboloituville lääkeaineille, joilla on kapea terapeuttinen indeksi (kuten terfenadiini, astemitsoli, sisapridi ja siklosporiini), bikalutamidin aiheuttamalla CYP3A4-inhibitiolla saattaa olla

3 merkitystä. Tämän takia näiden lääkeaineiden samanaikainen käyttö bikalutamidin kanssa onkin vastaaiheista (ks. kohta 4.3). Lisäksi varovaisuuteen on syytä käytettäessä esim. siklosporiinia tai kalsiuminestäjiä yhdessä bikalutamidin kanssa. Näiden lääkkeiden osalta voi olla tarvetta annostuksen pienentämiseen etenkin, jos nähdään merkkejä tehostuneesta vaikutuksesta tai haittavaikutuksista. Siklosporiinin kohdalla suositellaan pitoisuuksien seuraamista plasmasta sekä potilaan kliinisen tilan huolellista seurantaa bikalutamidihoitoa aloitettaessa sekä bikalutamidihoidon lopettamisen jälkeen. Varovaisuuteen on syytä määrättäessä bikalutamidia käytettäväksi yhdessä sellaisten lääkeaineiden kanssa, jotka saattavat estää lääkeaineiden hapettumisreaktioita (eli oksidaatiota; esim. simetidiini tai ketokonatsoli). Teoriassa yhteiskäyttö saattaa johtaa bikalutamidipitoisuuden suurenemiseen plasmassa, mikä periaatteessa voisi johtaa haittavaikutusten lisääntymiseen. In vitro -tutkimukset ovat osoittaneet, että bikalutamidi voi syrjäyttää kumariiniantikoagulantteihin kuuluvan varfariinin sen proteiiniin sitoutumiskohdastaan. Tämän takia suositellaan, että aloitettaessa bikalutamidihoito potilaille, jotka saavat kumariiniantikoagulantteja, protrombiiniaikaa seurataan tarkasti. Koska androgeenideprivaatiohoito voi pidentää QT-aikaa, Skylutamide-valmisteen samanaikaista käyttöä lääkkeiden kanssa, jotka pidentävät QT-aikaa tai voivat aiheuttaa kääntyvien kärkien takykardiaa, kuten luokan IA (esim. kinidiini, disopyramidi) tai luokan III (esim. amiodaroni, sotaloli, dofetilidi, ibutilidi) rytmihäiriölääkkeet, metadoni, moksifloksasiini, antipsykootit, jne., pitäisi tarkoin arvioida (katso kohta 4.4). 4.6 Hedelmällisyys, raskaus ja imetys Bikalutamidi on vasta-aiheinen naisille, eikä sitä saa antaa raskaana oleville naisille tai imettäville äideille. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Bikalutamidilla ei ole haitallista vaikutusta ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn. Lääkehoidon yhteydessä joskus ilmenevä uneliaisuus on kuitenkin huomioitava. Uneliaisuutta kokevien potilaiden on noudatettava erityistä varovaisuutta. 4.8 Haittavaikutukset Tässä kappaleessa esitettyjen haittavaikutusten yleisyydet on kuvattu seuraavasti: Hyvin yleinen ( 1/10), yleinen ( 1/100, < 1/10), melko harvinainen ( 1/1 000, < 1/100), harvinainen ( 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000), tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin). Elinjärjestelmäluokka Yleisyys Haittavaikutus Veri ja imukudos Hyvin yleinen Anemia Immuunijärjestelmä Melko harvinainen Yliherkkyysreaktiot (angioneuroottinen edeema ja urtikaria mukaan lukien) Aineenvaihdunta ja ravitsemus Ruokahaluttomuus, diabetes, hyperglykemia Psyykkiset häiriöt Heikentynyt sukupuolivietti, masennus Hermosto Hyvin yleinen Huimaus Unettomuus, uneliaisuus Sydän Sydäninfarkti (kuolemaan johtaneita tapauksia on

4 Verisuonisto Hyvin yleinen Kuumat aallot Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina Melko harvinainen raportoitu) a, heikentynyt sydämen toiminta, sydämen vajaatoiminta a Hengenahdistus Interstitiaalinen keuhkosairaus b (kuolemaan johtaneita tapauksia on myös raportoitu) Ruoansulatuselimistö Hyvin yleinen Vatsakivut, ummetus, pahoinvointi Dyspepsia, ilmavaivat, kuiva suu, ripuli Maksa ja sappi Muutokset maksan toiminnassa (kohonneet transaminaasiarvot c, Harvinainen keltatauti), maksatoksisuus Maksan vajaatoiminta d (kuolemaan johtaneita tapauksia on myös raportoitu) Iho ja ihonalainen kudos Alopesia, hirsutismi/hiusten tai muiden karvojen takaisinkasvu, ihottuma, kuiva iho, kutina, hikoilu Harvinainen Valoherkkyysreaktio Munuaiset ja virtsatiet Hyvin yleinen Hematuria Yöllinen virtsaamisen tarve Sukupuolielimet ja rinnat Hyvin yleinen Gynekomastia ja rintojen arkuus e Erektiohäiriöt Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat Hyvin yleinen Astenia, turvotus Rintakivut, päänsärky, kipu, alavatsakivut, vilunväreet Tutkimukset Painon nousu, painon lasku Tuntematon QT-ajan pidentyminen (ks. kohdat 4.4 ja 4.) a Havaittu farmakoepidemiologisessa tutkimuksessa, jossa tutkittiin LHRH-analogien ja antiandrogeenien käyttöä eturauhassyövän hoidossa. Riski näyttäisi olleen tavallista suurempi, kun 0 mg:aa bikalutamidia käytettiin yhdessä LHRH-analogien kanssa. Riskin suurenemista ei kuitenkaan havaittu, kun 10 mg:aa bikalutamidia käytettiin yksinään eturauhassyövän hoitoon. b Luokiteltu haittavaikutukseksi markkinoille tulon jälkeen kertyneen datan perusteella. Yleisyys on määritelty 10 mg:n annoksin toteutettujen EPC-tutkimusten satunnaistettujen hoitovaiheiden aikana raportoitujen interstitiaalista keuhkokuumetta koskevien ilmoitusten perusteella. c Maksamuutokset ovat harvoin vakavia ja ne olivat usein ohimeneviä ja hävisivät tai kohenivat kohti normaalia hoidon jatkuessa tai hoidon keskeyttämisen jälkeen.

5 d Luokiteltu haittavaikutukseksi markkinoille tulon jälkeen kertyneen datan perusteella. Yleisyys on määritelty EPC-tutkimusten avoimen hoitovaiheen aikana 10 mg bikalutamidia saaneilla potilailla raportoitujen maksan vajaatoimintatapausten lukumäärän perusteella. e Samanaikainen kastraatio saattaa pienentää esiintyvyyttä. Edellä mainittujen haittavaikutusten lisäksi kliinisissä tutkimuksissa on raportoitu sydämen vajaatoimintatapauksia (jotka kliiniset tutkijat luokittelivat mahdollisesti lääkkeeseen liittyviksi haittatapahtumiksi, ja joiden frekvenssi oli > 1%) tilanteissa, joissa bikalutamidia käytettiin yhdessä LHRH-analogin kanssa. Minkäänlaista osoitusta syy-yhteydestä lääkehoitoon ei ole. Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle: www-sivusto: Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri PL FIMEA 4.9 Yliannostus Ihmisillä ei ole raportoitu yliannostusta. Spesifistä vasta-ainetta ei ole. Hoito on oireenmukaista. Dialyysistä ei todennäköisesti ole apua, koska bikalutamidi on suureksi osaksi proteiineihin sidottuna, eikä erity muuttumattomana virtsaan. Normaali yleishoito, johon kuuluu usein toistuva keskeisten elintoimintojen tarkkailu, on paikallaan.. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: Endokrinologiset lääkeaineet, antiandrogeenit ATC-koodi: L02BB03 Bikalutamidi on ei-steroidaalinen antiandrogeeni, eikä sillä ole muuta endokriinistä aktiivisuutta. Se sitoutuu androgeenireseptoreihin aktivoimatta geeniekspressiota ja inhiboi näin androgeenistimulaatiota. Eturauhaskasvainten regressio on seurausta tästä inhibitiosta. Bikalutamidihoidon lopettaminen voi joillakin potilailla johtaa antiandrogen withdrawal -vaikutukseen. Bikalutamidilla on vähäinen affiniteetti SHBG:hen, mutta on epätodennäköistä, että tällä olisi kliinistä merkitystä. Skylutamide on rasemaatti, jonka antiandrogeeninen aktiivisuus on pääosin (R)-enantiomeerin aiheuttama..2 Farmakokinetiikka Bikalutamidi imeytyy hyvin oraalisen annostelun jälkeen. Ruualla ei ole todettu olevan kliinisesti merkittävää vaikutusta biologiseen hyötyosuuteen. (S)-enantiomeeri poistuu elimistöstä nopeammin kuin (R)-enantiomeeri, jonka puoliintumisaika plasmassa on noin 1 viikko. Pitkäaikaishoidossa bikalutamidin (R)-enantiomeerin huippupitoisuudet plasmassa ovat noin

6 kymmenkertaisia verrattuna bikalutamidin 0 mg:n kerta-annoksen jälkeen mitattuihin pitoisuuksiin. Annettaessa bikalutamidia 0 mg päivässä saadaan (R)-enantiomeerin vakaan tilan pitoisuudeksi noin 9 µg/ml ja tasapainotila saavutetaan pitkästä puoliintumisajasta johtuen noin 1 kuukauden hoidon jälkeen. Ikä, munuaisten vajaatoiminta tai lievä tai keskivaikea maksan vajaatoiminta eivät vaikuta (R)- enantiomeerin farmakokinetiikkaan. On ositettu, että potilailla, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta, (R)-enantiomeerin eliminaatio plasmasta on hidastunut. Bikalutamidi on huomattavassa määrin proteiineihin sitoutuneena (rasemaatti 96 %, (R)-bikalutamidi 99,6 %) ja metaboloituu suurelta osin oksidaation ja glukuronidaation kautta. Sen metaboliitit poistuvat munuaisten kautta ja sapen mukana suunnilleen yhtä suuressa määrin..3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Bikalutamidi on antiandrogeeni ja mixed function -oksidaasientsyymin induktori eläimillä. Entsyymiinduktiota ei ole todettu ihmisillä. Karsinogeenisuustutkimuksissa koirashiirillä on todettu maksasolukasvainten, myös pahanlaatuisten, määrän lisääntymistä. Rotilla on havaittu kilpirauhasen follikulaaristen adenoomien ja kivesten Leydiginsolukasvainten esiintymistiheyden kasvua. Muutoksia kohde-elimissä eläimillä, mm. tuumori-induktiota, on pidetty seurauksena näistä ominaisuuksista. Prekliinisten tutkimusten löydöksillä ei katsota olevan merkitystä pitkälle edennyttä eturauhassyöpää sairastavien potilaiden hoidossa. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Laktoosimonohydraatti Povidoni K-30 Natriumtärkkelysglykolaatti Magnesiumstearaatti Hypromelloosi Titaanidioksidi (E171) Makrogoli Yhteensopimattomuudet Ei oleellinen. 6.3 Kestoaika vuotta. 6.4 Säilytys Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita. 6. Pakkaustyyppi ja pakkauskoot PVC/Al ja PVC/PVDC/Al-läpipainopakkaus. Pakkauskoot: 10, 14, 28, 30, 0, 60, 90, 100 Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

7 6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet Ei erityisvaatimuksia. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA STADA Arzneimittel AG Stadastr Bad Vilbel Saksa 8. MYYNTILUVAN NUMERO MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ / TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ