Lääkeaineen vaiheet elimistössä

Transkriptio

1 Lääkeaineinteraktiot Lääkkeestä johtuvat: Farmakokineettiset (imeytyminen, jakautuminen, eliminaatio) Farmakodynaamiset (lääkkeen vaikutus elimistöön) Lääkeaineiden yhteisvaikutuksista Lääkehoidon erityiskysymyksiä (H52) Anni-Maija Linden, FaT, yliopistonlehtori Biolääketieteen laitos, Farmakologia Helsingin yliopisto Riskejä lisäävät potilaasta johtuvat tekijät: Ikä (vanhukset ja polyfarmasia) Raskaus Alkoholin käyttö, tupakointi Sairaudet - munuaisten vajaatoiminta - maksasairaus - sydämen rytmihäiriöalttius Farmakogenetiikka - sydämen rytmihäiriöalttius - metaboliakyky (cyp-entsyymien polymorfiat) Lääkeaineinteraktiot: lääkeaineesta riippuvat Voivat olla hyödyllisiä tai haitallisia Farmakokineettiset interaktiot Lääkeaineen vaiheet elimistössä Usein ennustettavissa (ainakin pitkään käytössä olleet lääkkeet) Kliinisesti merkittäviä silloin kun lääkkeellä on, Imeytyminen Kudosten varastot Vaikutuskohta kapea terapeuttinen leveys voimakas farmakologinen vaikutus suuri ensikierron metabolia (esim. midatsolaami) Maksa PLASMA Vapaa lääkeaine Tälläisiä ovat esimerkiksi verenohennuslääke varfariini sydänlääke digoksiini, rytmihäiriölääkkeet Eritys Metaboliitit Sitoutunut epilepsialääkkeet, sokeritautilääkkeet immunosupressantit (siklosporiini), syöpälääkkeet (metotreksaatti) H. Karppanen Farmakokineettiset interaktiot 1. Imeytyminen Ruoka yleensä hidastaa imeytymistä lisää hyötyosuutta: - sienilääke itrakonatsoli (imeytyy vain happamasta, heti ruoan jälkeen ph laskee) - kefuroksiimi, otetaan aterian yhteydessä voi pienentää hyötyosuutta - maidon Ca2+ kelatoi tetrasykliinin, doksisykliinin, fluorokinoloneja 1. Imeytyminen ph:n muutokset - antasidit, H2-salpaajat, protonipumpun salpaajat nostavat ph:ta - itrakonatsolin imeytyminen vähenee, kun ph korkea Kelaattorit ja Ca2+, Mg2+, Al3+, Fe2+ - Tetrasykliinit ja fluorokinolonit muodostavat imeytymättömän kompleksin Adsorboivat aineet - Lääkehiili Motiliteettiin vaikuttavat - opioidit ja antikolinergit voivat hidastaa muiden lääkkeiden imeytymistä, koska hidastavat suolen toimintaa (aiheuttavat ummetusta) 1

2 1. Imeytyminen Ensikierron metabolia (first pass) Ohutsuolen limakalvolla ja maksassa tapahtuva lääkeaineen metabolia ennen kuin se pääsee systeemiverenkiertoon. Biologinen hyötyosuus kirjasta: Neuvonen et al. Kliinien farmakologia ja lääkehoito, 2002 Suuri ensikierron metabolia Ensikierron metabolian muutokset aiheuttavat helposti suuria ja arvaamattomia lääkeainepitoisuusvaihteluita! Suuri ensikierron metabolia esim. Midatsolaami, varfariini (yli 90 %) CYP-entsyymien inhibiittorit vähentävät first pass-metaboliaa eli hyötyosuus nousee arvaamattoman suureksi inhibiittoreita: atsoli-sienilääkkeet, erytromysiini, muut makrolidit Farmakokineettiset interaktiot 2. Jakautuminen Plasman proteiineihin sitoutuneen la:n syrjäyttäminen - Sitoutumisasteen oltava suuri että kliinistä merkitystä (yli 90 %) - Harvoin kliinisesti merkittäviä interaktioita - NSAID:t voivat syrjäyttää varfariinia Kuljettajaproteiinit siirtävät aktiivisesti vierasaineita solukalvojen läpi CYP-entsyymien induktorit lisäävät first pass-metaboliaa eli terapeuttista pitoisuutta ei saavuteta Induktoreita: karbamatsepiini, fenytoiini, rifampisiini Kuljetusproteiinit siirtävät aktiivisesti la:ita ja muita vierasaineita elimistön eri tilojen välillä Suolen epiteelisolut Maksan hepatosyytit ABC (ATP-binding casette) -perhe mm. P-glykoproteiini - estäjiä: itrakonatsoli, makrolidit, siklosporiini SLC (solute carrier) -perhe mm. OATP (organic anion transporter polypeptide) Transportterien tehtäviä Lääkeaineiden poistaminen elimistöstä (suolessa, munuaisissa) CYP:n kaltaisia interaktioita Lääkeaineiden ulos heittäminen esim. aivoista Lääkeaineiden konsentroiminen kudoksiin (hyöty tai haitta) Transportterien mutaatiot sairauksia? Veriaivoesteen endoteelisolut aivokudos Munuaisten tubulussolut 2

3 Eliminaatiovaiheen interaktiot 3. Maksametabolia Metaboliavaiheen interaktiot Tärkeitä CYP:n substraatteja Tärkein lääkeaineinteraktioiden kannalta. Sytokromi P450-entsyymiperhe (CYP-entsyymit) maksassa Inhibitio nopeaa, heti kun inhiboiva lääke sitoutuu Induktio hitaampaa, lisääntynyt entsyymiekspressio, päiviä, viikkoja Lääkityksen muuttamiset salakavalia Perimä, polymorfiat Melkein puolet lääkeaineista metaboloituu kokonaan tai osittain CYP3A4:n kautta. Jos metabolia vain yhden entsyymin kautta interaktioriski kasvaa. Lääkeaine usein inhiboi tai indusoi sitä CYP-entsyymiä, jonka substraatti se on CYP3A4 midatsolaami diatsepaami useat statiinit Ca-salpaajat siklosporiini CYP2C19 diatsepaami CYP1A2 titsanidiini (lihasrelaksantti) teofylliini klotsapiini CYP2C9 varfariini CYP2D6 opioidit (Kodeiinin ja tramadolin metaboliatuote vasta aktiivinen) useat trisykliset AD:t useat antipsykootit Metaboliavaiheen interaktiot Tärkeitä CYP-inhibiittoreita CYP3A4 itrakonatsoli,ketokonatsoli erytromysiini, klaritromysiini diltiatseemi, verapamiili HIV-proteaasi-inhibiittorit fluoksetiini greippimehu (suolessa) CYP2C19 flukonatsoli fluoksetiini fluvoksamiini omepratsoli CYP1A2 siprofloksasiini fluvoksamiini CYP2C9 flukonatsoli mikonatsoli vorikonatsoli metronidatsoli CYP2D6 fluoksetiini useat neuroleptit useat trisykliset AD:t Midatsolaami - erytromysiini Metaboliavaiheen interaktiot Tärkeitä CYP-induktoreita - epilepsialääkkeitä, tuberkuloosilääke CYP3A4 fenytoiini karbamatsepiini fenobarbitaali rifampisiini mäkikuisma CYP2C19 fenytoiini fenobarbitaali rifampisiini CYP2C9 fenytoiini karbamatsepiini fenobarbitaali rifampisiini CYP2D6 ei tunneta Perimän vaikutus CYP-entsyymeihin Perimä vaikuttaa metaboliaan ja voi pahentaa interaktioita. Kodeiini ja tramadoli eivät metaboloidu aktiivisiksi muodoikseen jos CYP2D6 ei toimi. Keskeisimmät sytokromip-450 entsyymien polymorfiat (metaboliastatus) ja niiden yleisyys Pohjois-Eurooppalaisessa populaatiossa. CYP entsyymi Ultranopea metaboloija Normaali aktiivisuus CYP2C9 ei tunneta 99% 1% CYP2C19 ei tunneta 97% 3% CYP2D6 1 3% 91 94% 5 7% Hidas metaboloij a Kari Laine, Työterveyslääkäri 2005 Vaikutus lääkehoidon tehoon / turvallisuuteen Varfariini, Losartaani, Fenytoiini, Amiodaromi Fenytoiini, Proguaniili (malarialääke), Omepratsoli Kodeiini, Tramadoli, Trisykliset antidepressiivit, Suuriannos neuroleptit, Beetasalpaajat, Rytmihäiriölääkkeet 3

4 Eliminaatiovaiheen interaktiot 4. Munaiseritys Glomerulusfiltraatio - NSAID:t (myös COX-2 selektiiviset) voivat haitata munuaisten verenkiertoa, kliinisesti merkitystä jos huonontunut munuaisfunktio muun sairauden takia - Esim. litiumin ja aminoglykosidi-antibioottien erittyminen voi hidastua Aktiivinen kuljetus tubulussoluista virtsaan - P-glykoproteiini siirtää aktiivisesti lääkeaineita virtsaan - Itrakonatsoli estää P-glykoproteiinia, digoksiinin erittyminen virtsaan vähenee - yliannostus vaara, digitalismyrkytys - Vanha kihtilääke probenesidi vähentää penisilliinin erittymistä virstaan - Penisillliinit ja metotreksaatti kilpailevat samasta transportterista suuriannoksisen metotreksaatin pitoisuus voi nousta vaarallisen korkeaksi (NSAID suurentaa riskiä) Eliminaatiovaiheen interaktiot 4. Munaiseritys SFINX suositus (C2): Metotreksaattihoidetuille potilaille, erityisesti neutropeniaa sairastaville suositellaan muita kuin beetalaktaamiantibiootteja. Kombinaatio voi olla erityisen vaarallinen, jos metotreksaatin annos on korkea tai jos käytössä on myös NSAID. Harkitse metotreksaatin väliaikaista keskeyttämistä infektion ajaksi. Virtsan ph:n muutokset, jonkin verran merkitystä myrkytysten hoidossa Farmakodynaamiset interaktiot Reseptoritasolla morfiini (täysagonisti) buprenorfiini (osittaisagonisti) morfiini (täysagonisti) naloksoni (antagonisti) bentsodiatsepiinit (agonisti) flumatseniili (antagonisti) Välittäjäainetasolla Serotoniinin pitoisuuden kasvu synapsiraossa serotoniinisyndrooman riski Fysiologinen yhteisvaikutus Keskushermostoa lamaavat lääkkeet ja alkoholi Rytmihäiriöriskin lisääntyminen diureettien aiheuttamassa hypokalemiassa + sydämen EKG:n QT-aikaa pidentävä lääke Paikallispuudutteiden interaktiot Lidokaiini, prilokaiini, artikaiini Käytettävä varoen potilailla, joilla sydämen johtumishäiriö Käytettävä varoen potilailla, joilla rytmihäiriölääkkeitä varsinkin ryhmän I ja III sydämen johtumishäiriöt Ryhmä I rytmihäiriölääkkeet Kinidiini, disopyramidi, meksiletiini, propafenoni, flekainidi Ryhmä III rytmihäiriölääkkeet Amiodaroni, dronedaroni, ibutilidi Paikallispuudutteiden interaktiot SFINX: Paikallinen lidokaiini ja amiodaroni (B1) Yhteisvaikutus Amiodaroni voi nostaa lidokaiinin pitoisuutta seerumissa, mikä voi aiheuttaa lidokaiinitoksisuutta. Yhteiskäyttö voi lisäksi heikentää sinoatriaalista johtumista. Interaktion kliininen merkitys on todennäköisesti vähäinen paikallisanestesian (esim. dentaalianestesian) yhteydessä. Suositus Tiheät pitoisuusmittaukset ja EKG:n tarkka seuranta ovat suositeltavia yhteiskäytön aikana. Systeemisesti annostellun lidokaiinin annosta pienennetään tarvittaessa. Paikallispuudutteiden interaktiot Adrenaliini paikallispuudutteissa Systeeminen pitoisuus? Vaikutusmekanismin perusteella mahdolliset interaktiot - Epäselektiiviset -salpaajat : verenpaineen kohoaminen (adrenaliinin 1-vaikutus korostuu, koska verisuonien 2- salpaus estää vasodilaation) - Trisykliset masennuslääkkeet, MAO-estäjät : adrenaliinin systeemiset vaik. vahvistuvat sydämentykytys, verenpaineen nousu - Ergotamiinityyppiset hyvin vähän käytetyt migreenilääkkeet: vaarallinen verenpaineen kohoaminen - Fentiatsiinityyppiset antipsykootit (alfa-salpaus) voivat estää adrenaliinin verisuonia supistavan vaikutuksen 4

5 Rytmihäiriön lisääntynyt riski Lääkkeet jotka pidentävät EKG:ssä ns. QTc-aikaa (K + -kanavien aukeaminen hidastuu, repolarisaatio hidastuu) Useat psyykenlääkkeet - trisykliset AD:t (esim. amitriptyliini) - fentiatsiini-psykoosilääkkeet (esim. klooripromatsiini, perfenatsiini) Useat rytmihäiriölääkkeet (sotaloli, kinidiini, prokaiiniamidi, amiodaroni) Eräät fluorokinolonit, moksifloksasiini eniten Erytromysiini (i.v.), myös muut makrolidit Vorikonatsoli Titsanidiini (sentraalinen lihasrelaksantti) (Terfenadiini, astemitsoli, sisapridi POISTETTU MARKKINOILTA) Synnynnäisesti pitkä QTc-aika lisää riskiä Diureettien aiheuttamat elektrolyyttihäiriöt lisäävät riskiä Oraalinen antikoagulantti varfariini TARKISTA INTERAKTIOT AINA!! Lisääntynyt vaikutus vuotovaara Vähentynyt vaikutus tukosriski Aktiivisempi S-muoto metaboloituu CYP2C9:n kautta R-muoto metaboloituu CYP3A4:n kautta CYP2C9-nhibiittoreita: metronidatsoli ja sienilääkkeet flukonatsoli, mikonatsoli, ekonatsoli (myös oraaliliuoksista ja geeleistä inhiboivia pitoisuuksia) ASA ja NSAID:t lisäävät vuotoriskiä (GI-kanavan vuotoriski) SSRI-lääkkeet lisäävät vuotoriskiä (verihiutaleiden aggregoituminen voi häiriintyä) Ravinto (K-vit. saanti), alkoholi (varfariinin metabolia) Syljeneritys; kolinerginen säätely Antikolinergit tai antikolingergisia sivuvaikutuksia omaavat lääkkeet Suun kuivuminen (ummetus, virtsaretentio) Muskariinireseptorin salpaajat: - Virtsankarkailuun käytetyt (oksibutyniini, tolterodiini) - Parkinsonin taudissa käytetyt antikolinergit (esim. biperideeni) - Keuhkoahtaumataudin hoidossa (esim. ipratropiinibromidi) - GI-kanavan spasmolyytit Sivuvaikutuksena muskariinireseptorin salpaus - Fentiatsiini neuroleptit, trisykliset antidepressantit Jos sylkeä ei erity systeemiset mikrobilääkeet eivät pääse vaikutuskohteeseensa suuhun syljen mukana Serotoniinisydrooman riski Tramadoli (ja dekstrometorfaani yskänlääke) opioidireseptorivaikutuksen lisäksi estää serotoniinin takaisinottoa SSRI (esim. fluoksetiini) ja trisykliset masennuslääkkeet estävät takaisinottoa MAO-A-inhibiittori (moklobemidi) estää serotoniinin hajoamista Jos yhdistetään serotoniinipitoisuus synapsiraossa kasvaa liian suureksi Serotoniinisydroomariski kasvaa - Sekavuus, levottomuus, hyperrefleksia, verenpaineen nousu, takykardia, kuume, hikoilu, vapina, lihaskouristukset Keskushermostoa lamaavat lääkkeet Teoreettinen, ei perustu todellisiin kliinisiin tapauksiin! Bentsodiatsepiinit Opioidit Alkoholi Antipsykootit (esim. promatsiini) Trisykliset antidepressantit (doksepiini, amitriptyliini) Vanhemmat, väsyttävät antihistamiinit Sentraalinen lihasrelaksantti, titsanidiini (Sirdalud ) Väsyttävä Verenpainelääkkeiden kanssa voi alentaa RR likaa CYP1A2-estäjät esim. fluvoksamiini ja siprofloksasiini lisäävät pitoisuutta 10-30x Sydämen QTc-aika pitenee yliannostuksissa Raunio SLL 2005;58:

6 Hoitoalue Analgesia Sairauksien vaikutus 1 Maksasairaus otettava huomioon (Pharmaca Fennican valmisteyhteenvedot) Gastroenterologiset sairaudet Infektiosairaudet Psyyken sairaudet Sydän- ja verisuonisairaudet Muut sairaudet Lääkeaineet Opioidit Metoklopramidi Amfoterisiini-B, beetalaktaamit, erytromysiini, klindamysiini, metronidatsoli, vankomysiini Bentsodiatsepiinit, klooripromatsiini,serotoniinin takaisinoton estäjät, tsopikloni labetaloli, metoprololi, propranololi, verapamiili(rytmihäiriölääkkeet) Prednisoni, siklosporiini, teofyllamiini Interaktiot: Varfariini, alkoholi, disulfiraami Raunio SLL 2005;58: Esimerkkejä lääkeaineista, joiden annoksien pienentämistä tulisi harkita maksasairailla potilailla Lääkeaine ACE-estäjät Sairauksien vaikutus 2 Maksasairaus; vältettäviä lääkkeitä (Pharmaca Fennican valmisteyhteenvedot) Aminoglykosidit AT II-estäjät Bentsodiatsepiinit NSAID:t Nifedipiini Parasetamoli Tsopikloni Haittavaikutus Hypotensio, akuutti munuaisten vajaatoiminta Akuutti munuaisten vajaatoiminta Hypotensio, akuutti munuaisten vajaatoiminta Uneliaisuuden ja sekavuuden lisääntyminen Akuutti munuaisten vajaatoiminta, ruuansulatuskanavan verenvuodot Hypotensio, portapaineen nousu Hepatotoksisuus Uneliaisuuden ja sekavuuden lisääntyminen Esimerkkejä lääkeaineista, joiden käyttöä tulisi välttää vaikeaa maksasairautta sairastavilla potilailla muuttuneen farmakodynamiikan (vaikutuksen herkistyminen) vuoksi. Munuaisten vajaatoiminta Tietokanta Terveysportissa lääkkeiden oikea ja turvallinen käyttö munuaisen vajaatoimintaa sairastavilla potilailla munuaisen vajaatoiminta luokat tietokannan laskurilla: potilaan GFR (glomerulus filtration rate)-arvon voi määrittää seerumin kreatiniiniarvon, iän ja sukupuolen perusteella Lääkkeiden luokitus: A. Annosmuutosta/annosvälimuutosta ei tarvita B. Tieto puuttuu tai se on arvioitu perustuen aineen farmakokineettisiin ominaisuuksiin C. Annoksen/annosvälin muutos tarvitaan D. Käyttöä tulee välttää Munuaisten vajaatoiminta Esim. ibuprofeeni GFR ml/min (lievä munuaisten vajaatoiminta) C Ei annosmuutosta/annosväli: 8 h GFR ml/min (keskivaikea munuaisten vajaatoiminta) C Ei annosmuutosta/annosväli: 8 h GFR ml/min (vaikea munuaisten vajaatoiminta) C Ei annosmuutosta/annosväli: 12 h GFR <10 ml/min (loppuvaiheen munuaisten vajaatoiminta; dialyysipotilas) C Ei annosmuutosta/annosväli: 12 h Munuaistoksinen aine Ibuprofeenin farmakokinetiikka ei muutu merkittävästi munuaisten vajaatoiminnassa, mutta valmistaja suosittaa annosvälin pidentämistä. 800 mg depottablettien kohdalla suurin annossuositus on 1600 mg/vrk, jos GFR on < 10 ml/min. Ibuprofeeni ei dialysoidu. Tulehduskipulääkkeet heikentävät munuaisten verenvirtausta ja toimintaa, nostavat verenpainetta, heikentävät verenpainelääkkeiden tehoa (lukuunottamatta kalsiumkanavansalpaajia), pahentavat sydämen vajaatoimintaa ja niiden käyttöön liittyy suurentunut sydän- ja verisuonitapahtumien riski. SFINX Mistä tietoa interaktioista? Terveysportti / Duodecim Huom! - ei itsestäänselviä vaikutusmekanismiin perustuvia interaktioita (esim. additiivinen sedaatio) Sisällöstä vastaavat Medbase Oy, Karoliininen Instituutti (Kliinisen farmakologian osasto) sekä Stockholms läns landsting (Lääkeyksikkö) Ruotsissa. Pharmaca Fennican valmisteyhteenvedot Pharmaca Fennican asiantuntijakirjoitus ja taulukot Katsaus hammaslääkärin määräämiin lääkkeisiin / Hammaslääkärilehti Osa I Lääkehoidon indikaatiot ja käytetyimmät lääkkeet (18/2006) Osa II Ennen lääkehoitoa huomioitavat asiat ja mahdolliset haittatapahtumat (19/2006) Therapia Odontologica / Kliininen farmakologia Haitalliset lääkeyhteisvaikutukset (2008, PJ Neuvonen) 6

7 Interaktioiden luokittelu (1) Interaktioiden luokittelu (2) Kliininen merkitys A Interaktiolla ei todennäköisesti ole kliinistä merkitystä. B Interaktion kliinistä merkitystä ei tunneta. C Interaktio voi aiheuttaa muutoksia vaikutuksissaja tehossa tai lisätä haittavaikutusten ilmenemistä. Tämä voidaan kuitenkin hallita yksilöllisillä annosmuutoksilla tai mittaamalla lääkeainepitoisuuttatai muuta hoidon turvallisuusparametria. D Yhteiskäytön kliiniset seuraukset voivat olla vakavia, liittyen haittavaikutuksiin tai hoidon epäonnistumiseen. Interaktion merkitystä on vaikeaa tai mahdotonta hallita yksilöllisillä annosmuutoksilla. Kombinaatiota tulisi välttää. Dokumentaation taso 0 Yhteiskäytön seuraukset on päätelty samankaltaisten lääkeaineiden aiheuttaman interaktion perusteella. 1 Interaktio on kuvattu tulkinnanvaraisessa tapausselostuksessa tai prekliinisissä kokeissa. 2 Interaktio on kuvattu hyvin dokumentoiduissa tapausselostuksissa. 3 Interaktio on kuvattu terveillä vapaaehtoisilla tehdyssä tutkimuksessa tai potilailla tehdyssä pilottitutkimuksessa. 4 Interaktio on kuvattu kontrolloiduissa potilailla tehdyissä tutkimuksissa. 7