Sarkoidoosi. Katsaus. Taudin synty ja perimä

Transkriptio

1 Katsaus Anne Pietinalho Sarkoidoosi Sarkoidoosi on useita elimiä samanaikaisesti vaurioittava granulomatoottinen tulehduksellinen sairaus, jonka aiheuttaja on tuntematon. Se on hieman yleisempi nuorilla aikuisilla ja naisilla. Sairauden tavallisimpia oireita ovat yskä, hengenahdistus, kyhmyruusu ja nivelturvotus sekä iho ja silmäoireet. Sarkoidoosin tavallisimpia löydöksiä ovat suurentuneet keuhkoportin imusolmukkeet ja/tai keuhkoparenkyymin muutokset, ihomuutokset, suurentuneet imusolmukkeet ja silmämuutokset. Sairaus paranee useimmiten itsestään, mutta osa potilaista tarvitsee lääkehoitoa, tavallisimmin kortikosteroidia. S arkoidoosi on tunnettu yli sadan vuoden ajan (Boeck 1899). Sitä esiintyy kaikkialla maailmassa mutta enemmän pohjoisella pallonpuoliskolla (James 1992, Thomeer ym. 2005). Sarkoidoosia on tutkittu Suomessa vasta 1960 luvulta alkaen. Sen esiintymistä selvittäneissä suomalaistutkimuksissa esiintyvyydeksi on saatu sataatuhatta asukasta kohti (Riska ja Selroos 1960, Elo 1983) ja ilmaantuvuudeksi 5 18/100000/v (Elo 1983, Selroos 1969). Viimeisimmässä tutkimuksessa esiintyvyydeksi Suomessa saatiin 28/ ja ilmaantuvuudeksi 11/100000/v (Pietinalho ym. 1995). Nämä luvut ovat suunnilleen samat kuin muualla Pohjoismaissa (Milman ja Selroos 1990). Sarkoidoosi on erityisesti nuorten aikuisten tauti. Sitä esiintyy Suomessa eniten vuotiailla mutta lähes yhtä usein myös vuotiailla (Pietinalho ym. 1995), Lapsilla sarkoidoosi on erittäin harvinainen. Skandinaavisten tutkimusten mukaan alle 19 vuotiaiden osuus kaikista sarkoidoosipotilaista on noin 4 % ja Duodecim 2006;122: heistäkin suurin osa on yli 15 vuotiaita (Milman ja Selroos 1990). Taudin synty ja perimä Sarkoidoosin aiheuttaja on tuntematon, mutta nykykäsityksen mukaan sairauden puhkeaminen edellyttää sekä ulkopuolista laukaisijaa antigeenia että taipumusta sairauteen. Sairauden käynnistäjinä saattavat toimia monet ulkoiset tekijät. Epäiltyinä ovat olleet monet, mm. ammattiin, vuodenaikoihin, asuinpaikkaan tai infektion aiheuttajiin liittyvät tekijät (Newman 2005), kuten virukset (esim. ihmisen herpesvirus) ja bakteerit (esim. riketsia, atyyppiset mykobakteerit, klamydia ja propionibakteeri) (Eishi ym. 2002, Nilsson ym. 2002, Song ym. 2005). Toistaiseksi ei kuitenkaan ole voitu osoittaa varmasti minkään ulkoisen tekijän osuutta sarkoidoosin synnyssä. Antigeenin ajatellaan aktivoivan makrofagin eli dendriittisolun, joka puolestaan esittelee antigeenin auttaja T solulle. Aktivoitunut auttaja T solu alkaa erittää mm. sytokiineja ja 2101

2 Antigeeni? Makrofagi Imusolu IL-1 IL-12, IL-18 T-imusolu IFN-γ IL-2 konaan tai hyalinisoituvat, mutta osalle kehittyy tulehtuneeseen elimeen fibroosia granuloomien laidoilta alkaen. Sarkoidoosipotilaiden soluvälitteinen immuniteetti on heikentynyt. Sen tavallisin osoitus on negatiivinen tai vaimentunut reaktio Mantoux n kokeessa. Syynä lienee auttaja T solujen siirtyminen tulehduspaikoille. Myös veressä auttaja T solujen määrä on vähentynyt ja estäjä T solujen suhteellinen osuus kasvanut. Näillä muutoksilla ei kuitenkaan ole vaikutusta elimistön yleiseen puolustuskykyyn. Sarkoidoosi on osittain perinnöllinen sairaus. Sairastuneiden lähisukulaisilla (vanhemmat ja sisarukset) tautia esiintyy huomattavasti useammin kuin väestössä keskimäärin. Irlannissa esiin Plasmasolu IL-2 + muita lymfokiineja Aktivoitunut T-solu Aktivoituneiden T-solujen kertymä Krooninen tulehdus Fibroosimuodostus TNF-α IL-12 Polyklonaaliset immunoglobuliinit Monosyyttien kemotaktinen tekijä Makrofagien migraatiota estävä tekijä GRANULOOMAN MUODOSTUS Kapillaari Aktivoituneita makrofageja Spontaani resoluutio Kuva 1. Sarkoidoosin granuloomamuodostus. Lyhenteet: IL = interleukiini, IFN = interferoni, TNF = tuumorinekroositekijä. kemotaktisia tekijöitä, mikä aiheuttaa aktivoituneiden makrofagien ja T solujen kertymisen tulehduspaikalle. Näin alkaa sarkoidoosille tyypillinen granuloomamuodostus (kuva 1) (Semenzato ym. 1981). Sarkoidoosille ovat tyypillisiä pienistä osasista koostuvat, yleensä juustonekroosia sisältämättömät tiiviit epiteloidisolugranuloomat, jotka muodostuvat pitkälle erilaistuneista fagosytoivista monosyyteistä (epiteloidisoluista ja jättisoluista) ja lymfosyyteistä. Jättisolut saattavat sisältää asteroidi ja Schaumannin kappaleita. Granulooman keskusta muodostuu auttaja T soluista (CD4+), kun taas estäjä T solut (CD8+) asettuvat granulooman laidoille (kuva 2). Osalla sairastuneista granuloomat paranevat aikanaan ko 2102 A. Pietinalho

3 Oireet Kuva 2. Sarkoidoosigranulooma (hematoksyliini-eosiinivärjäys, suurennos x250). tyvyydeksi on raportoitu sarkoidoosiin sairastuneen lähisukulaisilla jopa 9,6 % (Brennan ym. 1984). Suomalaisessa tutkimuksessa familiaalisen sarkoidoosin esiintyvyydeksi lähisukulaisilla saatiin 3,6 4,7 % (Pietinalho ym. 1999). HLA tutkimuksista on odotettu paljon. On mm. yritetty osoittaa tiettyjen HLA geenien yhteys taudin syntyherkkyyteen, mutta merkittäviä tuloksia ei ole saatu. Muun muassa Ruotsissa on kuitenkin osoitettu, että HLA II antigeeneilla (HLA DR, DQ ja DP) on yhteys taudin kliiniseen kuvaan ja ennusteeseen siten, että HLA DR17 antigeenitausta on yhteydessä hyväennusteiseen tautiin (Berlin ym. 1997), joka useimmiten paranee ilman hoitoa 1 2 vuodessa. Suomessa ei vastaavaa kattavaa selvitystä ole tehty. Angiotensiinia konvertoivan entsyymin (ACE) pitoisuus seerumissa suurenee sarkoidoosin aktiivivaiheessa noin 60 %:lla sairastuneista. Entsyymiä koodaava geeni muodostuu geeniparista, joka voi rakentua kahdesta insertioalleelista (II), tai kahdesta deleetioalleelista (DD) tai näiden yhdistelmästä (ID). Geenin merkitystä sarkoidoosin kannalta on selvitetty. On osoitettu, että henkilöillä, joiden ACE geeni muodostuu DD homotsygoottialleeliparista, on suuremmat seerumin ACE pitoisuudet ja II alleeliparin omaavilla pienemmät (Tomita ym. 1997, Furuya ym. 1996). Suomalaisessa tutkimuksessa on todettu DD geenitaustan yhteys huonoon ennusteeseen (Pietinalho ym. 1999), mutta muissa tutkimuksissa tämä ei ole tullut esiin. Sarkoidoosin taudinkuva vaihtelee oireettomuudesta runsasoireisuuteen. Lähes puolet suomalaisista sarkoidoosipotilaista on oireettomia sairauden alkaessa (Pietinalho ym. 1996). He tulevat tutkimuksiin muusta syystä (esim. työterveystarkastuksen tai rintakehän vamman vuoksi) tehdyssä keuhkojen röntgenkuvauksessa todettujen keuhkomuutosten vuoksi. Oireet luokitellaan tavallisesti akuutteihin tai subakuutteihin ja kroonisiin. Akuutissa tai subakuutissa sarkoidoosissa potilaan oireet voivat alkaa nopeasti, jolloin sairastuneella voi olla kyhmyruusu, suonikalvoston tulehdus (uveiitti), nivelkipuja, kuumetta ja usein myös yskää. Kroonisessa tautimuodossa oireet alkavat pikkuhiljaa. Tyypillisesti näillä potilailla todetaan esimerkiksi lupus pernio (sinipunerva nenään ja sen ympärille paikantuva krooninen ihomuutos) tai vastaavia sinipunertavia ihomuutoksia muualla ja krooninen uveiitti. Suomalaisten sarkoidoosipotilaiden tavanomaisimmat oireet ovat yskä (kolmasosalla), kuume, epämääräinen väsymys, hengenahdistus ja siihen usein liittyvät rintakivut sekä kyhmyruusu ja nivelkivut, joihin saattaa liittyä nivelturvotusta (kuva 3) (Pietinalho ym. 1996). % Yskä Kuume Väsymys Kyhmyruusu Hengenahdistus Nivelkivut Silmäoireet Kuva 3. Sarkoidoosin tyypillisimpien oireiden esiintyvyys (%) suomalaisilla potilailla (Pietinalho ym. 1996). Sarkoidoosi 2103

4 Silmätulehdus/ silmien kuivuus Sylkirauhasturvotus Imusolmukkeiden turvotus Ihomuutokset Maksatulehdus Keuhkomuutokset: - keuhkoportin imusolmukkeiden turvotus - keuhkovarjostumat - arvet Pernan suurentuminen Munuaistulehdus/ munuaiskivet Kyhmyruusu Kuva 4. Sarkoidoosin tavallisimmat elinmuutokset. Löydökset Sarkoidoosin liittyviä granulomatoottisia muutoksia voi ilmetä lähes missä elimessä tahansa (kuva 4). Suomalaisilla potilailla muutoksia esiintyy lähes aina keuhkoissa. Useimmiten (noin 50 %:lla) keuhkoröntgenkuvassa todetaan ensimmäisen asteen keuhkomuutos eli keuhkoportin imusolmukkeiden suurenema (kuva 5A). Vajaalla 40 %:lla todetaan toisen asteen keuhkomuutos eli sekä imusolmukkeiden suurentumat että keuhkoparenkyymin muutokset (kuva 5B). Lopuilta löytyy pelkästään keuhkoparenkyymi tai fibroosimuutoksia (Pietinalho ym. 1996). Keuhkojen ulkopuolisista sarkoidoosin ilmenemispaikoista tavallisimpia ovat perifeeriset imusolmukkeet (25 %:lla) ja silmät (7 %:lla) (Pietinalho ym. 1996). Silmämuutoksia löytyisi todennäköisesti useammalta sairastuneelta, jos myös silmälääkäri tutkisi kaikki potilaat. Suomalaisessa tutkimuksessa silmämuutoksia on todettu jopa 28 %:lla (Karma 1979). Tutkiminen Potilaat ohjautuvat yleislääkärin tai työterveyslääkärin vastaanotolta tavanomaisimmin keuhkoyksiköihin, mutta myös reumalääkärit tapaavat jonkin verran niveloirein sairastuneita. Kliininen tutkimus paljastaa mahdolliset ihomuutokset, kuten kyhmyruusun (kuva 6) tai ärtyneet arvet, ja suurentuneet imusolmukkeet 2104 A. Pietinalho

5 A Kuva 5. Sarkoidoosipotilaan keuhkoröntgentutkimuslöydöksiä. A) Ensimmäisen asteen keuhkomuutokset (keuhkoportin imusolmukkeiden suurenema). B) Toisen asteen keuhkomuutokset (keuhkoportin imusolmukkeiden suurenema ja parenkyymimuutokset). C) Keuhkojen ohutleiketomografiakuva, jossa on nähtävissä tyypillisiä subpleuraalisia sekä peribronkiaalisia ja perivaskulaarisia granuloomakertymiä. B sekä toisinaan suurentuneen pernan. Keuhkojen kuuntelulöydös on harvoin poikkeava, mutta harvinaisessa bronkiaalisessa sarkoidoosissa voidaan kuulla sekä rahinaa että vinkunaa keuhkoista ja joskus harvoin laajojen parenkyymimuutosten yhteydessä myös alveolaarista ritinää. Keuhkokuva tulisi ottaa kaikilta potilailta sarkoidoosia epäiltäessä, sillä suomalaisilla sarkoidoosipotilailla esiintyy lähes aina keuhkomuutoksia (Pietinalho ym. 1996). Joskus keuhkokuva on akuutin tautimuodon yhteydessä aluksi jopa normaali mutta 1 3 kuukauden kuluttua todetaan jo keuhkoportin imusolmukkeiden suurenema. Useimmiten tavallinen keuhkokuva riittää, mutta ongelmatilanteissa tyypillinen löydös keuhkojen ohutleiketomografiassa (HRCT) vahvistaa diagnoosia (kuva 5C) (Hunninghage ym. 1999). Sarkoidoosin diagnoosin tulisi pohjautua positiiviseen histologiseen löydökseen (granulomatoottinen tulehdus), mutta eurooppalais yhdysvaltalaisten suositusten mukaan (Hunninghage ym. 1999) pelkkä tyypillinen kliininen kuva riittää diagnoosiin silloin, kun potilas sairastuu C Kuva 6. Kyhmyruusu. Sarkoidoosi 2105

6 Taulukko 1. Tavallisimmat sarkoidoosin erotusdiagnostiikassa huomioon otettavat mahdollisuudet. Keuhkokuvassa nähtävien muutosten pohjalta Tuberkuloosi Lymfooma Beryllioosi Prominentit keuhkovaltimot Allerginen alveoliitti Fibrotisoiva alveoliitti Karsinoosi Pölykeuhkot Eosinofiilinen granulooma Hunajakennokeuhko Wegenerin granulomatoosi Ihomuutosten pohjalta Erysipelas ja muut tulehdukset Syöpä Allerginen ihoreaktio Vierasesinegranulooma Neurologisten oireiden pohjalta Muu perifeerinen neuropatia Muu multippeli mononeuriitti Muu aivohermon neuropatia Tulehduksellinen aivokalvotulehdus Tulehduksellinen meningoenkefaliitti Aivokasvain Epilepsia Muu aivorunko tai selkäydinoireyhtymä Muu aivolisäkkeen tai talamuksen vaurio Muun syyn aiheuttama hypotalaaminen hypotyreoosi Imusolmukemuutosten pohjalta Tuberkuloosi Lymfooma Syövän etäpesäke akuutin sarkoidoosin oirein (yskä, kuume, niveloireet, kyhmyruusu) ja keuhkokuvassa todetaan ensimmäisen asteen muutokset. Kudosnäyte otetaan siitä sairastuneesta elimestä, josta se helpoimmin saadaan, esimerkiksi ihosta, silmän sidekalvosta tai turvonneesta imusolmukkeesta. Myös kaikukuvausohjauksessa tehty pernan ohutneulabiopsia ja maksa tai munuaisbiopsia voivat johtaa diagnoosiin. Keuhkoputkien tähystys (bronkofiberoskopia) tarjoaa kohtalaisen helpon tavan saada edustavia näytteitä keuhkoputken limakalvosta (osuvuus %) tai keuhkokudoksesta transbronkiaalinen biopsialla (osuvuus %). Tutkimusta voidaan täydentää keuhkoputkien tähystyksessä tehtävällä bronkoalveolaarihuuhtelulla (BAL). Sarkoidoosissa BAL näytteen kokonaissolupitoisuus suurenee. BAL näyteen lymfosytoosi on sarkoidoosia diagnosoitaessa melko sensitiivinen mutta ei spesifinen tutkimus. Lymfosyyttien CD4 ja CD8 solujen suurentunut suhde on vähemmän sensitiivinen mutta sarkoidoosille hyvin spesifinen löydös. Jos kliininen kuva ja tutkimustulokset eivät riittävästi tue sarkoidoosidiagnoosia, tulisi ennen diagnoosin tekemistä saada positiivinen kudosnäytelöydös (Costabel ym. 2005). Vaimentunut tai sammunut reaktio Mantoux n ihokokeessa tukee sarkoidoosidiagnoosia. Verenkuva tulee tarkastaa muiden tautien pois sulkemiseksi. Valkosolupitoisuus saattaa olla sarkoidoosipotilaalla pienentynyt taudin alkuvaiheessa ja lasko sekä CRP arvo voivat olla lievästi suurentuneet. Joskus harvoin tautiin liittyy hemolyyttisen anemian piirteitä. Taudin aktiivivaiheissa maksaentsyymiarvot (ASAT ja ALAT) ovat usein suurentuneet, samoin kreatiniinipitoisuus. Myös seerumin ACE pitoisuus voi suurentua (noin 60 %:lla) samoin kuin lysotsyymi ja kalsiumpitoisuus tai vuorokausivirtsan kalsiumineritys. Niin ikään seerumin β 2 mikrolobuliinipitoisuus ja interleukiini 2 reseptorien pitoisuus suurenevat toisinaan taudin aktiivivaiheessa. EKG kuuluu rutiinitutkimuksiin. Jos siinä ilmenee poikkeavaa tai potilas kertoo rytmihäiriöistä tai rintakivusta, tulisi tehdä ainakin sydämen kaikututkimus ja EKG:n pitkäaikaisrekisteröinti lisätutkimuksina sydänsarkoidoosin pois sulkemiseksi. Myös kliininen rasituskoe on suositeltava, jos potilas valittaa rintakipuja. Sarkoidoosipotilaan pelottavin oire on vakava rytmihäiriö, joka voi aiheuttaa nuorenkin potilaan kuoleman. Sen vuoksi sydänsarkoidoosin mahdollisuuteenkin tulee aina suhtautua vakavasti. Keuhkofunktiotutkimukset (spirometria ja diffuusikapasiteetin määritys) kuuluvat aina sarkoidoosipotilaan tutkimuksiin. Ne eivät tarjoa diagnoosia, mutta jos niissä todetaan keuhkojen toiminnan heikkenemistä, on harkittava hoidon aloittamista. Tutkimukset toistetaan keuhkosarkoidoosipotilaan seurannan yhteydessä, vaikka tulokset olisivat alkuvaiheessa normaaleja A. Pietinalho

7 Silmälääkärin konsultaatio on suositusten mukaan aiheellinen kaikille sarkoidoosipotilaille ainakin kerran. Jos tauti jatkuu aktiivisena, tarkastus tulisi uusia kerran vuodessa (Hunninghage ym. 1999), jotta noin kolmanneksella oireettomana pysyvä uveiitti voitaisiin löytää ja hoitaa ja näön pysyvä heikkeneminen näin ehkäistä. Lisäksi silmälääkärin sidekalvosta ottama näyte voi auttaa diagnoosin tekemisessä. Jos potilaalla esiintyy nenäoireita, kuten karstaisuutta, tukkoisuutta tai verenvuotoa, on korvalääkärin konsultaatio aiheellinen. Myös nieluoireiden kuten palantunteen yhteydessä spesialistin konsultaatio on aiheellinen. Tällöin tulisi pyrkiä ottamaan kudosnäyte ylähengitystiesarkoidoosin diagnoosin varmistamiseksi. Sarkoidoosi saattaa muistuttaa lähes mitä tahansa neurologista sairautta (Oksanen 1986), esimerkiksi meningiittiä, enkefaliittia taikka mono tai polyneuriittia. Aivojen sarkoidoosimuutos voi olla myös tuumorimainen, jolloin se aiheuttaa fokaalioireita. Hypotalamuksen sarkoidoosi voi johtaa aineenvaihduntahäiriöihin. Keskushermostosarkoidoosissa selkäydinnesteen ACE pitoisuus saattaa olla suurentunut (50 %:lla), mikä on hyvin spesifinen löydös (Tachmoush ym. 2002), mutta seerumin ja selkäydinnesteen pitoisuuksien välillä ei ole yhteyttä. Aivojen magneettitutkimus auttaa diagnoosin pääsyssä. Neurologisten oireiden yhteydessä neurologin konsultaatio on aina tarpeen. Luumuutokset ovat harvinaisia, yleensä kystamaisia ja varsin hoitoresistenttejä. Ne liittyvät useimmiten krooniseen tautimuotoon. Luumuutokset esiintyvät tavallisimmin falangien alueella, ja samassa kohdassa on usein nähtävissä myös sinipunertava ihomuutos. Epäselvissä tapauksissa 67 galliumkartoitus saattaa antaa tietoa sarkoidoosiaktiivisuudesta, jos muut tulehdukselliset taudit on suljettu pois. Sarkoidoosin suhteen epäspesifisellä positroniemissiotomografialla voidaan etsiä sarkoidoosin tulehduspesäkkeitä. Tutkimuksen saatavuus ja hinta rajoittavat sen käyttöä. Menetelmällä ei voida sulkea pois pahanlaatuisia muutoksia (esim. lymfoomaa) (Mana ja Kroonenburgh 2005). Erotusdiagnostiikka Sarkoidoosin diagnostiikka saattaa olla ongelmallista sen vuoksi, että tämä tauti muistuttaa läheisesti monia muita (taulukko 1). Jo pelkästään keuhkokuva voi muistuttaa monen muun sairauden löydöstä (tuberkuloosi, syöpä, alveoliitit). Tämän vuoksi sarkoidoosille tyypillisen keuhkokuvalöydöksen lisäksi tulee löytää muita diagnoosin vahvistavia oireita ja löydöksiä ja mielellään saada myös histologinen varmistus. HRCT yhdessä transbronkiaalibiopsianäytteen kanssa varmistavat valtaosan ongelmallisista diagnooseista. y d i n a s i a t Sarkoidoosia epäiltäessä keuhkojen röntgenkuvaus on tärkein ensitutkimus anamneesin selvittämisen ja kliinisen tutkimuksen jälkeen. Sarkoidoosi on yleensä hyväennusteinen itsestään paraneva sairaus. Keuhkoröntgenkuvassa todettavat keuhkoportin suurentuneet imusolmukkeet yhdistyneenä kyhmyruusuun, mahdollisiin nivelkipuihin ja turvotukseen sekä yskään ja yleisoireisiin (kuume ja väsymys) viittaavat hyväennusteiseen sarkoidoosiin. Toisen, kolmannen tai neljännen asteen keuhkomuutoksin sairastuneiden diagnoosia tukee edelleen parhaiten histologinen varmistus, mutta keuhkoputkien tähystys ja ohutleiketomografia helpottavat diagnostiikkaa. Pieni osa sarkoidoosipotilaista sairastaa taudin etenevä muotoa. Näiden potilaiden seurannan tulee olla tiheää, ja heille on aloitettava herkästi lääkehoito. Sarkoidoosi 2107

8 Taulukko 2. Sarkoidoosin lääkehoito. Kortikosteroidihoito Aloitus Prednisoloni (30 40 mg/vrk, neuro ja sydänsarkoidoosissa jopa mg/vrk noin 1 kuukauden ajan) 3 4 kuukaudessa pyritään yksilölliseen ylläpitoannokseen (tavallisesti noin 7,5 15 mg/vrk mielellään vuoropäivinä) Ylläpito Ylläpitoannosta jatketaan noin kuukautta Jos ylläpitoannos osoittautuu liian pieneksi (tauti aktivoituu), sitä suurennetaan selvästi ja pienennetään sen jälkeen varoen, ja uusi ylläpitoannos jätetään noin 2,5 mg aiempaa suuremmaksi Keuhkosarkoidoosin ylläpitohoitona voidaan kokeilla myös inhaloitavaa steroidia (Pietinalho ym. 2002) Kortikosteroidihoitoon lisättävät tai sitä korvaavat lääkkeet Muut anti inflammatoriset lääkkeet syklosporiini fenyylibutatsoni Sytotoksiset aineet metotreksaatti atsatiopriini syklofosfamidi klorambusiili leflunomidi Mikrobilääkkeet klorokiini hydroksiklorokiini minosykliini doksisykliini Sytokiinimodulaattorit talidomidi infliksimabi etanersepti fumaarihappoesteri Hoito Sarkoidoosipotilaista noin kaksi kolmasosaa ei tarvitse hoitoa, koska tauti paranee itsestään. Akuutin tautimuodon yhteydessä paraneminen tapahtuu nopeasti, noin yhdessä tai kahdessa vuodessa, muissa tapauksissa hitaammin, noin viidessä vuodessa. Vaikka noin % sairastuneista tarvitsee lääkehoitoa ja merkittävälle osalle heistä jää fibroosimuutoksia keuhkokuvaan, sarkoidoosi aiheuttaa suomalaisväestössä vain harvoin vaikean hengitysvajauksen. Lääkehoito. Kortikosteroidi on edelleen paras lääke. Se parantaa oireita ja granulomatoottista tulehdusta sekä vähentää fibroosin muodostumista mutta ei tehoa arpimuutoksiin. Kortikosteroidilääkitys ei myöskään lyhennä taudin kestoa. Liian varhain lopetetun lääkityksen jälkeen tauti aktivoituu usein uudelleen (taulukko 2). Taudin alkuvaiheessa ei pystytä havaitsemaan kaikkia tapauksia, joissa hoitoa pitäisi antaa. Hoitoannoksista tai hoidon kestosta ei ole tehty kontrolloituja tutkimuksia. Systeemistä kortikosteroidihoitoa aloitettaessa on muistettava mahdolliset haittavaikutukset. Myös muita lääkkeitä käytetään sarkoidoosin hoitoon erityisesti kortikosteroidiannoksen pienentämiseksi, haittavaikutusten estämiseksi tai lisätehon saamiseksi. Keuhkosarkoidoosia ei hoideta primaaristi, jos röntgenkuvassa todetaan ensimmäisen asteen muutokset, vaan potilasta seurataan 0,5 1 vuoden ajan. Hoito aloitetaan vain, jos tauti etenee. Myös toisen tai kolmannen asteen sarkoidoosia sairastavaa voidaan aluksi pelkästään seurata noin puolen vuoden ajan, jos hän on oireeton ja keuhkojen toiminta normaali, mutta hoito tulee aloittaa herkästi heti diagnoosin varmistuttua tai seurannan aikana, mikäli havaitaan merkkejä taudin vaikeutumisesta (Baughman ja Selroos 2005, Paramothayan ym. 2005). Potilaat, jotka tulevat tutkimuksiin vasta neljännen asteen muutosten ilmaannuttua, hoidetaan lähinnä silloin, kun oireita esiintyy tai tutkimuksissa, kuten verikokeissa, BAL:ssä, 67 galliumtutkimuksessa tai HRCT:ssä, löytyy merkkejä sarkoidoosin aktiivisuudesta. Myös kolmen kuukauden lääkehoitokokeilu saattaa osoittaa taudin olleen sittenkin aktiivinen. Hoito tulisi aloittaa aina, kun on todettu sydänsarkoidoosi (tai sitä epäillään), neurosarkoidoosi, munuaissarkoidoosi tai ylähengitysteiden sarkoidoosi. Myös silmäsarkoidoosia tulee hoitaa, mutta useimmiten paikallinen tai periorbitaalinen hoito riittää. Keuhkonsiirto. Loppuvaiheen keuhkosarkoidoosia on ulkomailla hoidettu myös keuhkonsiirroin, mutta siirrettyynkin keuhkoon saattaa kehittyä sarkoidoosimuutoksia huolimatta hyljinnänestohoidosta. Seuranta Sairauden aktiivivaiheessa potilasta seurataan aluksi jopa kuukauden välein, mutta kun tauti 2108 A. Pietinalho

9 Taulukko 3. Sarkoidoosin jaottelu kliinisen kuvan ja ennusteen mukaan. Parantunut Aktiivinen krooninen Aktiivinen etenevä Parantunut itsestään ilman hoitoa tai lääkehoidon päättymisestä on kulunut yli vuosi Aktiivinen sairaus, joka ei pahene, tai lääkitystä edellyttävä aktiivinen sairaus, jonka hoidon aloituksesta kulunut yli vuosi, ja sairaus pysyy kurissa pienellä ylläpitolääkityksellä Ongelmallinen aktiivinen sairaus, joka uusii aina hoidon päättyessä tai etenee hoidosta huolimatta alkaa taittua tai päästään lääkityksen ylläpitoannokseen, seurantaväli voi olla kolmekin kuukautta. Hyväennusteisen ensimmäisen asteen sarkoidoosin seuranta erikoissairaanhoidossa voidaan yleensä päättää yhden tai viimeistään kahden vuoden kuluttua taudin alusta, jolloin sairaus katsotaan parantuneeksi (taulukko 3). Hitaammin paranevan sarkoidoosin aktiivisuuden kokonaan sammuttua potilas on hyvä kutsua vielä kerran vuoden kuluttua tarkastukseen. Sen jälkeen hänet voidaan siirtää perusterveydenhuollon vastuulle. Pitkään sarkoidoosia sairastaneelle pitäisi kuitenkin antaa mahdollisuus uusien oireiden ilmetessä ottaa yhteyttä myös suoraan hoitaneeseen klinikkaan. Pitkään jatkuneessa kroonisessa aktiivisessa sarkoidoosissa (taulukko 3), jossa hoitoa edellyttäviä elinmanifestaatioita ei ole tai potilas tulee toimeen pienellä ylläpitolääkityksellä, seurantaväli voi olla pidempi, jopa 0,5 1 vuotta. Pieni osa potilaista, joilla on etenevä tauti (taulukko 3), tarvitsee ajoittain tiheää seurantaa, jopa 1 2 kuukauden välein. Aktiivista stabiilia tai etenevää tautia sairastavat tarvitsevat erikoissairaanhoidon pysyvää seurantaa. Ennuste Sarkoidoosi Suomalaisten sarkoidoosipotilaiden ennuste on kohtalaisen hyvä verrattuna esimerkiksi afroamerikkalaisiin potilaisiin. Suomessa merkittävimmät oireet ja ongelmat paikantuvat keuhkoihin. Pahimmassa tapauksessa sairaus johtaa keuhkojen vajaatoimintaan, mikä kuitenkin on harvinaista. Keskeisimmin sarkoidoosipotilaiden ennusteeseen vaikuttaa keuhkomuutosten laajuus taudin alkuvaiheessa (Milman ja Selroos 1990, Pietinalho ym. 2000). Mitä laajempia muutokset ovat, sitä pidempi on taudin kesto ja sitä huonompi ennuste. Myös myöhäinen sairastumisikä ja BAL näytteessä todettu suuri CD8+ solupitoisuus viittaavat huonontuneeseen ennusteeseen (Tukiainen ym. 1994). Ihomuutokset kyhmyruusua lukuun ottamatta viittaavat krooniseen tautimuotoon samoin kuin sydän, neuro ja luusarkoidoosi. Pohjoismaisen selvityksen mukaan ensimmäisen asteen muutoksin sairastuneiden ennuste on sama kuin muulla väestöllä, mutta toisen tai kolmannen asteen muutoksin sairastuneiden kuolleisuus on hieman suurentunut (Milman ja Selroos 1990). Lopuksi Aiemmin sarkoidoosia pidettiin usein vähän kummallisena ja»sinä viimeisenä diagnoosivaihtoehtona», kun mitään muuta selitystä potilaan epämääräisille oireille ei löytynyt. Nykyaikaiset tutkimusmenetelmät ja järjestelmällinen pyrkiminen diagnoosiin vievät useimmiten maaliin. Sarkoidoosin puhkeamisen syyt, ennusteeseen liittyvät tekijät ja spesifinen hoito ovat edelleen avoimia kysymyksiä ja edellyttävät jatkuvaa tutkimustyötä. Tuloksia odoteltaessa ja taudin seurannan helpottamiseksi on ryhdytty käyttämään sairauden uutta jaottelua. Seurannassa on aiemmin käytetty jakoa aktiiviseen ja ei aktiiviseen sairauteen lääkityksen tarpeen määrittämiseksi. Nykyisin sairaus jaotellaan sammuneeseen, aktiiviseen mutta tasaisena pysyvään ja etenevään muotoon. Jako auttaa hoitavaa lääkäriä aloittamaan etenevän taudin lääkehoidon viivytyksettä. 2109

10 Kirjallisuutta Baughman RP, Selroos O. Evidence-based approach to the treatment of sarcoidosis. Kirjassa: Gibson PG, toim. Evidence-based respiratory medicine 2005, s Berlin M, Fogdell-Hahn A, Olerup O, ym. HLA-DR predicts the prognosis in Scandinavian patients with pulmonary sarcoidosis. Am J Respir Crit Care Med 1997;156: Brennan NJ, Crean P, Long JP, Fitzgerald MX. High prevalence of familial sarcoidosis in Irish population. Thorax 1984;39:14 8. Boeck C. Multiple benign sarcoid of the skin. Norsk Mag Laegevid 1899;14: Costabel U, Guzman J, Drent M. Diagnostic approach to sarcoidosis. Kirjassa: Drent M, Costabel U, toim. Eur Respir Mon 2005;32: Eishi Y, Suga M, Ishige I, ym. Quantitative analysis of mycobacterial and propionibacterial DNA in lymphnodes of Japanese and European patients with sarcoidosis. J Clin Microbiol 2002;40: Elo J. Kliininen tutkimus Varsinais-Suomen tuberkuloosipiirissä vuosilta Väitöskirja. Turun yliopisto, Furuya K, Yamaguchi E, Itoh A, ym. Deletion polymorphism in the angiotensin I converting enzyme (ACE) gene as a genetic risk factor for sarcoidosis. Thorax 1996;51: Hunninghage GW, Costabel U, Ando M, ym. ATS/ERS/WASOG statement on sarcoidosis. American Thoracic Society/ European Respiratory Society/ World Association of Sarcoidosis and other Granulomatous Disorders. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 1999;16: James DG. Epidemiology of sarcoidosis. Sarcoidosis 1992;9: Karma A. Ophtalmic changes in sarcoidosis. Acta Ophtalmol (Copenhagen) 1979;Suppl 141:1 94. Mana J, Van Kroonenburgh M. Clinical usefulness of nuclear imaging techniques in sarcoidosis. Kirjassa: Drent M, Costabel U, toim. Eur Respir Mon 2005;32: Milman N, Selroos O. Pulmonary sarcoidosis in the Nordic countries Epidemiology and clinical picture. Sarcoidosis 1990(a); 7:50 7. Milman N, Selroos O. Pulmonary sarcoidosis in Nordic countries II: Course and prognosis. Sarcoidosis 1990(b);7: Newman L. Aetiologies of sarcoidosis. Kirjassa: Drent M, Costabel U, toim. Eur Respir Mon 2005;32: Nilsson K, Pahlson C, Lukinius A, ym. Presence of Ricketsia Helvetica in granulomatous tissue from patients with sarcoidosis. J Infect Dis 2002;185: Oksanen V. Neurosarcoidosis: clinical presentations and course in 50 patients. Acta Neurol Scand 1986;73: Paramothayan NS, Larssen TJ, Jones NHS. Corticosteroids for pulmonary sarcoidosis. Cochrane Database Syst Rev 2005 Apr 18;(23): CD Pietinalho A, Furuya K, Yamaguchi E, Kawakami Y, Selroos O. The angiotensin-converting enzyme DD gene is associated with poor prognosis in Finnish sarcoidosis patients. Eur Respir J 1999(a); 13: Pietinalho A, Hiraga Y, Hosoda Y, ym. The freguency of sarcoidosis in Finland and Hokkaido, Japan. A comparative epidemiological study. Sarcoidosis 1995;12:61 7. Pietinalho A, Ohmichi M, Hiraga Y, Löfroos A-B, Selroos O. The mode of presentation of sarcoidosis in Finland and Hokkaido, Japan. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 1996;13: Pietinalho A, Ochmichi M, Hirasawa M, Hiraga Y, Löfroos A-B, Selroos O. Familial sarcoidosis in Finland and Hokkaido, Japan. A comparative study. Respir Med 1999(b);93: Pietinalho A, Ohmichi M, Löfroos A-B, Hiraga Y, Selroos O. The prognosis of pulmonary sarcoidosis in Finland and Hokkaido, Japan. A comparative five-year study of biopsy-proven cases. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 2000;17: Pietinalho A, Tukiainen P, Haahtela T, Selroos O. Early treatment of stage II sarcoidosis improves 5-year pulmonary function. Chest 2002; 121: Riska N, Selroos O. Clinically diagnosed sarcoidosis in Finland in Acta Tuberc Pneumol Scand 1964;44: Selroos O. The frequency, clinical picture and prognosis of sarcoidosis in Finland. Acta Med Scand Suppl 1969;503:3 73. Semenzato G, Pezzutto A, Agostini C, Gasparotto G, Cipriani A. Immunoregulation in sarcoidosis. Clin Immunol Immunopathol 1981;19: Song Z, Marzilli L, Greenlee BM, ym. Mycobacterial catalase-peroxidase is a tissue antigen and target of the adaptive immune response in systemic sarcoidosis. J Exp Med 2005;201: Tachmoush AJ, Amir MS, Connor WW, ym. CSF-ACE activity in probable CNS neurosarcoidosis. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 2002; 19: Thomeer M, Demedts M, Wuyts W. Epidemiology of sarcoidosis. Kirjassa: Drent M, Costabel U, toim. Eur Respir Mon 2005;32: Tomita H, Ina Y, Sugiura Y, ym. Polymorphism in the angiotensin-converting enzyme (ACE) gene and sarcoidosis. Am J Respir Crit Care Med 1997;156: Tukiainen P, Taskinen E, Riska H. The prognostic value of bronchoalveolar lavage in sarcoidosis. Sarcoidosis 1994;11: Anne Pietinalho, LKT, erikoislääkäri, ylilääkäri anne.pietinalho@filha.fi Filha ry. Sibeliuksenkatu 11 A Helsinki 2110