PÄÄN ALUEEN KIPUTILAT. Kroonisen kivun farmakologinen hoito ja sen vaihtoehdot pään alueella. Irma Tigerstedt

Transkriptio

1 PÄÄN ALUEEN KIPUTILAT Kroonisen kivun farmakologinen hoito ja sen vaihtoehdot pään alueella Irma Tigerstedt Kroonisen kasvokivun farmakologisen hoidon onnistuminen edellyttää kivun patofysiologian selvittelyä, koska ei ole olemassa mitään ideaalianalgeettia, joka auttaisi kaikkiin kiputiloihin. Nosiseptiiviseen kudosvauriokipuun auttavat tulehduskipulääkkeet ja opioidit, mutta neuropaattisessa hermokivussa ne ovat usein huono vaihtoehto. Depressiolääkkeet, antikonvulsantit ja muut natriumkanavia salpaavat lääkkeet ovat neuropaattisen kivun ensisijaislääkkeitä. Myös puudutussarjoilla on saatu tuloksia ääreishermojen neuropaattisissa kivuissa. Idiopaattisissa kiputiloissa eli ns. kroonisessa kipuoireyhtymässä on saatu tuloksia depressiolääkkeiden ja neuroleptien yhdistelmällä yhdessä psykoterapian kanssa. Stimulaatiohoitojen tehoa on tutkittu vähemmän kuin lääkkeiden. Nämä hoidot auttavat yleensä lieviin nosiseptiivisiin kipuihin ja tukevat lääkitystä useissa perifeerisissä neuropaattisissa kivuissa. Perusedellytyksenä pään alueen kipujen kuten kaikkien muidenkin kroonisten kipujen hoidolle on kipumekanismin selvittely. Löytääkseen kliinisesti käyttökelpoisen työdiagnoosin potilaan pään alueen kipujen analysoinnissa lääkärin tulee pystyä erottamaan nosiseptiivinen eli kudosvauriokipu neuropaattisesta eli hermovauriokivusta sekä arvioimaan ei-orgaanisten tekijöiden osuus kasvojen ja pään alueen kivuissa, koska hoitolinjan valinta perustuu olennaisesti tähän kolmijakoon. Edellisissä artikkeleissa on tätä diagnostiikkaa käsitelty seikkaperäisesti. Lääkehoidon yleisperiaatteet Lääkkeiden asema kroonisen kivun hoidossa on keskeinen, ja siksi niiden käytön hallitseminen edellyttää kliinikolta samanlaista syventymistä kuin sydänlääkityksen hienosäätö. Tiettyihin pään kiputiloihin on olemassa vakiintunut hoitonsa. Esimerkiksi migreenissä käytetään 5HT 1 - salpaajia ja trigeminusneuralgiassa karbamatsepiinia. Usein joudumme kuitenkin hoitamaan kiputiloja, joihin ei tunneta spesifistä hoitoa. Lääkehoidon suunnittelussa huomioitavat seikat on koottu taulukkoihin 1 ja 2. Lähtökohtana kipulääkkeen valinnalle kroonisessa kivussa ovat taulukossa 2 esitetyt kiputyypit ja niihin tehoavat lääkeaineryhmät. Nosiseptiivinen kipu Tulehduskipulääkkeet ovat jokaisen lääkärin ja nykyään suuren yleisönkin hyvin tuntemia lääkkeitä, joita mainostetaan kipuun kuin kipuun. Valitettavasti ei kuitenkaan tunneta mitään täydellistä analgeettia, joka tepsisi taulukossa 2 kuvattuihin neljään kiputyyppiin. Tulehduskipulääkkei- Duodecim 114: ,

2 T a u l u k k o 1. Lääkehoidon periaatteet. Lääkitys (myös analgeetit) määrätään säännölliseksi, ei tarvittaessa käytettäväksi Sedatiiviset sivuvaikutukset pyritään minimoimaan Annostuksen tulee perustua farmakokineettiseen tietoon lääkeaineen vaikutusajasta den teho rajoittuu nosiseptiivisten kiputilojen hoitoon. Näitä ovat lihas- ja luustoperäiset kivut, migreeni, krooninen sinuiitti kudosturvotuksineen sekä syöpäkivut kudosvaurioineen. Kroonisessa päänsäryssä ei sen sijaan ole kyse kudosvauriokivusta tai tulehduksellisesta reaktiosta vaan emotionaalisten tekijöiden aiheuttamista muutoksista kivunvälitysjärjestelmässä, eivätkä tyypilliset tulehduskipulääkkeet sen vuoksi auta. Tulehduskipulääkkeet. Vuoden 1997 Pharmaca Fennicassa on tiedot 18:sta anti-inflammatorisesti vaikuttavasta tulehduskipulääkkeestä, joiden kaikkien analgeettinen teho on suurin piirtein sama. Ne kelpaavat lievän tai kohtalaisen nosiseptiivisen kivun hoitoon ja ovat opioideihin yhdistettyinä hyödyllisiä myös vaikean nosiseptiivisen kivun kuten syöpäkivun hoidossa. Joillakin tulehduskipulääkkeillä on todettu analgeettisen tehon selvää lisääntymistä annoksen suurentuessa (Collins ym. 1997), mutta suuremmilla annoksilla myös haittavaikutukset lisääntyvät (Eisenberg ym. 1994). Haittavaikutukset kroonisessa käytössä ovat usein vakavampia kuin aiemmin on osattu arvioida. Maha-suolikanavan vuodot, munuaisvauriot sekä astmakohtausten provosoituminen ovat allergisten reaktioiden ohella tulehduskipulääkkeiden sivuvaikutuksina saavuttamassa kansanterveydellisiä mittasuhteita, koska näitä lääkkeitä myydään käsikaupassakin (Kankaanranta ja Vapaatalo 1996). Tulehduskipulääkkeet estävät kudosten prostaglandiinisynteesiä ja sitä kautta algeettisesti vaikuttavien kiniinien vapautumista estämällä syklooksigenaasientsyymin toimintaa. Syklo-oksigenaasia on kahta lajia, ja tulehduskipulääkkeissä on huomattavia eroja sen osalta, minkätyyppistä syklo-oksigenaasia ne estävät, ns. toiminnallista eli konstitutiivista (COX 1 ) vai tulehduksellista eli T a u l u k k o 2. Lääkkeiden valinta eri kiputyypeissä. Kiputyyppi Nosiseptiivinen kipu Neuropaattinen kipu Krooniset kipuoireyhtymät (Idiopaattiset kiputilat) Psykiatrisiin sairauksiin (depressioon ja konversiohäiriöön) liittyvät kiputilat Tehokas hoito Tulehduskipulääkkeet Opioidit Depressiolääkkeet Antikonvulsantit Natriumkanavan salpaajat Depressiolääkkeet Depressiolääkkeen ja neuroleptin yhdistelmät Psykiatrinen hoito indusoituvaa (COX 2 ). Mitä enemmän estovaikutus kohdistuu COX 2 :een, sitä turvallisempia ne ovat, koska prostaglandiinien COX 1 :n kautta välittyvät fysiologiset elinvaikutukset eivät häiriydy. Toistaiseksi ei kuitenkaan ole saatavilla puhtaita COX 2 :n estoon perustuvia täsmälääkkeitä, vaan uusimmatkin tällä tavoin kohdentuvat valmisteet nabumetoni ja meloksikaami ovat epäpuhtaita siinä mielessä, että ne estävät jonkin verran myös konstitutiivista COX 1 -entsyymiä (Vane ja Botting 1996). Kroonista käyttöä ajatellen on tietenkin ehdoton etu, jos lääkkeen haittavaikutukset ovat vähäiset; tässä suhteessa uusiin COX 2 -painotteisiin valmisteihin kohdistuu suuria odotuksia. Vanhempien tulehduskipulääkkeiden etuina ovat toistaiseksi halvempi hinta ja se, että joillakin niistä on erikoisominaisuuksia pään alueen kiputiloja hoidettaessa. Naprokseeni, ketoprofeeni ja tolfenaamihappo ovat tehokkaampia kuin muut ryhmän lääkkeet migreenin hoidossa (Tokola 1995), ja indometasiinin teho on suorastaan diagnostinen paroksysmaalisen hemikranian hoidossa. Opioidit vaikuttavat pääosin keskushermostossa, sen opioidireseptoreissa, mutta viime aikoina on näitä reseptoreita löydetty myös perifeerisistä kudoksista, ja tätä on pystytty jo kliinisestikin hyödyntämään esimerkiksi niveltensisäisin opioidiruiskein. Tuoreimpien tutkimusten mukaan myös tulehduskivut reagoivat opioideihin (Stein ja Schäfer 1996). 484 I. Tigerstedt

3 Pään alueella opioidien pitkäaikaiskäytön aiheita ovat nosiseptiivinen vaikea kipu, lähinnä syöpäkipu, mutta tietenkin myös muut vaikeat kiputilat, kuten suurten traumojen ja leikkausten jälkitilat (Gourlay 1994). Opioideille tyypillisiä ovat suuret yksilölliset vaihtelut annostarpeessa ja sivuvaikutusten ilmenemisessä. Koska tämän kirjoituksen piiriin ei sinänsä kuulu syöpäkivun hoito, en käsittele lähemmin eri opioidien ominaisuuksia vaan tyydyn toteamaan, että annostelureiteissä on avautunut uusia mahdollisuuksia ajatellen suun alueen syöpäkipuja. Markkinoille on tullut laastarimuotoinen transdermaalinen opioidi fentanyyli. Se korvaa parenteraalisen opioidin potilaalla, joka ei kykene ottamaan lääkkeitään suun kautta. Vanhalle huonomaineiselle metadonille näyttää aukeavan uusi tulevaisuus neuropaattisen kivun lääkkeenä muista opioideista poikkeavien ominaisuuksiensa vuoksi (Jacqueline ja Gardner-Nix 1996). Haluan toisaalta korostaa, että kroonisen päänsäryn, migreenin tai muiden toistuvien hemikranioiden lääkityksen ei avohoidossa tulisi liittää vahvoja opioideja vaan siirtää ongelmatapaukset kipuklinikoiden pohdittaviksi. Neuropaattinen kipu Neuropaattinen kipu on usein vaikeahoitoinen, koska se ei yleensä reagoi tulehduskipulääkkeisiin eikä välttämättä edes opioideihin, metadonia ehkä lukuun ottamatta. Tätä neuropaattisen kivun opioidiresistenssiä pidettiin aiemmin jopa neuropaattisen kivun diagnostisena kriteerinä (Arner ja Meyerson 1988), josta nyt ollaan kuitenkin luopumassa kliinisten kontrolloitujen tutkimusten perusteella. Edelleen on kuitenkin selvää, että neuropaattisen kivun lääkehoidossa tarvitaan muita lääkeaineita kuin tavanomaisia analgeetteja. Tärkeimmät lääkeaineryhmät ovat depressiolääkkeet, antikonvulsantit sekä muut natriumkanavien salpaajat. Depressiolääkkeet. Trisyklisillä depressiolääkkeillä on jo vakiintunut asema neuropaattisen kivun hoidossa. Vaikutus kipuun eroaa näiden aineiden antidepressiivisestä vaikutuksesta ja tulee esiin jo paljon pienemmillä annoksilla. Näiden lääkkeiden vaikutuksesta keskushermoston laskevien, kipua fysiologisesti estävien ratojen aktiivisuus kasvaa. Vaikutus ei ole seurausta depression korjaantumisesta, vaan analgeettisen tehon katsotaan olevan masennuksesta riippumaton vaste (Kalso 1993). Eniten kliinisessä työssä on käytetty amitriptyliiniä mutta sen ohella on hyödynnetty myös imipramiinia ja doksepiinia. Uudemmista selektiivisistä serotoniinin takaisinoton estäjistä eli SSRI-lääkkeistä ei ole ilmestynyt kontrolloituja tutkimuksia kroonisen kasvokivun hoidossa. Venlafaksiiniin on uusimpana depressiolääkkeenä kiinnitetty eniten toiveita, koska sen farmakologinen profiili on trisyklisten kaltainen ilman antikolinergisiä sivuvaikutuksia (Feichner 1994). Neuropaattisia kiputiloja, jotka reagoivat depressiolääkkeisiin, ovat vyöruusun aiheuttama postherpeettinen neuralgia jonkin trigeminushaaran alueella ja muut trigeminuksen haaran neuralgiat. Epätyypillinen kasvokipu, ns. fasiaalineuralgia, ei ikivanhasta nimestään huolimatta ole neuropaattinen kiputila vaan ei-orgaaninen kipuoireyhtymä (Hampf 1987), joka sekin kyllä usein reagoi suotuisasti trisyklisiin depressiolääkkeisiin, mutta vaatii yleensä muutakin hoitoa, kuten psykoterapiaa. Tyypillisen trigeminusneuralgian (Kari Murros tässä numerossa) hoito on ensisijaisesti karbamatsepiini tai leikkaus, ei niinkään trisyklinen depressiolääke. Depressiolääkkeistä on hyötyä hoidettaessa komplisoitunutta kroonista päänsärkyä ja migreeniä, vaiheessa, jossa taudinkuva alkaa muistuttaa kroonista kipuoireyhtymää. Antikonvulsantit. Useat antikonvulsantit muistuttavat kemiallisesti paikallispuudutteita, jotka salpaavat hermosolujen natriumkanavia ja estävät siten kouristuksia (esim. lidokaiini). Tämä samankaltaisuus selittänee antikonvulsanttien tehon tietyissä kohtauksellissa neuropaattisissa kiputiloissa (McQuay ym. 1995), joista tyyppiesimerkki on edellämainittu trigeminusneuralgia. Lidokaiinin läheisellä sukulaisaineella tokainidilla on myös kuvattu olevan analgeettista vaikutusta sähköiskumaisten neuropaattisten kiputilojen hoidossa (Lindström ja Lindblom 1987). Se on kuitenkin toksisuutensa vuoksi poistettu käytöstä Suomessa. Sen sijaan toinen natriumkanavan sal- Kroonisen kivun farmakologinen hoito ja sen vaihtoehdot pään alueella 485

4 paaja meksiletiini, joka on oraalinen lidokaiinin kaltaisesti vaikuttava IB-ryhmän rytmihäiriölääke, on viime vuosina todettu tehokkaaksi myös neuropaattisen kivun hoidossa (Tanelian ja Brose 1991). Uusimmat antikonvulsantit gabapentiini ja lamotrigiini ovat kiinnostavia myös kivun hoidon kannalta, mutta kliinisiä tutkimustietoja niiden vaikutuksesta neuropaattiseen kipuun on raportoitu vasta vähän (Benson ym. 1996, Eisenberg ym. 1996, Rosner ym. 1996). Kalsiumkanavan salpaajista on hyötyä migreenin profylaksiassa, mutta muissa kroonisissa kivuissa niistä on vasta viitteellistä näyttöä yksin käytettyinä tai muihin analgeetteihin yhdistettyinä (Santillan ym. 1994). Beetasalpaajista propranololi, timololi ja atenololi tehoavat migreeniin estolääkkeinä. Vaikutusmekanismia ei tunneta, eikä se ole tyypillinen kaikille beetasalpaajille, koska muista beetasalpaajista ei ole hyötyä (Kalso 1993). Bentsodiatsepiineja käytetään runsaasti kroonisten kipujen hoidossa, vaikkei niiden hyödyllisyydestä olekaan selvää tieteellista näyttöä (Dellemijn ja Fields 1994). Poikkeuksena on bentsodiatsepiineihin kuuluva antikonvulsantti klonatsepaami, jota on käytetty yhä enemmän vihlovien tuikkauskipujen hoidossa (Adams ja Victor 1989). Kapsaisiini on paprikasta eristetty alkaloidi, ja se vaikuttaa perifeerisissä hermopäätteissä kivunvälityksen estoon (Simone ja Ochoa 1991). Siitä on olemassa voidemuoto, jolla on aikaasaatu merkittävää kivun vähentymistä mm. vyöruusuneuralgian hoidossa paikallisesti. Kroonisen kipuoireyhtymän hoito Kroonisella kipuoireyhtymällä eli idiopaattisella kivulla tarkoitetaan kiputilaa, jonka syyksi ei löydy mitään selkeää somaattista tai neurogeenista prosessia. Krooninen päänsärky ja epätyypillinen kasvokipu eli fasiaalineuralgia ovat kipuoireyhtymän tyypillisiä ilmentymiä. Yhtenä patofysiologisena tekijänä pidetään häiriötä serotoniiniaineenvaihdunnassa, koska hoidoksi tepsivät depressiolääkkeen ja neuroleptin yhdistelmät yhdessä pitkäaikaisen psykoterapian kanssa. Puudutustoimenpiteiden tehoa kroonisissa kiputiloissa ihmetellään usein: nehän poistavat kivun vain tunneiksi, millä ei jatkuvassa kivussa ole merkitystä. On kuitenkin osoitettu (Arner 1991), että puudutussarjoilla on pitkäaikaista tehoa, joka perustuu taulukossa 3 esitettyihin seikkoihin. Analgesiavaikutus jatkuu usein pitkään puuduteaineen anesteettisen vaikutusajan jälkeen (Arner 1991). Leikkausten ja traumojen jälkeisten kiputilojen hoidon ohella voidaan tilapäisillä puudutuksilla mahdollistaa esimerkiksi tehokas fysioterapia ja parantaa paikallista verenkiertoa. Pään alueella sympaattisten ganglioiden (ganglion stellatum ja ganglion pterygopalatinum) puudutussarjoista on hyötyä esimerkiksi Hortonin neuralgiassa, vyöruusukivussa sekä piiskaniskuvamman (whiplash) jälkitilassa. Takaraivohermojen puudutussarjat auttavat kroonisista niskakivuista kärsiviä (Magnusson ym. 1996). Muut hoitomuodot Onko lääkkeille vaihtoehtoja, kysyvät monet huolestuneet kipupotilaat luettuaan apteekkien sivuvaikutustiedotuksia lääkkeestään. Onhan toki, joskin objektiivista näyttöä niiden tehosta on kertynyt paljon vähemmän kuin tarkkaan valvotuista lääketutkimuksista. Stimulaatiohoidot ovat kivun lievityskeinoina ikivanhoja, ajateltakoon vaikkapa kiinalaista akupunktuuria, kotoista kuppausta, lämpöä ja kylmää eri muodoissaan tai tämän vuosisadan sähköstimulaatiohoitoja. Ne kaikki perustuvat ei-kivuliaiden tuntemusten runsaaseen tuottamiseen, jolloin näiden ärsykkeiden ylivalta keskushermostossa toimii kipuärsykkeitä syrjäyttävinä (ns. porttikontrolliteoria, Melzack ja Wall 1965). Niillä voidaan hoitaa lieviä ja joskus keskivaikeitakin kipuja, mutta vaikeisiin nosiseptiiviisiin tai neuropaattisiin kipuihin ne eivät riitä. Transkutaaninen hermostimulaatio (TNS) on moderni länsimainen sähköärsytyshoito vastineeksi idän traditionaaliselle akupunktuurille (Andersson ym. 1984). Se tehoaa mm. jännityspäänsärkyyn, niska-hartiaseudun nosiseptiivisiin kipuihin ja jonkin verran myös neuropaattisiin kipuihin, kuten vyöruusuun ja kasvojen neuropaattisiin kipuihin. Hyvät yksittäisetkin tulokset 486 I. Tigerstedt

5 T a u l u k k o 3. Perusteet puudutusten teholle kroonisissa kiputiloissa. Nosiseptiivisen ärsytysvuon katkaisu kipualueella Puudutteen systeeminen vaikutus natriumkanavan salpaajana Kipurefleksikaarien katkaisu Sympaattisen hyperaktiivisuuden estäminen Lihasspasmien laukaisu ovat arvokkaita, koska hoitomahdollisuuksia on edelleen vähän ja TNS on ainakin täysin vaaraton, joskaan ei aina tehokas menetelmä. Akupunktuurin tehosta kroonisessa kivussa kiistellään edelleen. Melko tuoreen meta-analyysin valossa näyttö on edelleen kyseenalainen, mikä johtuu lähinnä tieteellisesti korkeatasoisten tutkimusten puutteesta. Pään alueen nosiseptiivisissa kiputiloissa (kroonisessa sinuiitissa, leukanivelen toimintahäiriössä ja jännitysniskaoireistossa) primaaritulokset ovat jopa 60 %, mutta pysyväistulokset jäävät keskimäärin alle kolmanneksen (Thomas ja Lundeberg 1996). Hermojen katkaisut. Aiemmin arveltiin, että tuntohermojen kirurgisella tai neurolyyttisellä katkaisulla ratkaistaan kerralla kroonisen kivun jatkuva piina. Jonkin verran kliinistä näyttöä onkin siitä, että tämä on mahdollista nosiseptiivisessa kivussa, jossa kipua välittävät hermosäikeet ovat kunnossa. Neuropaattisessa kivussa sen sijaan perifeerisen hermon katkaisu johtaa lähes aina kiputilan pahenemiseen. Syynä tähän on se, että neuropaattisessa kivussa vaurio on itse kipua välittävässä hermojärjestelmässä, ja jos siihen tuotetaan lisää vauriota katkaisemalla ääreishermo, on seurauksena vain pahempi ja laajempi hermovauriokipu (Nordenboos ja Wall 1981). Kiputilan määrittäminen ainoastaan nosiseptiiviseksi kasvojen alueella on usein äärimmäisen vaikeaa tai mahdotonta, joten pidättäytyminen hermojen katkaisusta kasvojen ja pään alueella on viisasta. Mielen hoito. Kun lääkärit eivät löydä somaattista syytä potilaan valittamille vaivoille, he kehottavat potilasta hakeutumaan psykiatrin hoitoon. Potilaat kokevat tällaisen kehoituksen usein loukkaavaksi, koska he arvelevat lääkärin tarkoittavan, että heillä on»vikaa korvien välissä». Näin ei asia kuitenkaan ole, vaan lääkärit ovat tietoisia niistä lukuisista tunne- ja kokemusmaailman ongelmista, jotka toisinaan ovat kivun syynä, toisinaan sen seurauksia (Gamsa 1994). Yksilö-, perhe- ja ryhmäterapialla on mahdollista vaikuttaa kivun kokemiseen ja kivun vuoksi syntyneiden haitallisten tottumusten karsimiseen. Näillä menetelmillä on myös mahdollista lisätä potilaan tietoa kivusta ja omaehtoisista kivunhallintakeinoista (Estlander 1995). Lopuksi Kroonisen kivun syyt ja hoitomahdollisuudet ovat joskus niin vaikeaselkoisia, että tarvitaan useiden erikoisalojen edustajia niiden selvittämiseksi. Niinpä Suomeenkin on perustettu ns. kipuklinikoita näiden hankalimpien diagnostisten ja hoidollisten ongelmien ratkaisemiseksi (Tigerstedt 1993). Edistyneissä länsimaissa kuten Ruotsissa valtiovalta (Socialstyrelsen 1994) on priorisoinut kivun hoidon yhdeksi lääketieteen tärkeimmäksi alueeksi yhdessä vitaalielintoimintoa tukevien toimenpiteiden kanssa. Käytännössä tämä merkitsee sitä, että potilaan hoidosta vastaavan omalääkärin on kolmen kuukauden kuluessa konsultoitava kivun hoidon spesialistia, mikäli hän itse ei ole toimenpiteillään pystynyt oleellisesti lievittämään potilaansa kiputilaa. Tässä on haastetta Pohjanlahden toisellekin puolelle! Kirjallisuutta Adams R D, Victor M. Headache and other craniofacial pains. Kirjassa: R D Adams, M Victor, toim. Principles of neurology. New York: Mc-Graw-Hill, 1989, s Andersson S A, Carlsson C A, Eriksson M. Akupunktur: från tro till vetenskap. Stockholm: Liber, 1984, s Arner S. Differentation of pain and treatment efficacy [väitöskirja]. 26, Stockholm: Karolinska Institut, Arner S, Meyerson B A. Lack of effect of opioids on neuropathic and idiopathic forms of pain. Pain 1988; 33: Benson R F, Parris W C V, ym. Efficacy of gabapentin for neuropathic pain. Abstracts: 8th World Congress on Pain, Seattle, IASP Press: s. 373, Collins S L, Moore R A, ym. Ibuprofen in postoperative pain. Quantitative systematic review shows a clear dose response. Kroonisen kivun farmakologinen hoito ja sen vaihtoehdot pään alueella 487

6 Abstrakti. Kirjassa: II Congress of the European Federation of IASP Chapters, Barcelona, Spain: 1997; s Dellemijn P, Fields H. Do benzodiazepines have a role in chronic pain management? Pain 1995; 57: Eisenberg E, Alon N, ym. Lamotrigine in the treatment on painful diabetic neuropathy. Abstrakti. Kirjassa: 8th World Congress on Pain, Seattle IASP Press: 1996; 372. Eisenberg E, Berkey C S, ym. Efficacy and safety of non-steroidal antiinflammatory drugs for cancer pain: a meta-analysis. J Clin Oncol 1994; 12: Estlander A M. Cognitive-behavioural aspects of chronic back pain [väitöskirja]. Kuntoutussäätiön tutkimuksia 50/1995. Feichner J P. The role of venlafaxine in rational antidepressant therapy. J Clin Psychiatry 1994; 55(9) Suppl A: Gamsa A. The role of psychological factors in chronic pain. I. A half century of study. Pain 1994; 57: Gourlay G. Long-term use of opioids in chronic pain patients with nonterminal disease states. Pain Rev 1994; 1: Hampf G. Somatic and psychic aspects in orofacial dysaesthesia [väitöskirja]. Helsingin yliopisto Jacqueline S, Gardner-Nix M B. Oral methadone for managing chronic non-malignant pain. J Pain Symp Manag 1996; 11: Kalso E. Depressiolääkkeet. Kirjassa: E Kalso, A Vainio, toim. Kipu. Vammala: Kustannus Oy Duodecim 1993, s Kankaanranta H, Vapaatalo H. Kohti tehokkaampia ja turvallisempia tulehduskipulääkkeitä prostaglandiinien tuoton valikoivalla vähentämisellä? Duodecim 1996; 112: Lindström P, Lindblom U. The analgesic effect of tocainide in trigeminal neuralgia. Pain 1987; 28: Magnusson T, Ragnarsson T, ym. Occipital nerve release in patients with whiplash trauma and occipital neuralgia. Headache 1996; 36: McQuay H, Carroll D, ym. Anticonvulsant drugs for management of pain: a systematic review. BMJ 1995; 311: Melzack R, Wall P D. Pain mechanisms: a new theory. Science 1965; 150: Nordenboos W, Wall P D. Implications of the failure of nerve resection and graft to cure chronic pain produced by nerve lesions. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1981; 44: Rosner H, Rubin L, ym. Gabapentin adjunctive therapy in neuropathic pain states. Clin J Pain 1996; 12: Santillan R, Maestre J M, Hurle M A, ym. Enhancement of opiate analgesia by nimodipine in cancer patients chronically treated with morphine: a preliminary report. Pain 1994; 58: Simone D A, Ochoa J: Early and late effects of topical capsaicin on cutaneous sensibility and neurogenic vasodilation in humans. Pain 1991; 47: Socialstyrelsen: SoS rapport 4, Stein D S, Schäfer M. Peripheral opioid analgesia receptors and neuro-immune interactions. Kirjassa: Highlights in pain therapy and regional anaesthesia V. Permanyer Publications, 1996, s Tanelian D L, Brose W G. Neuropathic pain can be relieved by drugs that are use-dependent sodium channel blockers: lidocaine, carbamazepine, and mexiletine. Anesthesiology 1991; 74: Thomas M, Lundeberg Th. Does acupuncture work? Pain, Clinical updates IASP 4, 1 4, Tigerstedt I. Kipuklinikkatoiminta. Kirjassa: Kalso E, Vainio A, toim. Kipu. Vammala: Kustannus Oy Duodecim 1993, s Tokola R. Migreenilääkkeet. Kirjassa: Pelkonen O, Ruskoaho H, toim. Lääketieteellinen farmakologia ja toksikologia. Vammala: Kustannus Oy Duodecim, 1995, s Vane J R, Botting R M. Mechanism of action of anti-inflammatory drugs. Scand J Rheumatol 1996; 25 Suppl 102: IRMA TIGERSTEDT, dosentti, erikoislääkäri HYKS:n kipupoliklinikka Haartmaninkatu 4, Helsinki 488